甲磺酸阿帕替尼片说明书

24.18%，中重度出血发生率分别为 3.41%、7.69%。发生大便潜血的患者一般在服药后第 1 周 期内发生。
心脏毒性：在Ⅲ期临床研究中，试验组和安慰剂组分别发生 5 例（2.84%）和 1 例（1.10%） 心电图异常，包括窦性心动过缓、部分 ST-T 改变、心率减慢、QT 间期延长、急性心肌梗塞 等。
实验室检查 转氨酶升高 总胆红素升高
碱性磷酸酶升高 γ-谷氨酰转肽酶升高
乳酸脱氢酶升高
90(40.36)
16(7.17) 8(3.59) 8(3.59)
83(37.22) 73(32.74) 52(23.32) 35(15.70) 12(5.38)
40(17.94) 36(16.14) 25(11.21) 21(9.42) 12(5.38)
安慰剂对照临床试验（n=267）。受试者均为二线化疗失败的晚期胃癌患者，试验中排除了 ECOG （东部肿瘤协作组织）体力状态评分为 2 分及以上患者、有胃肠道出血倾向的患者、药物不可 控制的高血压患者、凝血功能异常患者、尿蛋白阳性患者、胆红素≥1.25 倍正常值上限的患者、 4 周内进行过大手术伤口未愈合的患者。176 例患者服用本品 850 mg qd 治疗。72%的受试者接 受了 2 个周期或以上的治疗（28 天为一个周期）。试验组和安慰剂组不良反应（根据美国国 家癌症研究所通用不良反应分级标准 NCI-CTC AE 3.0 判断）发生率分别为 92.05%和 71.43%， 3/4 级不良反应的发生率分别为 51.70%和 24.18%。常见不良反应（发生率≥5%）中，试验组
13(9.35) 11(7.91) 10(7.19) 9(6.47) 3(2.16)
0
0 3(2.16) 1(0.72)
1(0.72) 2(1.44) 2(1.44) 5(3.60)
0
2(1.44) 5(3.60) 1(0.72) 3(2.16)
0
特别关注的不良反应 血压升高：在阿帕替尼治疗胃癌的Ⅲ期临床研究中，试验组共 62 例（35.23%）患者出现
6(2.69)
2(0.90) 2(0.90) 5(2.24)
3(1.35) 11(4.93) 7(3.14) 9(4.04) 1(0.45)
12(5.38) 7(3.14) 5(2.24) 8(3.59)
0
19(13.67)
5(3.60) 5(3.60) 1(0.72)
10(7.19) 10(7.19) 9(6.47) 23(16.55) 2(1.44)
特别注意事项 出血： VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。在阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期临床研究中， 排除了有胃肠道出血倾向的患者，未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险。但仍应提醒 临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和 国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。 对于重度（3/4 级）出血的患者，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现重度（3/4 级）出 血，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】），如不良反应仍持续，建议停药。 凝血功能异常（APTT>1.5×ULN 或 INR>1.5）的患者未被纳入阿帕替尼临床研究中，因此 尚不明确本部分人群使用阿帕替尼的风险。凝血功能异常患者应慎用本品，服用本品期间应严 密监测凝血酶原时间和国际标准化比率，一旦出现严重（3/4 级）异常，建议暂停用药；如恢 复用药后再次出现严重（3/4 级）异常，可下调一个剂量后继续用药（参见【用法用量】）， 如不良反应仍持续，建议停药。 心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括 QT 间期延长或 窦性心动过缓。应慎用于已知有 QT 间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有 相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。 用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。如发生 3/4 级不良反应，建议暂停用药；如 恢复用药后再次出现 3/4 级不良反应，可下调一个剂量后继续用药（参考表 1 的剂量调整原则）， 如不良反应仍持续，建议停药。对于出现Ⅲ-Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分 数<50%的患者建议停药。 肝脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高。原
表 2 列出了两项研究合并的安全性数据库中发生率≥5%的不良反应以及发生率≥2%的 3/4 级不良反应。
表 2. Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中发生率≥5%的不良反应及
发生率≥2%的 3/4 级不良反应
850 mg qd 组(N=223)
安慰剂组(N=139)
症状
全部
3/4 级
全部
3/4 级
n(%)
n(%)
n(%)
【成 份】 本品主要成份为甲磺酸阿帕替尼。 化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基) 苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐 化学结构式： 分子式：C24H23N5O·CH4SO3
O
N H N NH
CN
.CH SO H
33
N
分子量：493.58 【性 状】
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 【适 应 症】
期临床研究(n=141)提供了支持数据。该研究中接受 850 mg qd 治疗的受试者共 47 例。研究人 群基线特征与Ⅲ期相似。850 mg qd 组有 35 例患者接受了 2 个周期或以上的治疗（28 天为一 个周期）。850 mg qd 组和安慰剂组不良反应（根据 NCI-CTC AE 3.0 判断）发生率分别为 78.72% 和 56.25%，3/4 级不良反应发生率分别为 34.04%和 16.67%。
肝脏毒性：在Ⅲ期临床研究中，肝脏毒性包括服药后转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、γ-
谷氨酰转肽酶、乳酸脱氢酶升高等，试验组与安慰剂组发生情况无显著差别。肝酶异常多数在服药后 2 周期开始时发生。 【禁 忌】
对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后
30 天内、药物不可控制的高血压、Ⅲ-Ⅳ级心功能不全（NYHA 标准）、重度肝肾功能不全（4 级）患者应禁用。 【注意事项】
呼吸道、胸腔和纵隔
声音嘶哑
15(6.73)
0
2(1.44)
0
心血管系统
血压升高
81(36.32) 12(5.38)
7(5.04)
0
皮肤和皮下组织系统
手足综合征
61(27.35) 17(7.62)
3(2.16)
1(0.72)
肾脏和泌尿系统
蛋白尿 新陈代谢与营养状况
低蛋白血症 低钾血症 低磷血症
血液系统 白细胞减少 粒细胞减少 血小板减少 血红蛋白降低 红细胞减少
手足综合征：在Ⅲ期临床研究中，试验组共 49 例患者（27.84%）发生手足综合征，其中 15 例为 3 级，未发生 4 级手足综合征。安慰剂组有 1 例患者（1.10%）发生 2 级手足综合征。 手足综合征多在服药后 3 周左右发生，对症治疗可减轻。
出血：在Ⅲ期临床研究中，观察到的出血症状包括消化道出血、呕血、咯血、大便潜血、 尿潜血、皮肤出血点、肝转移灶破裂大出血等。试验组与对照组出血的发生率分别为 19.89%、
便潜血
20(8.97)
0
11(7.91)
1(0.72)
呕吐
14(6.28)
1(0.45)
8(5.76)
1(0.72)
腹痛
11(4.93)
3(1.35)
9(6.47)
1(0.72)
恶心
11(4.93)
1(0.45)
8(5.76)
1(0.72)
消化道出血
5(2.24)
3(1.35)
5(3.60)
4(2.88)
核准日期： 2014 年 10 月 17 日 修改日期： 2014 年 12 月 01 日
甲磺酸阿帕替尼片说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】 通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 英文名称：Apatinib Mesylate Tablets 汉语拼音：Jiahuangsuan Apatini Pian
目前尚无本品对肝肾功能不全患者影响的相关数据，建议肝肾功能不全患者应根据临床情 况和实验室检查指标在医师指导下慎用本品，重度肝肾功能不全患者禁用。
剂量调整： 在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼 所致的不良反应可通过对症治疗、停药和调整剂量等方式处理。临床研究中剂量调整多发生在第 2、3 个 周期（28 天为一周期）。 当患者出现 3/4 级血液学或非血液学不良反应时，建议暂停用药（不超过 2 周）直至症状 缓解或消失，随后继续按原剂量服用；若 2 周后不良反应仍未缓解，建议在医师指导下调整剂 量：①第一次调整剂量：750 mg，每日一次；②第二次调整剂量：500 mg，每日一次（关于剂 量调整方法请参考下面表 1 及后续的【注意事项】）。如需要第三次调整剂量，则永久停药。
临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据。由于临
床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临
床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。
有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项Ⅲ期、多中心、随机、
与对照组发生率有统计学差异的不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板
减少）和非血液学毒性（蛋白尿、高血压、手足综合征、乏力、声音嘶哑）。试验组与对照组
的严重不良反应发生率分别为 6.25%和 6.59%，常见的严重不良反应均为上消化道出血。 另外一项在二线治疗失败的晚期胃癌中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ
血压升高，其中 8 例为 3 级血压升高，未发生 4 级血压升高；安慰剂组有 5 例出现血压升高 （5.49%），均为 1/2 级，无 3/4 级血压升高发生，两组均未出现高血压危象。发生血压升高 的患者大多在服药后 2 周左右发生，多数患者一般可通过合并使用降压药使血压升高得到良好 控制。