伯基特淋巴瘤读书报告

• 20世纪初，一个传教士医生名叫Albert Cook 工作于乌干达及其他医务人员工作在西部， 东部和中部非洲共同指出高频率的下颌肿 瘤和儿童淋巴瘤。 1958年，丹尼斯· 伯基特， 在乌干达工作的爱尔兰外科医生，报告数 例呈现快速增长的下巴或腹部儿童肿瘤， 在1960年，病理学家乔治· 奥康纳，指出该 肿瘤归属于淋巴瘤。 1964年，有三位病毒 学家在该肿瘤组织中发现病毒颗粒，这种 病毒被称为EB病毒
发病因素
• EB病毒： EB病毒可以诱导B细胞无限增殖， 高滴度的EB病毒抗体，然而EB病毒感染B细 胞导致恶性肿瘤发生的机制目前还不清楚？ EBV编码几个对B细胞无限增殖所必需的潜 伏蛋白， EBNA1蛋白是唯一的EBV潜伏蛋白 持续表达在地方性伯基特淋巴瘤。已经明 确 EBNA2基因的缺失会导致EBNA3A ， EBNA3B和EBNA3C基因的表达。 EBNA2基因 也具有促凋亡作用
• EB病毒潜伏蛋白抗凋亡，这可能使B细胞耐 受易位，最终会导致恶性克隆。在疟疾流 行地区，儿童Burkitt淋巴瘤发病的高峰年龄， 减少EBV特异性细胞毒性T细胞反应。疟疾 可能使潜伏感染的B细胞的数量增加而促进 地方性伯基特淋巴瘤的风险增加
• HIV感染：伯基特淋巴瘤发生在感染艾滋病 毒的患者并且有高CD4 + T细胞，这表明， 免疫抑制本身并不是恶性肿瘤的原因。有 HIV感染的伯基特淋巴瘤患者血清有高浓度 的可溶性CD30和CD23。胞核嘧啶核苷脱氨 酶已被发现感染艾滋病毒的淋巴瘤患者外 周血淋巴细胞，但在HIV阳性患者及健康对 照组没有。感染艾滋病毒的患者是地方性 伯基特淋巴瘤的危险因素目前还不清楚？
流行病学
• 地方性：主要分布在非洲和巴布亚新几内 亚，与疟疾和EB病毒感染区域相一致。小 于18岁的儿童：年发病率大约40-50/百万， 发病高峰年龄6岁，本病多见于男孩，男： 女=2：1 • 散发性：主要在北美，北欧和东欧，东亚， 小于18岁的儿童：发病率2/百万,发病年龄 3-12岁，男：女=3.5:1 • 免疫缺陷相关性：在美国，发病率22/ 十万
• 有研究表明： EBV阳性Burkitt淋巴瘤来源记 忆细胞，而EB病毒阴性源于较早生发中心
• 疟疾：早前研究表明：在非洲伯基特淋巴 瘤的发病率变化与疟疾的流行相关。在 2008年，有文献报道：疟疾， EBV和地方性 伯基特淋巴瘤之间有着直接的关系 • 一些研究表明，疟疾可能引EB病毒的持久 存在和免疫失调，这也说明疟疾增加了地 方性伯基特淋巴瘤与EB病毒感染的B细胞的 相互作用的风险
治疗
• 高收入国家：伯基特淋巴瘤由FAB LMB研究 中心的的治疗方案：（环磷酰胺，泼尼松 龙，和长春新碱），柏林 - 法兰克福 - 明斯 特协议（不同的组合的强化治疗）
• 伯基特淋巴瘤可分为三组患者，①有局部 疾病的患者经手术完全切除，再加两个周 期的适度强化疗，如环磷酰胺，长春新碱， 泼尼松龙，和阿霉素。
• 低收入国家：最常用的诊断方法是细针穿 刺细胞学检查，B超检查腹部肿块，脑脊液 和骨髓检查，如果条件允许的话，应做拍X 线及基本的血液检查（如全血计数，尿素 和电解质，和肝功能）。化疗前应处理常 见的混合感染（如疟疾，寄生虫感染）， HIV感染者应注意，化疗后使用抗病毒治疗。 应做排除结核和卡波济氏肉瘤的临床或组 织学检查。
预后标志物
• （The St Jude/Murphy）圣裘德/墨菲分类是 Burkitt淋巴瘤最常见的分期系统，细胞遗传 学是很重要的诊断MYC的异常还有其他的细 胞遗传学异常，其中一些已被证实有预后 意义。PET有帮助于评估残留或复发的疾病， 伯基特淋巴瘤微小残留病监测机制尚未建 立，骨髓微小残留病的存在更好地应用到 预测治疗失败的高风险
简介及历史
• 伯基特淋巴瘤是第一个与病毒相关的人类肿瘤， 第一个因染色体易位而激活癌基因的肿瘤，第一 个报道与HIV感染有关的淋巴瘤。
• 伯基特淋巴瘤也是增长最快的人类肿瘤，细胞倍 增时间为24-48小时，也是第一个仅对化疗有反应 的儿童肿瘤 • 也是一种好发于疟疾流行区的儿童肿瘤，主要在 赤道非洲，巴西和巴布亚新几内亚
• 适当的和及时的支持治疗是必须的，比如 预防肿瘤溶解综合征，营养支持，止吐药， 输血支持，和局部发热。
结果
• 在高收入国家中，散发性伯基特淋巴瘤整 体治愈率超过90 ％
• 地方性：最常见部位是下巴或眶周肿胀， 或腹部受累（腹膜后组织，肠，卵巢，或 肾脏）， 15％患者出现突发性截瘫和大小 便失禁，骨髓浸润罕见，颚部最常见于幼 儿（发病高峰年龄是3-7岁）
组织病理和免疫组织化学
• Burkitt淋巴瘤是一种高度侵袭性B细胞非霍 奇金淋巴瘤，具有非常高的细胞增殖率， 增殖指数几乎是100％， “满天星”主要是 由分散的易染体的巨噬细胞包含凋亡的肿 瘤细胞。该类细胞主要是CD20阳性和CD79A 阳性，通常共表达CD10和Bcl- 6 ，但Bcl-2通 常阴性。有一部分分类较为困难，主要是 具有弥漫性大B细胞淋巴瘤的形态学特点， 但有伯基特淋巴瘤的遗传和免疫功能。
• ②有残留病灶或III期患者至少需要四个周期治 疗，如强化疗两个周期的环磷酰胺，长春新碱， 强的松，阿霉素，大剂量甲氨蝶呤。另外2周 期的阿糖胞苷和高剂量甲氨蝶呤鞘内注射治疗 ③有中枢神经系统或骨髓侵润治疗与第二组相 似，但需要接受8个疗程的强化治疗，两个疗 程的环磷酰胺，长春新碱，泼尼松龙，阿霉素， 大剂量甲氨蝶呤。两个疗程的高剂量和低剂量 阿糖胞苷和依托泊苷和四个疗程的不同组合， 长春新碱，泼尼松龙，高剂量甲氨蝶呤，环磷 酰胺，阿霉素，阿糖胞苷和依托泊苷。全身化 疗同时鞘内注射治疗，
• 其他因素：虫媒病毒和血吸虫寄生虫都被 认为是地方性伯基特淋巴瘤致病因素，但 目前文献报道较少。
临床表现
• 散发性：最常见的部位是腹部（ 60-80 ％） ，表现出来的症状包括腹痛 ，腹胀， 恶心和呕吐，胃肠道出血。次要的部位是 头部和颈部，包括淋巴结肿大，鼻或口咽 部，扁桃体，鼻窦。罕见的部位包括纵隔， 中枢神经系统，皮肤，睾丸，乳房，甲状 腺。一些患者被归类为伯基特白血病，特 点是广泛的骨髓浸润 ，可能有骨痛。
• 低收入国家：例如在马拉维，主要是静脉 环磷酰胺第1天40毫克/公斤，口服环磷酰胺 60毫克/公斤，8天，18天的和28 天 。鞘内 注射氢化可的松（ 12.5毫克）和甲氨蝶呤 （ 12.5毫克）。 • 几个说法语非洲国家使用方案：高剂量的 甲氨蝶呤和阿糖胞苷），306例患者中研究 中，有71（ 23.2％）死于治疗中 ， 40 （13.1％，异常调节 端粒功能，诱导受感染细胞的DNA损伤 • 伯基特淋巴瘤细胞类型的起源还存在争议， 一些人认为，起源于生发中心B细胞，而另 一些人认为，它源于记忆B细胞。有文献报 道：如果产生恶性细胞来源于潜伏感染的 细胞和记忆B细胞只表达EBNA1 （类似于地 方性Burkitt淋巴瘤） ，潜伏感染的记忆B细 胞是恶性肿瘤的来源。
• 伯基特好发于非洲东部和中部，与所有疟 疾流行区的区域相一致。以下就是疟疾和 EB病毒的相关性
分类
• WHO分类介绍了伯基特淋巴瘤的三种临床分型： 地方性的，散发性的（非疟疾流行区） ，以 及免疫缺陷相关，这3种类型在形态学，免疫 表型及遗传学都有相似性。 • 地方性：在大部分的患者中，可以发现都存在 疟疾发病和EB病毒。散发性：主要是在北美和 欧洲 ，很少与EB病毒感染有关， 1-2％的成年 淋巴瘤和30-40％儿童非霍奇金淋巴瘤。免疫 缺陷相关：主要与艾滋病毒感染有关，低于40 ％的美国和欧洲的患者与EB病毒相关。
• 这些患者被归类为“ B细胞淋巴瘤，非经典 型，具有弥漫大B细胞淋巴瘤和BL的特点。
细胞遗传学和分子生物学
• t(8;14)(q24;q32)异位，发生在70-80 ％的患 者。 t(2;8)(p12;q24) and t(8;22)(q24;q11),异 位发在在10-15％的患者，三个易位的分子 后果是使myc基因的异常表达，主要是高水 平的表达。地方性：有MYC上游断点及免疫 球蛋白基因异常的体细胞突变，散发性： 断点接近MYC ，大多涉及开关位点区域。 有一个相关研究显示：13号染色体长臂缺 失的患者有显着较低的5年生存率
诊断
• 高收入国家：诊断应通过显微镜和免疫细胞化 学，样本主要来源浅表淋巴结或恶性胸水。淋 巴结切除活检最好细针穿刺，不需要提供足够 的组织所。在某些情况下剖腹手术或腹腔镜检 查是必要的，以获得组织。如果怀疑伯基特淋 巴瘤患者应全血计数及分类， ESR，尿素，电 解质，肝功能检查，凝血功能（凝血酶原时间， 部分凝血活酶时间，D-二聚体），以评估肾脏 和肝脏损害或功能障碍，血清乳酸脱氢酶和尿 酸 ， EB病毒，胸部X片，CT,PET