8 第八章 非甾体抗炎药-2016

N
Isopropylantipyrine
Nicotinoylaminoantipyine
N1-芳基吡唑酮衍生物, 解热镇痛作用较强，无抗炎作用
第三节 非甾体抗炎药
（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）
一、非选择性的非甾体抗炎药
（Nonselective NSAIDs）
阿司匹林（Aspirin）
O OH O O
化学名: 2-（乙酰氧基）苯甲酸, 又称乙酰水杨酸
CH3


pKa 3.5
不稳定性：遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可 逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色。碱、光线、高温、微量金属离子 均可促进该氧化反应。
O O OH O OH O CH3 O HO OH + OH O O O OH HO OH HO O HO O 蓝至黑色 [H2O] OH [O] HO O OH OH [O] O O 黄色 O 或 HO OH HO
者的其他功能有较大的差别;
COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催 化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。
COX-1和COX-2的主要区别是生理功能不同。
COX-1: 原生型酶，在正常状态下存在于胃肠道、肾脏等部位，促进 生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动; COX-2: 同工酶，诱生型酶，在正常组织细胞内活性极低，当受炎症 等刺激时，其在炎症细胞中的表达水平倍增，引起炎症部位PGs含量
+ O
O OH
O
O
O
O
Aspirin的分解过程
合成路线:
O OH OH O + H3C O O CH3 H2SO4 70~75℃ O O CH3 O OH
副反应:
COOH OCOCH3 2 OCOCH3 O O + (CH3CO)2O O OCOCH3
乙酰水杨酸酐，含量超过0.003% （W/W）可引起过敏反应，应控制在 此限量以下。
二、非甾体抗炎药的作用靶点
（Target of NSAIDs）
与炎症介质生成相关的酶: COX LOX
目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制
这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而 达到抗炎作用。
1．环氧合酶（Cycloxygenase，COX）
COX存在于哺乳动物细胞内质网内，具有很高的活性; 1989年, 发现COX的同工酶COX-2，它和“经典”的 COX-1一样，能将AA氧化成PGG2并转化成PGH2，但二
副 作 用:
长期服用引起胃肠道出血，主要是由于Aspirin抑制了胃 壁前列腺素的生物合成，致使黏膜易受损伤； 较常见的过敏性哮喘副作用也与PG的生物合成受抑制有
关，这是因为前列腺素PGE对支气管平滑肌有很强的舒
张作用。
三、吡唑酮类（Pyrazolones）
H3C H3C N N O 引入二甲胺基 H3C H3C N N CH3 N CH3 亚甲基磺酸钠 O H 3C H3C N N CH3 N CH2SO3Na O
1．前列腺素(PG)
天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分 子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团 和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD
、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种;
具广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2 具较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其 他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展; PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。
这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用。
COOH CH3 AA 环氧合酶 脂氧合酶
OOH O O OOH PGG2, PGH2 COOH CH3 5-HPETE
COOH CH3
COOH CH3 PGs的一般结构 TX LTA4,LTC4,LTD4,LTE4,LTB4 LTs
炎症 图8-1 与炎症有关的花生四烯酸代谢途径
对乙酰氨基酚的合 成:

HO
方法一
HNO3 H2SO4 HO Fe,HCl NO2 HO HO CH3COOH NH2 N H O CH3

HO
方法二
Ac2O HO CH3 HO H2NOH·HCl HO CH3 NOH N H O CH3

方法三
HO H3C
O
HO NO2 PPA N H
O CH3
阿司匹林铝
OCOCH3 COO NHCOCH3 前药和拼合原理 贝诺酯（Benorilate，扑炎痛），口服对胃 无刺激作用，适合老人和儿童使用。
F
O OH F OH
二氟尼柳（Diflunisal），抗炎和镇痛活性均比阿司 匹林强4倍，体内维持时间长达8-12h，胃肠道刺激性 小，用于关节炎、手术后或癌症引发的疼痛的治疗。
保泰松、吲哚美辛、布洛芬等药物应用，非甾体抗 炎药引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和 开发的重点
50~60年代
70年代初
发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶 （cycloxygenase，COX） ，阻断前列腺素（ Prostaglandins，PG）的生物合成。
90年代
开发了一批COX-2选择性较强的非甾 体抗炎药物，但在应用过程中，其安 全性也越来越受到人们的关注
OH 龙胆酸
阿司匹林的代谢途径
用 途:
具较强的解热镇痛和抗炎、抗风湿作用。用于感冒发烧、头痛、 牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎 的首选药物; LOX不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使LOX活性中心的丝氨酸 乙酰化，从而阻断酶的催化作用，抑制PG的生物合成; 抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板聚集 作用，可用于心血管系统疾病的预防和治疗; 本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌亦有预防作用。
Aspirin的代 谢 途 径:
O OH O Glu UDP-葡萄糖 醛酸转移酶 O O OH Glu
O OH O O CH3
O 甘氨酸 OH N-酰基转移酶 OH
O NHCH2COOH OH
O HO OH OH OH OH
O OH OH HO
O
甘氨酸 OH N-酰基转移酶 HO
O NHCH2COOH OH
对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑 热息痛）,毒性及副作用都较低，临 床上广泛用于镇痛和退烧
对乙酰氨基酚（Paracetamol）
H N HO O-乙酰胺，又名扑热息痛。 临床用途:
解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体;
多种抗感冒复方制剂的活性成分。
HO N H
O CH3
主要 HO Glu O N H 葡萄糖醛酸结合物 O CH3
少量 O N OH CH3
主要
HO O S O O
O N H CH3
N-羟基乙酰氨基酚
硫酸酯结合物
O N
O CH3 肝蛋白 谷胱甘肽
N-乙酰基亚胺醌 N-乙酰半胱氨酸
O HO HN
HO S CH3 O N H
O CH3
HO N H
HO O CH3 肝蛋白 N H
O CH3
谷胱甘肽
以硫醚氨酸或半胱氨酸 结合物形式经肾脏排泄
肝坏死,肾衰竭
对乙酰氨基酚的代谢途径
二、水杨酸类（Salicylic acids）
水杨酸（Salicylic acid）, 人类最早使用的药物之一; 酸性较强（pKa
3.0），胃肠道刺激性较大; 1859年, 首次合成乙酰水杨酸，1899年应用于临床，命名为阿司匹林 （Aspirin）; 阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少 ，但大剂量或长期使用仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿 孔。
COOH OH
水杨酸
COOH O O
阿司匹林
CH3
阿司匹林的盐、酰胺或酯类衍生物—降低对胃肠道的刺激性
COOOCOCH3 AlOH2+ 2 赖氨匹林, 吸收良好，胃肠道刺激性小， 且水溶性增大，可以制成注射剂使用 水杨酰胺, 保留了镇痛作 用，对胃肠道几乎无刺激 性，抗炎作用消失 COOOCOCH3 + + H3NCH(CH2)4NH3 COOCONH2 OH
2. 白三烯(LT)
一类含20个碳原子羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、 LTD、LTE等。 调节白细胞功能，LTC4、LTD4和LTE4可增加血管的通透性， 促进血浆渗出而导致水肿；LTB4是目前所知最强的白细胞
趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。
此外，在5- LOX催化下花生四烯酸经代谢可生成5-过氧化氢 二十碳-四烯酸（5-HPETE），再经系列代谢生成白三烯。
弱酸性，在空气中稳定，水溶液的稳定性与溶液的pH 有关


pH 6时最稳定，半衰期可达21.8年（25℃）
在酸及碱性条件下，稳定性较差
在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，进一步发生氧化 降解，生成亚胺醌，颜色逐渐变深，在贮存及制剂过 程要特别注意。
H N HO O CH3 HO NH2 O NH
增加，导致炎症反应和组织损伤。
临床常用的绝大多数非甾体抗炎药可抑制COX-1，引起胃肠 道溃疡; 对COX-2的选择性抑制有望消除由于对COX-1的抑制 而产生的胃肠道损伤等副作用。
2. 脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX ）
花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶催化生成 白三烯; 白三烯类化合物也是一类炎症介质，其中LTC4、LTD4
一、苯胺类（Anilines）
H N O CH3 体内代谢 HO NH2 羟基醚化 C2H5O H N O CH3