肌肉松弛药的药代动力学

一、箭毒的发现•箭毒:蝎、毒蚁和某些植物蒸馏汁的调制品去浸泡箭--毒马钱子（strychnos toxifera ）•1516 年，意大利的传教士d‘Anghera PM首先描述了南美印地安人使用箭毒•德国化学家Boehm R根据箭毒的不同配制和储存方法，将其分为筒箭毒和葫芦箭毒•1811 年，英国的Bancroft EN 和Brodie B证实，箭毒引起的动物死亡是使呼吸停止•1857年，法国生理学家Bernard C阐明了箭毒对神经肌肉传导的阻滞作用•Vulpian D ，提出箭毒作用部位是神经肌肉接合部的运动终板•1934 年Dale HH 和Feldberg W 证实了在神经肌肉传导中运动神经释放的乙酰胆碱引起肌肉收缩•1936年Dale HH 和Bacq ZM 等人明确了箭毒能够阻断运动神经释放乙酰胆碱的作用，导致肌肉麻痹二、箭毒的临床应用•1859年开始使用箭毒治疗术后破伤风的病人，1869 年已有记载，箭毒用于治疗癫痫病人，到了1941年，箭毒已经被推荐用于治疗肌肉痉挛、士的宁中毒的惊厥状态、子痫以及癫痫大发作的抽搐状态•Gill R医师→ McIntyre 教授→ 麻醉科医师Griffith H →Griffith H 和Jonhson E→手术（1942年）•1943 年Cullen SC 报道了131 例全麻手术病人，给予了右旋筒箭毒碱，手术条件明显优于没有给予右旋筒箭毒碱的病人，从而正式确立了箭毒能够用于临床麻醉•肌松药的临床应用，结束了深麻醉的时代，开始了现代麻醉学的新纪元，即深肌松和浅麻醉的时代•Griffith H 曾明确指出，不应该没有差别地使用箭毒，没有经验的麻醉科医师是没有能力处理肌肉麻痹的病人的•1954 年Beecher HK和Todd DP发表了他们的调查结果，表明使用肌松药后手术病人的死亡率比未给予肌松药的病人高出6倍探讨•正确使用肌松药•认真监测肌松作用•拮抗残留肌松作用•重视呼吸管理三、其他肌松药的合成和应用•1948 年合成琥珀胆碱，1952年Foldes FF 将琥珀胆碱用于临床麻醉•1947年合成了加拉碘铵（gallamine ）以及随后半合成的二钾筒箭毒碱（dimethyltubocurarine ）•1967年Baird WLM和Reid AM首次将泮库溴铵用于临床•1980 年维库溴铵和哌库溴铵研制成功并用于临床，1991 年杜什库铵（doxacurium ）研制成功用于临床•1982 年研制出阿曲库铵•1994 年研制出顺式阿曲库铵，1996年正式用于临床麻醉四、速效和短效肌松药的研制•1988年研制出米伐库铵（mivacurium），1992年被正式用于临床麻醉•1989年研制出罗库溴铵，1994年正式将罗库溴铵用于临床麻醉，1997年正式进入我国•1999年研制出用于临床麻醉的非去极化肌松药蜡哌库铵（rapacuronium ）严重支气管痉挛近年来研制出一个超短效的苄异奎啉类非去极化肌松药Gantacuronium，在血浆经化学水解和与半胱氨酸结合后作用终止。

给予Gantacuronium 后任何时间里，静注半胱氨酸10 ～20mg/kg 1 ～2min 后，就能够逆转Gantacuronium 引起的肌松作用五、肌松药拮抗药•胆碱脂酶抑制剂--新斯的明拮抗残留肌松作用时，通常是给予新斯的明0.07mg/kg,同时给予阿托品0.3mg•英国的药理学家Bom AH 研究将环糊精（cyclodextrins）衍生物制成肌松药的拮抗药。

现已从240个环糊精衍生物中，选定了γ型直径为0.79nm的环糊精衍生物作为氨基甾类肌松药的特异性拮抗药Sugammadex静脉注射4mg/kg Sugammadex 后，都能够在3min 完全拮抗罗库溴铵的肌松作用，并且没有观察到Sugammadex 引起明显的不良反应，对心率和血压无明显影响•肌松药作用能够及时终止，就能够真正地实现快通道麻醉六、肌松药在我国的应用•新中国成立以后，我们主要使用的肌松药是琥珀胆碱、箭毒和少量的加拉碘铵•泮库溴铵是首先在我国大量使用的进口肌松药，它为我国的全麻手术病人提供了满意的手术条件，但是它在一定程度上也导致了术后肌松作用残留引起的严重后果•哌库溴铵首先是80年代经匈牙利大使馆介绍到我国的，后来在九十年代初，正式在我国临床麻醉中应用。

因其作用时间较长，对心血管系统无任何影响，成为心脏血管外科、器官移植手术和危重休克病人手术时，一直使用至今的肌松药•阿曲库铵是在80年代后期进入中国的，其产生肌松作用的时间缩短了，适合日常进行大量的外科手术，而且阿曲库铵经历Hofmann 降解，因此很快就成为我国主要应用的肌松药•目前维库溴铵已经成为我国使用最多的肌松药•罗库溴铵于1990 年正式在美国用于临床麻醉，1997年正式进入我国•药效学：研究药物对机体的作用叫药物效应动力学（pharmacodynamics ）•药代动力学：研究机体对药物的作用叫药物代谢动力学（pharmacokinetics ）药物代谢动力学•药物代谢动力学是药理学的重要组成部分，是研究在任何途径给药后药物及其代谢产物在体内随时间而变化的过程，是用数学的方法定量的研究机体对药物处置（吸收、分布、代谢及排泄）的动态变化规律药代动力学中的动力学过程药物的吸收、分布、代谢及排泄皆涉及药物跨越生物膜•生物膜及药物本身属性•膜两侧药物浓度梯度•酶药代动力学的研究意义•药代动力学的研究通常是概括生物体药量与时间的函数关系，从而建立数学模型，并确定有关参数，导出算式，以便用数学语言定量并概括地描述药物在机体内的动态变化规律。

从而指导合理用药、设计和优选给药方案，为临床用药提供确切而科学的依据•制订给药方案以获得和维持适当药物浓度需依据药物代谢动力学。

适当的浓度和给药方案也取决于病人的临床状态，疾病的严重程度，有无并发疾病和并用药物以及其他因素肌松药的药物代谢动力学•肌松药是含有季铵基的极性化合物，不论pH 怎样，肌松药均高度解离，易溶于水而相对不溶于脂肪，因此肌松药不易透过血脑屏障、胎盘和胃肠道上皮，在肾小管也不重吸收，细胞膜的类脂成分阻止其进入细胞内，其在体内的分布容积有限，接近于细胞外液容积•Vdss：当肌松药在血液与各组织细胞外液间取得平衡时的分布容积是稳态分布容积•分布半衰期（t1/2α）是指消除相开始前的血药浓度降低一半的时间•肌松药分布到肌肉的时间较分布到如肝、肾、心、肺等血供丰富的脏器慢，因此在肌细胞外液与血液之间达到平衡的时间较血供丰富的组织长，而在不同部位肌组织内的肌松药浓度达峰值时间并不一样，受心排血量、心脏至该组织之间的距离和其血流量等多种因素的影响骨骼肌对肌松药的敏感性：躯体肌和四肢肌>喉内收肌和膈肌>拇内收肌给予等量肌松药的情况下，阻滞深度为：咽喉肌>拇内收肌>膈肌肌松作用的消退顺序正好相反药名稳态分布容积(ml/kg) 清除率(ml/kg · min)清除半衰期(min)蛋白结合率(%琥珀胆碱6～16 200～500 2～8 30氯筒箭毒碱200～450 2 ～4120～200 40～50氯二甲箭毒碱400 ～470 1.2～1.3 220～360 35杜什氯铵230 2.7 99 28～34阿曲库铵180 ～280 5.5 ～10.817 ～2051顺式阿曲库铵110 ～200 4 ～718 ～27-米库氯铵60～100 2.5潘库溴铵150 ～340 1.0 ～1.9100 ～13230哌库溴铵340 ～425 1.6 ～3.4100～215-维库溴铵180 ～250 3.6 ～5.350 ～5330 ～57罗库溴铵170 ～210 3.470 ～8025表3-1正常人肌松药的药代动力学参数表3-2 肌松药在体内消除影响肌松药的药代动力学常见因素•去极化肌松药琥珀胆碱（司可林succinylcholine ，scoline ）十甲溴铵氨酰胆碱•年龄新生儿对去极化肌松药不敏感新生儿婴儿儿童成人0.5 0.6 0.35 0.29mg/kg儿童不推荐使用琥珀胆碱•温度低温影响肝肾血流量，影响肌松药代谢、消除和酶活性、肌松药与蛋白结合，影响对肌松药的敏感性♣血浆胆碱酯酶量或质的异常♥血浆胆碱酯酶质的异常E u E u♥血浆胆碱酯酶量和活性的异常严重肝脏疾病、妊娠、烧伤及严重营养不良等其血浆浓度降低神经肌肉疾病•重症肌无力•肌强直综合征：营养不良肌强直、先天性肌强直和强直性肌痉挛病•肌营养不良症•烧伤、上运动神经元和下运动神经元损伤以及神经脱髓鞘病变非去极化肌松药♣生理因素♥年龄♥肥胖♥温度♣病理因素♥血浆胆碱酯酶量或质的异常♥肝和肾疾病♥神经肌肉疾病♣其他包括肌松药之间及与其它药之间的相互作用( 如抗菌素、抗心律失常药、吸入麻醉药等) 、电解质与酸碱失衡等肝肾功能障碍与肌松药肝脏和肾脏在肌松药代谢中的作用肝脏在肌松药代谢中的作用，包括生物转化作用和分泌作用。

生物转化分为三相，一相反应也称官能团反应，如维库溴铵，二相反应又称为结合反应，三相反应是阴离子转运多肽DATP把药物或代谢产物以原形进行生物转移或排泄，如罗库溴铵肝功能障碍对肌松药药效的影响主要表现为对肌松药不敏感♥肝功能障碍往往有水潴留，有较大的水压分布容积，用药以后在体内起到稀释作用♥肝功能障碍病人，往往有较高浓度的γ-球蛋白，γ-球蛋白与药物广泛结合使游离的药物减少♥血浆胆碱酯酶降低，这种病人用肌松药后不敏感所以这类病人应该用更高的剂量才能达到很好的肌松效果肾脏在肌松药代谢中起着很重要的作用，有的药物完全依赖于肾脏排泄，如氯筒箭毒，潘库溴铵♥肾功能障碍的病人同样产生水潴留，细胞外液增加，分布容积增大，同样可使肌松药的初始剂量作用显得“迟钝”，所以也要用较大的剂量才能产生同样肌松药的作用♥如果长期透析的病人，尤其是术前进行超滤的病人，由于大量液体被拉出来后肌松药的作用增强，所以肌松药的起药时间则有加快趋势一、临床表现•皮肤征象：皮肤搔痒，面部、颈部、躯干部红斑，严重时可以呈弥漫性，也可能出现荨麻疹和粘膜水肿•循环系统：头晕、心悸、出汗、胸骨后有压迫感。

也可有心率加快，血压下降，甚至出现心律失常•呼吸系统：肺循环阻力增加，可能出现刺激性咳嗽、喘息继之哮喘发作，病人可能有喉头水肿、支气管痉挛及肺水肿•消化系统：可能有恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等术后残留肌松作用：病人苏醒延迟，可能出现低氧血症、呼吸道梗阻以及心脏停搏二、肌松药的不良反应•组胺释放作用•对植物神经功能的干扰•残余的肌松作用组胺释放作用•组胺释放是所有肌松药共有的副作用•组胺是介导过敏（免疫调节）或过敏样反应（化学调节）的主要介质，正常的组胺水平应该低于1ng/ml•麻醉期间产生有生命危险的过敏或过敏样反应的发生率在1/25000～1/1000之间，其中肌松药引起的占80%。