肌肉松弛药的药代动力学

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探讨 • 正确使用肌松药 • 认真监测肌松作用 • 拮抗残留肌松作用 • 重视呼吸管理
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三、其他肌松药的合成和应用
• 1948 年合成琥珀胆碱， 1952年Foldes FF 将琥珀胆碱用于临床麻醉
• 1947年合成了加拉碘铵（ gallamine ）以 及随后半合成的二钾筒箭毒碱 （ dimethyltubocurarine ）
• 1988年研制出米伐库铵（mivacurium）， 1992年被正式用于临床麻醉
• 1989年研制出罗库溴铵，1994年正式将罗库 溴铵用于临床麻醉，1997年正式进入我国
• 1999年研制出用于临床麻醉的非去极化肌松 药蜡哌库铵（ rapacuronium ）严重支气管 痉挛
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近年来研制出一个超短效的苄异奎啉类非去 极化肌松药 Gantacuronium， 在血浆经化学水解和与半胱氨酸结合后作用 终止。给予 Gantacuronium 后任何时间 里，静注半胱氨酸 10 ～ 20mg/kg 1 ～ 2min 后，就能够逆转 Gantacuronium 引 起的肌松作用
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肌肉松弛药的药代动力学
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• 药效学：研究药物对机体的作用叫药 物效应动力学 （ pharmacodynamics ）
• 药代动力学：研究机体对药物的作用 叫药物代谢动力学 （ pharmacokinetics ）
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药物代谢动力学
• 药物代谢动力学是药理学的重要组成部分， 是研究在任何途径给药后药物及其代谢产 物在体内随时间而变化的过程，是用数学 的方法定量的研究机体对药物处置（吸收、 分布、代谢及排泄）的动态变化规律
肌松药的历史与现状
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一、箭毒的发现
• 箭毒:蝎、毒蚁和某些植物蒸馏 汁的调制品去浸泡箭--毒马钱 子（ strychnos toxifera ）
• 1516 年，意大利的传教士 d‘Anghera PM首先描述了南 美印地安人使用箭毒
• 德国化学家 Boehm R根据箭毒 的不同配制和储存方法，将其 分为筒箭毒和葫芦箭毒
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• 制订给药方案以获得和维持适当药物浓度 需依据药物代谢动力学。适当的浓度和给 药方案也取决于病人的临床状态，疾病的 严重程度，有无并发疾病和并用药物以及 其他因素
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肌松药的药物代谢动力学
• 肌松药是含有季铵基的极性化合物，不论 pH 怎样，肌松药均高度解离，易溶于水而 相对不溶于脂肪，因此肌松药不易透过血 脑屏障、胎盘和胃肠道上皮，在肾小管也 不重吸收，细胞膜的类脂成分阻止其进入 细胞内，其在体内的分布容积有限，接近 于细胞外液容积
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• 1811 年，英国的 Bancroft EN 和 Brodie B证实，箭毒引起的动物死亡是使呼吸停止
• 1857年，法国生理学家 Bernard C阐明了 箭毒对神经肌肉传导的阻滞作用
• Vulpian D ，提出箭毒作用部位是神经肌 肉接合部的运动终板
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• 1934 年 Dale HH 和 Feldberg W 证实了 在神经肌肉传导中运动神经释放的乙酰胆 碱引起肌肉收缩
以及神经脱髓鞘病变
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非去极化肌松药
♣生理因素 ♥年龄 ♥肥胖 ♥温度
♣病理因素 ♥血浆胆碱酯酶量或质的异常 ♥肝和肾疾病 ♥神经肌肉疾病
♣其他 包括肌松药之间及与其它药之间的相 互作用 ( 如抗菌素、抗心律失常药、吸入麻 醉药等 ) 、电解质与酸碱失衡等
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肝肾功能障碍与肌松药
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• 肌松药的临床应用，结束了深麻醉的时代， 开始了现代麻醉学的新纪元，即深肌松和 浅麻醉的时代
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• Griffith H 曾明确指出，不应该没有差别地 使用箭毒，没有经验的麻醉科医师是没有 能力处理肌肉麻痹的病人的
• 1954 年Beecher HK和Todd DP发表了他 们的调查结果，表明使用肌松药后手术病 人的死亡率比未给予肌松药的病人高出6倍
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静脉注射 4mg/kg Sugammadex 后，都能 够在 3min 完全拮抗罗库溴铵的肌松作用， 并且没有观察到 Sugammadex 引起明显 的不良反应，对心率和血压无明显影响 • 肌松药作用能够及时终止，就能够真正地 实现快通道麻醉
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六、肌松药在我国的应用
• 新中国成立以后，我们主要使用的肌松药 是琥珀胆碱、箭毒和少量的加拉碘铵
♥肝功能障碍往往有水潴留，有较大的水压分 布容积，用药以后在体内起到稀释作用
♥肝功能障碍病人，往往有较高浓度的γ-球蛋 白，γ-球蛋白与药物广泛结合使游离的药物 减少
♥血浆胆碱酯酶降低，这种病人用肌松药后不 敏感
所以这类病人应该用更高的剂量才能达到很好 的肌松效果
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肾脏在肌松药代谢中起着很重要的作用， 有的药物完全依赖于肾脏排泄，如氯筒箭 毒，潘库溴铵
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骨骼肌对肌松药的敏感性： 躯体肌和四肢肌>喉内收肌和膈肌>拇内收肌 给予等量肌松药的情况下，阻滞深度为： 咽喉肌>拇内收肌>膈肌 肌松作用的消退顺序正好相反
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表 3-1 正常人肌松药的药代动力学参数
药名
琥珀胆碱 氯筒箭毒碱 氯二甲箭毒碱 杜什氯铵 阿曲库铵 顺式阿曲库铵 米库氯铵 潘库溴铵 哌库溴铵
• 泮库溴铵是首先在我国大量使用的进口肌 松药，它为我国的全麻手术病人提供了满 意的手术条件，但是它在一定程度上也导 致了术后肌松作用残留引起的严重后果
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• 哌库溴铵首先是80年代经匈牙利大使馆介绍到我 国的，后来在九十年代初，正式在我国临床麻醉 中应用。因其作用时间较长，对心血管系统无任 何影响，成为心脏血管外科、器官移植手术和危 重休克病人手术时，一直使用至今的肌松药
蛋白结合率 (%
30 40～50 35 28～34 51 -
30 30 ～ 57 25
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表 3-2 肌松药在体内消除
药名
排泄 (%)
肾
肝
琥珀胆碱
1~2 —
氯筒箭毒碱
40~60 10～40
氯二甲箭毒碱 40
2
杜什氯铵
60~80 10～20
阿曲库铵
10~40 -
顺式阿曲库铵 10~15 -
米库氯铵
<5
• 1936年 Dale HH 和 Bacq ZM 等人明确了 箭毒能够阻断运动神经释放乙酰胆碱的作 用，导致肌肉麻痹
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二、箭毒的临床应用
• 1859年开始使用箭毒治疗术后破伤风的病 人，1869 年已有记载，箭毒用于治疗癫痫 病人，到了1941年，箭毒已经被推荐用于 治疗肌肉痉挛、士的宁中毒的惊厥状态、 子痫以及癫痫大发作的抽搐状态
-
潘库溴铵
70
30
哌库溴铵
70
20
维库溴铵
20~30 70~80
罗库溴铵
30
70
瑞库溴铵
<25 -
代谢
胆碱酯酶分解（ 90% ）
-（ 90% ）
-（ 90% ）
<10%
霍夫曼消除和酯酶水解（60%～90%）
霍夫曼消除（80%）
胆碱酯酶水解（95%～99%）
肝（10%～20%）
肝（ 10% ）
肝（ 40% ）
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药代动力学中的动力学过程
药物的吸收、分布、代谢及排泄皆涉及药物 跨越生物膜
• 生物膜及药物本身属性 • 膜两侧药物浓度梯度 •酶
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药代动力学的研究意义
• 药代动力学的研究通常是概括生物体药量 与时间的函数关系，从而建立数学模型， 并确定有关参数，导出算式，以便用数学 语言定量并概括地描述药物在机体内的动 态变化规律。从而指导合理用药、设计和 优选给药方案，为临床用药提供确切而科 学的依据
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五、肌松药拮抗药
• 胆碱脂酶抑制剂--新斯的明 拮抗残留肌松作用时，通常是给予新斯的明 0.07mg/kg,同时给予阿托品0.3mg
• 英国的药理学家 Bom AH 研究将环糊精 （cyclodextrins）衍生物制成肌松药的拮抗 药。现已从240个环糊精衍生物中，选定了γ 型直径为0.79nm的环糊精衍生物作为氨基甾 类肌松药的特异性拮抗药 Sugammadex
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一、临床表现
• 皮肤征象：皮肤搔痒，面部、颈部、躯干部红斑，严 重时可以呈弥漫性，也可能出现荨麻疹和粘膜水肿
• 循环系统：头晕、心悸、出汗、胸骨后有压迫感。也 可有心率加快，血压下降，甚至出现心律失常
• 呼吸系统：肺循环阻力增加，可能出现刺激性咳嗽、 喘息继之哮喘发作，病人可能有喉头水肿、支气管痉 挛及肺水肿
200～500
2～8
2 ～4
120～200
1.2～1.3
220～360
2.7
99
5.5 ～ 10.8 17 ～ 20
4～7
18 ～ 27
60～100
2.5
1.0 ～ 1.9
100 ～ 132
1.6 ～ 3.4
100～215
3.6 ～ 5.3 3.4 8.5 ～ 11.1
50 ～ 53 70 ～ 80 72 ～ 88
肝（ 10% ）
肝（ 50% ）
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影响肌松药的药代动力学常见因 素
• 去极化肌松药 琥珀胆碱（司可林 succinylcholine ， scoline ） 十甲溴铵 氨酰胆碱
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生理因素
• 年龄 新生儿对去极化肌松药不敏感 新生儿 婴儿 儿童 成人 0.5 0.6 0.35 0.29mg/kg 儿童不推荐使用琥珀胆碱 • 温度 低温影响肝肾血流量，影响肌松药代
• Gill R医师 → McIntyre 教授 → 麻醉科医 师 Griffith H →Griffith H 和 Jonhson E→ 手术（1942年）
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• 1943 年 Cullen SC 报道了 131 例全麻手 术病人，给予了右旋筒箭毒碱，手术条件 明显优于没有给予右旋筒箭毒碱的病人， 从而正式确立了箭毒能够用于临床麻醉
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• Vdss：当肌松药在血液与各组织细胞外液 间取得平衡时的分布容积是稳态分布容积
• 分布半衰期（ t1/2α）是指百度文库除相开始前的 血药浓度降低一半的时间
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• 肌松药分布到肌肉的时间较分布到如肝、 肾、心、肺等血供丰富的脏器慢，因此在 肌细胞外液与血液之间达到平衡的时间较 血供丰富的组织长，而在不同部位肌组织 内的肌松药浓度达峰值时间并不一样，受 心排血量、心脏至该组织之间的距离和其 血流量等多种因素的影响
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• 阿曲库铵是在80年代后期进入中国的，其 产生肌松作用的时间缩短了，适合日常进 行大量的外科手术，而且阿曲库铵经历 Hofmann 降解，因此很快就成为我国主要 应用的肌松药
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• 目前维库溴铵已经成为我国使用最多的肌 松药
• 罗库溴铵于1990 年正式在美国用于临床麻 醉，1997年正式进入我国
稳态分布容积 (ml/kg) 6～16 200～450 400 ～ 470 230 180 ～ 280 110 ～ 200
150 ～ 340 340 ～ 425
维库溴铵 罗库溴铵 瑞库溴铵
180 ～ 250 170 ～ 210 200 ～ 457
清除率
清除半衰期
(ml/kg · min) (min)
肝脏和肾脏在肌松药代谢中的作用
肝脏在肌松药代谢中的作用，包括生物转化 作用和分泌作用。 生物转化分为三相，一相反应也称官能团反 应，如维库溴铵， 二相反应又称为结合反 应， 三相反应是阴离子转运多肽DATP把药 物或代谢产物以原形进行生物转移或排泄， 如罗库溴铵
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肝功能障碍对肌松药药效的影响主要表现为对 肌松药不敏感
谢、消除和酶活性、肌松药与蛋白结合， 影响对肌松药的敏感性
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病理因素
♣血浆胆碱酯酶量或质的异常 ♥血浆胆碱酯酶质的异常 EuEu ♥血浆胆碱酯酶量和活性的异常 严重肝脏疾
病、妊娠、烧伤及严重营养不良等其血浆 浓度降低
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神经肌肉疾病
• 重症肌无力 • 肌强直综合征：营养不良肌强直、先天性
肌强直和强直性肌痉挛病 • 肌营养不良症 • 烧伤、上运动神经元和下运动神经元损伤
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♥肾功能障碍的病人同样产生水潴留，细胞外 液增加，分布容积增大，同样可使肌松药的 初始剂量作用显得 “迟钝”，所以也要用较 大的剂量才能产生同样肌松药的作用
♥如果长期透析的病人，尤其是术前进行超滤 的病人，由于大量液体被拉出来后肌松药的 作用增强，所以肌松药的起药时间则有加快 趋势
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肌松药的不良反应及防治
• 1967年Baird WLM和Reid AM首次将泮库 溴铵用于临床
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• 1980 年维库溴铵和哌库溴铵研制成功并用 于临床， 1991 年杜什库铵 （ doxacurium ）研制成功用于临床
• 1982 年研制出阿曲库铵 • 1994 年研制出顺式阿曲库铵，1996年正
式用于临床麻醉
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四、速效和短效肌松药的研制