透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则(优选材料)

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《透明质酸钠类面部注射填充材料非临床注册申报资料基本要求》

附件一：透明质酸钠类面部注射填充材料非临床注册申报资料基本要求（征求意见稿）一、产品名称产品（通用）名称暂定为：注射用 A B C其中：A：化学改性类型（如：交联）；若未进行化学改性可不显示；B：主要化学成分（如透明质酸钠）；C：状态（凝胶/溶液）。

示例：注射用交联透明质酸钠凝胶二、注册单元划分（一）下列几种情况建议划分为不同注册单元：1. 不同的材料化学成分、配比(浓度)；2. 不同的交联方式、交联程度；3. 不同的凝胶颗粒尺寸分布；4. 不同的设计分子量；5. 其它需要划分为不同注册单元的情况。

（二）下列几种情况可划分为同一注册单元：1. 装量不同；2. 包装不同：如不同种注射器；3. 相同设计的产品，不同的具体适用部位/适应证；4. 不同的注射针。

三、结构及组成该产品由预灌封玻璃注射器、注射针和封装在注射器中的凝胶颗粒悬液组成。

凝胶颗粒悬液由经交联的透明质酸钠（交联剂为***）、未经交联的透明质酸钠、氯化钠、磷酸盐缓冲体系以及注射用水组成，其中透明质酸钠由微生物发酵法制备，标示浓度为20mg/mL（包括经交联的透明质酸钠18mg/mL和未经交联的透明质酸钠2mg/mL）。

注射针的材质为***牌号不锈钢、规格为***、形状为直形锐针。

封装了凝胶颗粒悬液的注射器已经高温蒸汽灭菌，注射针已经伽玛射线辐照灭菌。

该产品一次性使用。

（带下划线文字为举例，需根据申报的产品进行调整）四、适用范围该产品用于面部真皮组织中层至深层注射以纠正中重度鼻唇部皱纹。

（带下划线文字为举例，需根据申报的产品进行调整）需根据临床资料对适应证进行申请（如：若临床试验入选标准仅为纠正鼻唇沟，则需按照纠正鼻唇沟申请而不是鼻唇部皱纹）。

填充的解剖部位需与申请的适应证相对应。

五、资料要求注册申报资料按照总局2014年第43号公告《医疗器械注册申报资料要求及说明》进行提供，尤其注意以下几方面内容：（一）综述资料1. 详述产品作用原理，预期与人体接触部位（解剖部位）、接触方式、作用时间。

水光针-透明质酸钠复合溶液临床试验技术审评要点

透明质酸钠复合溶液临床试验技术审评要点征求意见稿西格玛医学本要点旨在指导注册申请人对透明质酸钠复合溶液开展临床试验，同时也为技术审评部门审评透明质酸钠复合溶液临床试验资料提供参考。

本要点是对透明质酸钠复合溶液临床试验的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。

若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本要点是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本要点是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本要点的相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围该类产品主要成分为透明质酸钠，通常还包括氨基酸、维生素、缓冲盐等成分，适用于成人暂时性的改善皮肤干燥、肤色暗沉。

按照III类医疗器械进行管理，分类编码为13-09-02。

本审评要点不适用于添加氨甲环酸等其他功能性成分和/或药物成分的产品。

三、临床试验临床评价要求（一）临床试验设计类型建议采取前瞻性、随机、对照、盲法的临床试验设计。

需考虑采用适当的对照方式以保证试验组和对照组基线的一致性，如受试者随机分组等。

需尽可能地采用盲法以避免主观影响因素，如对第三方评价者设盲。

（二）对照组选择由于目前尚无已上市同类产品，建议采取无治疗对照的优效设计，注册申请人需从临床受益的角度说明优效界值的确定依据。

（三）入排标准临床试验方案中需有明确的入选/排除标准。

入选标准需针对产品预期用途制订。

试验组和对照组的入选/排除标准需统一。

入选标准一般为成人、皮肤Fitzpatrick分型为II-IV型；暂时性改善面部皮肤干燥、肤色暗沉现状需求、同意研究期间不使用与研究相关的其他美容治疗的受试者。

《整形手术用交联透明质酸钠凝胶》标准中质量控制方法的研究进展

《整形手术用交联透明质酸钠凝胶》标准中质量控制方法的研究进展作者：于浩姜爱莉李敏付步芳王召旭来源：《中国美容医学》2020年第12期[摘要]透明质酸（Hyaluronic acid，HA）是人体组织成分之一，广泛存在于人体皮肤、软骨组织、韧带以及眼睛玻璃体中，具有良好的生物相容性、亲水性、粘弹性及低免疫原性。

生物工程生产的交联透明质酸钠凝胶具有相似的生物学特性，是目前最常用的注射微整手术填充材料之一。

该文首先回顾了注射整形行业的发展历史，同时分析了交联透明质酸钠凝胶在整形行业的应用，包括面部除皱、隆鼻颏、瘢痕修复等部分，重点阐述了整形手术用交联透明质酸钠凝胶质量控制的方法，包括交联剂残留量、透明质酸钠含量、溶胀度、蛋白质含量、重金属含量以及分子量等。

结合国内外交联透明质酸钠凝胶的研究动态，提出了今后的发展前景。

[关键词]透明质酸;交联透明质酸钠凝胶;注射整形;质量控制[中图分类号]R622 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2020）12-0185-05Research Progress of Quality Control Methods in the Standard of Cross-linked Sodium Hyaluronate Gel for Plastic SurgeryYU Hao1，2，JIANG Ai-li1，LI Min1，2，FU Bu-fang2，WANG Zhao-xu2（1.Yantai University， Yantai 264000，Shandong，China;2.National Institutes for Food and Drug Control， Beijing 102629，China）Abstract：Hyaluronic acid （HA） is one of the components of human tissues. It is widely present in human skin， cartilage tissues， ligaments， and vitreous eyes.It has good biocompatibility，hydrophilicity， viscoelasticity，and low immunogenicity.The cross-linked sodium hyaluronate gel produced by bioengineering has similar biological characteristics and is currently one of the most commonly used filling materials for injection microsurgery.This article first reviews the development history of the injection plastic surgery industry，and analyzes the application of cross-linked sodium hyaluronate gel in the plastic surgery industry， including facial wrinkle removal， rhinoplasty， scar repair and other parts， focusing on the use of plastic surgery The method of quality control of sodium hyaluronate gel includes the residual amount of crosslinking agent， sodium hyaluronate content， swelling degree， protein content， heavy metal content and molecular weight. Combining the research development of cross-linked sodium hyaluronate gel at home and abroad， the future development prospects are proposed.Key words：hyaluronic acid;cross-linked sodium hyaluronate gel; injection shaping; quality control透明質酸（Hyaluronic acid，HA）是由双糖单位重复排列而成的线性高分子直链多糖聚合物，是细胞外基质的重要成分，其分子量可达107Da[1]。

透明质酸钠复合溶液指导原则

透明质酸钠复合溶液指导原则1. 引言1.1 背景透明质酸钠复合溶液是一种常用的皮肤美容产品，它具有补水保湿、促进胶原蛋白合成、修复皮肤损伤等多种功效。

随着人们对美容的需求不断增加，透明质酸钠复合溶液在美容领域中得到了广泛的应用。

透明质酸钠是一种生物多糖，可以在皮肤表面形成一层保护膜，防止水分的流失，使皮肤保持水润和弹性。

透明质酸钠还可以促进肌肤的新陈代谢，加速胶原蛋白的合成，帮助皮肤恢复弹性和光泽，减少皱纹和细纹的产生。

透明质酸钠复合溶液在美容院和医疗美容机构中被广泛使用，常见的应用方式包括注射、喷涂、面膜等，能够针对不同皮肤问题提供个性化的治疗方案。

透明质酸钠复合溶液的应用方法简单方便，效果明显，受到了众多消费者的青睐。

了解透明质酸钠复合溶液的作用原理和正确的使用方法是非常重要的，只有在正确的指导下使用，才能发挥其最佳效果，实现皮肤美容和修复的目标。

【内容字数：260】1.2 目的引言透明质酸钠复合溶液是一种常见的美容注射剂，被广泛应用于面部填充和保湿护理等领域。

本文旨在给读者提供透明质酸钠复合溶液的正确使用方法和注意事项，帮助他们更好地了解这一产品，并正确选择和使用。

通过介绍透明质酸钠复合溶液的作用和不良反应，让读者了解其可能的效果和风险，从而在使用过程中能够做到审慎和谨慎。

我们还将探讨剂量调整的相关知识，帮助读者根据自身情况合理调整用量，达到最佳效果。

通过本文的阐述，希望读者能够更全面地了解透明质酸钠复合溶液，做出明智的抉择，实现美丽与健康的平衡。

2. 正文2.1 透明质酸钠复合溶液的作用透明质酸钠复合溶液是一种常用的皮肤填充剂，主要用于填充面部皮肤组织的缺陷，提升皮肤的紧致度和弹性。

其作用主要包括以下几个方面：1. 补充水分：透明质酸是一种天然存在于人体内的重要成分，具有很强的保湿作用。

透明质酸钠复合溶液可以通过吸水保湿的机制，为皮肤提供充足的水分，改善皮肤干燥、粗糙等问题。

2. 提升皮肤弹性：透明质酸钠复合溶液可以填充皮肤组织之间的空隙，增加皮肤的紧致度和弹性，有效减轻面部皱纹、皮肤松弛等问题，让肌肤看起来更加年轻紧致。

透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则(2022年)

透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则（2022年）本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的。

随着透明质酸钠类面部注射填充材料相关技术的进步、临床医学相关诊疗技术的发展、法规和标准的不断更新，本指导原则还会不断地进行完善和修订。

一、适用范围本指导原则适用于以透明质酸钠为主要原材料（通常需要进行化学交联）制成的，最终可被人体完全吸收的面部注射填充材料。

其他成分或具有特殊设计（如添加不可降解成分等）的面部注射填充材料需参考本指导原则适用的部分，并结合产品自身特点另行设计其临床试验。

在本指导原则中，临床试验的设计是以纠正鼻唇沟皱纹为预期用途的产品作为范例进行的。

对于拟用于其他预期用途的产品，临床试验需单独设计，适用的部分需遵循本指导原则。

（二）临床试验总体设计以申请首次注册上市为目的的该类产品临床试验需是前瞻性、随机对照临床试验。

需采用已上市同类产品作为对照医疗器械，优先选择与试验医疗器械成分、性能相似的对照医疗器械。

根据设计预期的临床意义及试验医疗器械的性能选择合适的试验类型（优效/等效/非劣效）。

需考虑采用适当的对照方式以保证试验组和对照组基线的一致性，如受试者随机分组对照等。

（三）产品适用范围本部分仅对于预期用途为纠正鼻唇沟皱纹的产品进行讨论。

在产品的适用范围中还需明确具体的注射层次（如：真皮组织浅层、真皮组织中层至深层、真皮组织深层至皮下浅层等）。

表1评价鼻唇沟皱纹严重程度参考量表（示例）分级评价特征描述1无没有可见的折纹；只见连续的皮肤纹线。

2轻度皱褶浅，但可见，呈轻微的凹痕；面部折纹细小。

3中度比较深的皱褶；面部折纹清晰；在一般情况下折纹可见。

但当伸展时折纹消失。

4重度非常长而深的皱褶；面部折纹显著；伸展时有小于2mm的可见折纹。

5极度极其深而长的皱褶，严重损害面容；伸展时有2—4mm的清晰可见的V形折纹。

2.次要有效性评价指标次要有效性评价指标建议包括研究者对全局美容效果的评价、受试者对全局美容效果的评价、除主要有效性评价观察时间点外其他时间点的皱纹严重程度的评价等。

透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则

透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则-标准化文件发布号：（9456-EUATWK-MWUB-WUNN-INNUL-DDQTY-KII附件3透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则一、前言本指导原则旨在为食品药品监管部门对注册申报资料的技术审评提供技术指导，同时也为注册申请人/生产企业进行透明质酸钠类面部注射填充材料的产品注册申报提供参考。

本指导原则系对透明质酸钠类面部注射填充材料的一般要求，注册申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。

本指导原则是对注册申请人/生产企业和审评人员的技术指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。

如果有其他科学合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围本指导原则所涉及的透明质酸钠类面部注射填充材料是指用于面部组织注射填充以纠正皱纹的产品（具体产品的适用范围根据各自性能特点及临床数据进行确定）。

该类产品的主要组成是经化学交联或未经化学交联的透明质酸钠与水形成的均一相凝胶或凝胶微粒混悬液，可能添加起辅助作用的药物成分，或者由不可吸收材料制成的微粒。

三、注册申报资料要求注册申报资料按照国家食品药品监督管理总局2014年第43号公告《医疗器械注册申报资料要求及说明》进行提供，尤其注意以下几方面内容：（一）综述资料1.详述产品作用原理，预期与人体接触部位（解剖部位）、接触方式、作用时间。

2.详述产品所用原材料（包括交联剂等任何生产过程中加入的成分及预装器材等）的公认的材料化学名称、化学结构式/分子式、材料理化特性信息、材料商品名（若有）、材料代号（若有）、质量标准及相关的安全性研究资料等。

透明质酸注射治疗面部的皱纹和凹陷的临床效果探讨

透明质酸注射治疗面部的皱纹和凹陷的临床效果探讨目的：探讨透明质酸注射治疗面部的皱纹和凹陷的临床效果。

方法：选取我院2012年5月到2013年3年收治的面部皱纹和凹陷患者共60例，对所有患者进行透明质酸注射充填治疗，回顾性分析患者在注射后的临床疗效，有效时间以及不良反应等情况，发放问卷调查患者对于治疗的满意情况。

结果：所有患者注射部位在治疗后都有较好的改善，未发生治疗中的急慢性过敏反应、肉芽肿以及血管栓塞等情况。

在治疗后3、6、12个月的随访结果中，注射部位维持改善效果的人数分别为53（88.3%），49（81.7%），47（78.3%）。

结论：透明质酸注射治疗面部的皱纹和凹陷的临床效果，是一种安全性较高、暂时性的面部填充剂，具有临床推广价值。

标签：面部皱纹和凹陷；透明质酸注射；临床效果前言随着社会的发展和人们生活方式的变化，面部外伤的造成原因变得比较复杂，由较多工业性爆炸性损伤转变为以锐器、车祸受伤为主，伤情变得比较简单。

由于面部暴露在外，没有任何保护，受伤的机率较大，并且因为面部的血液运输比较活跃，腔窦众多，有面神经、腮腺等许多重要器官组织分布，所以一旦处理不当，就会留下瘢痕或损害面部功能，严重时会留下后遗症[1]。

面部外伤往往会导致面部皱纹和凹陷，影响到患者的形象和心理。

目前对面部的皱纹和凹陷的治疗较多采用透明质酸注射，并且取得了一定的良好疗效。

我院专门成立研究小组为探讨透明质酸注射治疗面部的皱纹和凹陷的临床效果，现将研究结果报道如下。

1资料与方法1.1 临床资料选取我院2012年5月到2013年3年收治的面部皱纹和凹陷患者共60例，其中男性患者12例，女性患者48例。

年龄23到54岁，平均年龄31.9岁。

在注射部位上，鼻唇沟纹51处，眉间川字纹46处，抬头纹39处。

伴有面部损伤的患者17例。

所有患者在一般资料方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗药物注射材料选用杭州嘉伟生物制品有限公司研制提供的非动物源性透明质酸，细菌发酵法中的原始发酵菌种由英国典型培养物中心，菌种编号为NTCC7024，交联率为1%，HA含量为20mg/ml，pH值为6.8，颗粒直径为150μm左右，每毫升中包含10万个颗粒，通過罐装的方式保存在BD玻璃注射器中，每支含量为1毫升，配30G的枕头，常温进行保存。

法律对透明质酸是如何管理的什么是透明质酸钠

我国法律对透明质酸是如何管理的什么是透明质酸钠近年来为引导消费者理性消费,国家食品药品监督管理部门和国家卫生计生部门多次发布了注射填充用透明质酸钠产品的消费提示,通过多种渠道传播,就注射用透明质酸钠产品的真伪鉴别和商家资质验证等方面做出正确引导;2015年为进一步加强对非法制售和使用注射用透明质酸钠行为的打击力度,切实维护广大消费者的合法权益,保障消费者用械安全,国家食品药品监督管理总局联合工信部、公安部、卫生计生委、工商总局开展了打击非法制售和使用注射用透明质酸钠行为的专项行动;中国整形美容协会为了配合上级主管部门的专项行动,组织专家起草了医疗美容用透明质酸钠产品科普知识手册,以期起到引导消费者理性认识医疗美容、正确选择医疗美容产品作用;由于时间仓促,错漏之处在所难免,敬请谅解;目录1什么是透明质酸钠透明质酸hyaluronic acid,HA,俗称玻璃酸钠或玻尿酸是一种天然降解具有可吸收性的生物医学材料;它广泛分布在动物和人体组织和细胞外基质中,在眼玻璃体、房水、滑液、皮肤及脐带中含量较高;商品透明质酸一般为其钠盐即透明质酸钠Sodium Hyaluronate,习惯上仍称透明质酸,以下统一称为透明质酸;透明质酸用途广泛,经进一步加工,提高其稳定性,可用于美容护肤和医学领域;医学领域主要用于眼科、骨科和医学整形;用于医学整形的透明质酸属于植入器材,具有较高的风险,属于第三类医疗器械;小贴士：什么是第三类医疗器械第三类医疗器械是具有较高风险、需要采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械;按照风险程度,医疗器械实行分类管理：第一类是风险程度低,实行常规管理可以保证其安全、有效的医疗器械；第二类是具有中度风险,需要严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械;什么是医疗器械医疗器械,是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品,包括所需要的计算机软件；其效用主要通过物理等方式获得,不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得,或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用；其目的是：1疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解；2损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者功能补偿；3生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持；4生命的支持或者维持；5妊娠控制；6通过对来自人体的样本进行检查,为医疗或者诊断目的提供信息;2我国法律对透明质酸是如何管理的我国法律对透明质酸实行产品注册管理;根据医疗器械监督管理条例,申请第三类医疗器械产品注册,境内注册申请人应当向国务院食品药品监督管理部门提交注册申请资料;向我国境内出口第二类、第三类医疗器械的境外生产企业,应当由其在我国境内设立的代表机构或者指定我国境内的企业法人作为代理人,向国务院食品药品监督管理部门提交注册申请资料和注册申请人所在国地区主管部门准许该医疗器械上市销售的证明文件;小贴士：我国透明质酸管理的法律依据是什么我国医疗器械监督管理的法律依据是2014年3月31日国务院颁布的医疗器械监督管理条例;目前构成我国医疗器械监管法规体系依次是：国务院法规、部门规章和规范性文件等几个层次;各个层次的法规的关系是：下位法规是对上位法规的细化;如：部门发布的行政规章是医疗器械监督管理条例的具体实施细则;3公众在哪里可以查询透明质酸的注册信息食品药品监督管理部门会依法及时公布医疗器械注册和备案的相关信息;申请人可以查询审批进度和结果,公众可以查阅审批结果;4我国法律对透明质酸的生产有哪些规定我国对透明质酸生产实行许可证制度;根据医疗器械监督管理条例,开办第二类、第三类医疗器械生产企业,经省级食品药品监督管理部门审查批准,发给医疗器械生产许可证;5我国法律对透明质酸的经营销售有哪些规定从事透明质酸经营活动,应当有与经营规模和经营范围相适应的经营场所和贮存条件,以及与经营的透明质酸相适应的质量管理制度和质量管理机构或者人员;从事透明质酸经营的,经营企业应当向所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门申请经营许可,经所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门审查批准,并发给医疗器械经营许可证;透明质酸生产企业销售本企业生产的透明质酸,不需办理经营许可或备案;6可以在哪里注射透明质酸注射透明质酸是医疗行为,需要在具备相应资质的医疗机构进行,如医疗整形专科医院、门诊部或诊所;当走进一家医疗机构时,务必看清该机构是否具有卫生行政部门核发的医疗机构执业许可证,且医疗机构执业许可证的“诊疗科目”中是否涵盖“美容外科”或和“美容皮肤科”;如该机构未取得医疗机构执业许可证,则该机构不得注射透明质酸;7在非医疗机构注射透明质酸会有哪些风险未取得医疗机构执业许可证的非医疗机构,开展注射透明质酸行为属于非法行医;因不具备开展注射的基本医疗条件,不是由经专业培训的医护人员操作,存在较大风险;例如：眼周注射时,将透明质酸注入眼周血管,导致失明；颌面部注射时,伤及神经,导致中风乃至死亡等;8我国法律对透明质酸钠的宣传有哪些规定依据中华人民共和国广告法、医疗器械监督管理条例、医疗器械广告审查办法、医疗器械广告审查标准等有关规定,正规的透明质酸宣传应当经透明质酸生产企业或者进口透明质酸代理人所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门审查批准,并取得医疗器械广告批准文件;未经批准的,不得刊登、播放、散发和张贴;在广告中必须标明批准的透明质酸名称、生产企业名称、产品注册证号、广告批准文号、适用范围、性能结构及组成、作用机理等内容应当以食品药品监督管理部门批准的产品注册证明文件为准;医疗器械广告中不得以任何非医疗器械产品名称代替医疗器械产品名称进行宣传;小贴士：什么是虚假医疗器械广告虚假医疗器械广告主要是未经食品药品监督管理部门审批或篡改审批内容,擅自发布的违法广告；另一类是非医疗器械产品冒充医疗器械发布的非法广告;主要表现形式：一是任意扩大医疗器械产品使用范围；二是违反科学规律,明示或暗示适应所有症状；含有不科学地表示功效的断言或者保证；三是会有利用医药科研单位、学术机构、医疗机构、专家、医生、患者、消费者等形象为产品功效作证明；四是含有“唯一”、“精确”、“最新技术”、“最先进科学”、“国家级产品”、“填补国内空白”等绝对化或排他性的用语;9面部注射透明质酸有什么作用透明质酸被注入面部组织,可以改善中度或重度鼻唇沟皱纹,暂时性增加面部组织容量,恢复面部流畅的线条,起到填充作用;10透明质酸的原材料来源有哪些根据透明质酸制备工艺动物组织提取法/微生物发酵法的不同,透明质酸产品原材料主要从两种来源中获得：禽类动物鸡冠和细菌链球菌等;11一次注射透明质酸可以维持多长时间不同厂家生产的透明质酸疗效时长不一,建议在接受注射前,参阅产品说明书并咨询治疗医师;以下因素可能会影响注射效果：一是消费者自身因素,如皱纹与充盈度缺失的程度、个人生活习惯如吸烟等、解剖学部位或面部运动模式唇与颊等；二是医师注射技术如注射方法、角度、深度等；三是产品的物理和化学特性;12透明质酸可以反复注射吗可以,但须有一定时间间隔,详情请咨询治疗医师;13注射透明质酸钠会有不适感吗与其他皮肤注射产品一样,在注射中或注射后可能会有一些不适,多数产品配有细小的针头来预防疼痛;被治疗者如对疼痛十分敏感,注射前可采取局部表面麻醉或者神经阻滞麻醉予以缓解;植入皮下填充物可能会造成局部组织的水肿与疼痛,但多数会在一周内自行消失,无需加以干预;14注射透明质酸可能会出现哪些负反应注射透明质酸后,短期可能会出现与注射治疗相关的反应,主要包括肿胀、发硬、触痛、肿块、发红、淤青和瘙痒等;这些与注射部位相关的反应大多数为轻度或中度,持续时间短;如果持续超过数天的发红和/或肿胀,请及时到医疗机构就诊;15哪些人不适合接受注射透明质酸1绝对禁止的情况：有严重过敏反应、过敏史或多发性过敏史的；有革兰氏阳性细菌蛋白质过敏史的;2使用安全性未得到验证的情况：孕妇、哺乳期妇女和18岁以下的；存在瘢痕疙瘩、增生性疤痕以及色素性疾病的；正在接受免疫抑制剂治疗的；正在接受能延长出血时间药物例如,阿司匹林、非甾体类抗炎药和华法林治疗的;16注射透明质酸后应注意些什么在接受注射治疗后24小时内,应避免剧烈运动或与阳光或热源的过度接触,避免接触酒精;上述任何一种情况均可能导致注射部位的暂时发红、肿胀和/或瘙痒;如果注射之后立刻出现肿胀,冰敷此部位可缓解;详情请遵医嘱;17哪些人具有注射透明质酸的资质只有具备中华人民共和国医师资格证书和中华人民共和国医师执业证书的医护人员才能为消费者注射透明质酸;18生活美容院可以为消费者注射透明质酸钠吗不可以;未取得医疗机构执业许可证的生活美容院不是医疗机构,擅自为消费者注射透明质酸钠属于非法行医;19非法为消费者注射透明质酸将承担哪些法律责任依据刑法第三百三十六条,未取得医生执业资格的人非法行医,情节严重的,处三年以下有期徒刑、拘役或者管制,并处或者单处罚金；严重损害就诊人身体健康的,处三年以上十年以下有期徒刑,并处罚金；造成就诊人死亡的,处十年以上有期徒刑,并处罚金;20生活美容院可以向消费者销售透明质酸吗不可以;未经许可擅自销售透明质酸属于违法行为;未经许可擅自制售透明质酸的,由所在地县级以上人民政府食品药品监督管理部门没收违法所得、违法生产经营的医疗器械和用于违法生产经营的工具、设备、原材料等物品,并处罚款;21发现非法向消费者注射或销售透明质酸时该怎么做如发现私自加工生产,或非法为消费者注射,或通过网络等渠道非法销售透明质酸等,应及时向所在地食品药品监管、卫生、工商、公安等部门投诉;22非法透明质酸有哪些一为假冒产品,以非透明质酸成分的产品冒充透明质酸如聚丙烯酰胺水凝胶俗称“奥美定”,这在一些生活美容机构较常见；二为走私产品俗称“水货”,是个别不法机构或个人为谋取暴利,从境外非法途径输入境内的透明质酸；三为无证产品,是未经食品药品监督管理部门批准而非法使用的透明质酸;23注射非法透明质酸会对人体造成怎样的伤害未经食品药品监管部门注册的透明质酸,其产品质量未经审批验证,注射后可能引起过敏、红肿、皮肤变色等病变,甚至会出现超敏反应而引起休克;使用奥美定等假冒产品,可能会出现肉芽肿、恶变等严重不良反应;24生产、经营和使用非法透明质酸应承担哪些法律责任生产、经营和使用未经注册的透明质酸,由所在地县级以上人民政府食品药品监督管理部门没收违法所得、违法生产经营的医疗器械和用于违法生产、经营和使用的工具、设备、原材料等物品,并处罚金;25如何避免注射到非法透明质酸消费者应到取得医疗机构执业许可证的医疗美容机构注射透明质酸,并确认所使用产品已经获得医疗器械注册证26透明质酸和肉毒素是同一类产品吗不是;肉毒素又称肉毒杆菌内毒素,是肉毒杆菌分泌的毒性蛋白质,具有很强的神经毒性;肉毒素能阻断神经和肌肉之间的“信息传导”,使过度收缩的肌肉放松舒展,起到除皱等作用;在我国肉毒素按药品管理,属于生物制剂;。

注射用透明质酸钠冻干粉

竞争格局
跨国企业主导市场
在全球范围内，注射用透明质酸钠冻干粉市场主要由几家大型跨国企业主导，如透明质酸领域的领先企业罗氏、基因泰克等。这些企业在技术研发、产品质量和品牌影响力等方面具有较大优势。
国内企业逐步崛起
在中国市场上，一些国内企业通过技术引进和自主研发，逐渐在注射用透明质酸钠冻干粉市场取得一定地位，如山东博士伦福瑞达、华熙生物等。这些企业在产品价格、服务和市场响应等方面具有较大优势。
国际化趋势
随着全球化的发展，注射用透明质酸钠冻干粉的出口将进一步增加，国际市场也将成为未来的重要发展方向。
趋势预测
产品质量不断提升
随着市场竞争的加剧，注射用透明质酸钠冻干粉的生产企业将更加注重产品质量和安全性，产品的品质将得到进一步提升。
多元化和个性化发展
随着消费者需求的多样化，注射用透明质酸钠冻干粉的产品种类将更加丰富，同时产品的个性化特点也将更加突出。
疗效评估
评估指标1
疼痛缓解程度。
评估指标2
关节活动度的改善情况。
评估指标3
生活质量的变化。
评估指标4
不良反应的发生情况。
04
不良反应与处理方法
不良反应
过敏反应
部分患者可能出现过敏反应，表现为皮疹、瘙痒、呼吸急促等症状。
A 疼痛和肿胀
注射用透明质酸钠冻干粉后，可能会出现注射部位的疼痛和肿胀，通
需要专业操作
注射用透明质酸钠冻干粉需要由专业医生或护士进行注射操作，对于不具备相关技能的人员来说存在一定的操作风险。
部分人群适用性有限
尽管该产品具有良好的生物相容性，但对于部分过敏体质或特殊疾病的患者，仍可能存在一定的过敏风险或药物相互作用问题。

各种注射性美容材料优劣比较

各种注射性美容材料优劣比较.txt各种注射性美容材料优劣比较（一）透明质酸（玻尿酸）获得美国FDA认证的瑞典Q-Med AB公司生产的面部除皱用注射凝胶Restylane。

Restylane的成分是透明质酸，注射后可与人体皮肤组织相融合，并吸收、锁定水分子，以达到除皱效果。

与胶原质注射物相比，Restylane在用量更少的情况下即可达到同等的除皱效果，且所需的治疗疗程较短.Restylane 是通过细胞对糖发酵后产生的另一种透明质酸制剂，它无毒、无免疫性。

不含利多卡因。

每次可注入3－4mL。

用于鼻唇沟处或作隆唇用。

Restylane 比较粘稠（20mg/mL），Restylane获FDA批准，在全球已广泛应用。

它有较大的吸水性，因此注入后作用较持久。

其优点是不需要冷藏，包装好后在常温下可保存至少2年。

一旦打开则必需在24h内使用。

注入后可维持18个月。

一组158名用Restylane行除皱和隆唇者，满意者为８５％－９０％,注射8个月后，仍有５０％－７０％的满意率。

几乎无并发症。

注射时可用30号针头注于真皮网状层的浅层。

可多次重复注射，但要间隔2周。

玻尿酸适应症：消除脸部静态纹（包括眼部细纹；眼尾纹；泪沟；眼袋；法令纹等）、丰唇，修饰唇型，下巴修饰，鼻型增高；鼻型改造，丰颊，填补凹洞等.玻尿酸注射的优点:1．副作用非常少，原因： a.是人体真皮组织之一，在人体内停留时间短，会在8个月到3年左右被人体分解掉，不会有长期副作用 b.不是蛋白质，因此引起过敏反应的机会就减少许多2．可用于尝试性丰唇，下巴修饰，鼻型改造3．填充均匀，不会有棱或颗粒状物质残留4. 简单安全，快速有效：微型整容不用开刀，只需真皮内注射，避免了手术风险，同时微型整容采用局部注射法，因此马上就可以看到效果。

5. 天然成分：来自于生物组织，因此无异物感及外来物质存留。

6. 舒适无痛苦：微型整容采用注射法，像打针一样，局部仅有微胀微痛感，无大痛苦，顾客容易接受。

DPL联合注射用透明质酸钠复合溶液在面部年轻化治疗中的应用

DPL联合注射用透明质酸钠复合溶液在面部年轻化治疗中的应用作者：常晓丹王玲艳郭独一李芬芬张佳钰潘靖来源：《中国美容医学》2024年第02期[摘要]目的：探究精准脉冲光（Delicate pulse light，DPL）联合注射用透明质酸钠复合溶液改善面部年轻化的应用效果。

方法：纳入2022年7月-2023年1月在北京积水潭医院皮肤科门诊就诊的女性就医者60例，随机分为对照组（予以DPL治疗，n=30）和观察组（予以DPL 联合透明质酸钠复合溶液注射治疗，n=30）。

连续治疗3个月，比较两组治疗前后面部肤质、皮肤屏障功能改善情况以及治疗中不良反应发生情况。

结果：治疗后，两组就医者表面色素、红区、皱纹、毛孔、紫外线色斑、卟啉、棕色斑数据均下降，且观察组低于对照组（P＜0.05）。

治疗后，两组皮肤含水量、油脂含量均上升，且观察组高于对照组（P＜0.05），两组表皮水分丢失量（Trans epidermal water loss，TEWL）均下降，且观察组低于对照组（P＜0.05）。

治疗后，观察组总有效率为100.00%，高于对照组的86.67%（P＜0.05）。

观察组不良反应总发生率为23.33%，高于对照组的13.33%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论：DPL联合透明质酸钠复合溶液注射治疗用于面部年轻化治疗中可改善面部肤质情况，增强皮肤屏障功能，具有较高的疗效，且安全性较高。

[关键词]精准脉冲光；注射用透明质酸钠；面部年轻化；皮肤屏障功能[中图分类号]R758.22 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2024）02-0077-05Application Effect of Delicate Pulse Light Combined with Sodium Hyaluronate Composite Solution for Injection in Facial Rejuvenation TreatmentCHANG Xiaodan，WANG Lingyan，GUO Duyi，LI Fenfen，ZHANG Jiayu，PAN Jing（Department of Dermatology，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100096，China）Abstract： Objective To explore the application effect of delicate pulse light （DPL） combined with sodium hyaluronate composite solution for injection in facial rejuvenation treatment. Methods 60 female medical seekers admitted to dermatology clinic of Beijing Jishuitan Hospital from July 2022 to January 2023 were included and randomly divided into control group （DPL， n=30） and observation group （DPL combined with sodium hyaluronate composite solution for injection，n=30）. After 3 months of continuous treatment， the improvement status of facial skin condition and skin barrier function before and after treatment and occurrence of adverse reactions during treatment were compared between the two groups. Results After treatment， the scores of surface pigment，redness zone， wrinkle， pore， ultraviolet stain， porphyrin and brown spot were all decreased in the two groups of medical seekers （P＜0.05）， and the scores in observation group were lower than those in control group （P＜0.05）. After treatment， the skin water content and skin oil in both groups of medical seekers were risen （P＜0.05）， and the indicators in observation group were higher compared with those in control group （P＜0.05）， and the transepidermal water loss （TEWL） in both groups of medical seekers was declined （P＜0.05）， and the TEWL in observation group was lower than that in control group （P＜0.05）. After treatment， the total effective rate in observation group was 100.00%， which was higher than 86.67% in control group （P＜0.05）. The total incidence rate of adverse reactions in observation group after treatment was 23.33%， which was higher than 13.33% in control group （P＞0.05）. Conclusion DPL superphoton rejuvenation combined with sodium hyaluronate composite solution for injection in facial rejuvenation treatment can improve the facial skin condition and enhance the skin barrier function，and it has high efficacy and high safety.Key words： delicate pulse light; sodium hyaluronate for injection; facial rejuvenation; skin barrier面部是人體最受关注的部位，也是最容易受到外界影响的部位，内源性老化、光老化及环境污染等问题均可造成面部皮肤逐渐老化[1]。

04-透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验技术审评要求

面部注射填充材料临床试验单元的划分
按照不同的产品性质划分
- 不同的材料化学成分或配比 - 不同的浓度 - 不同的交联方式或交联程度 - 不同的凝胶颗粒尺寸分布 - 不同的分子量 - ……
按照不同的适用范围划分
- 注射层次 - 预期用途 - 非同质性注射部位 - 纠正皱纹种类 - ……
考虑其它可能影响临床有效性或安全性的区别
案集（PPS）的分析。
- 全分析集（FAS）：需包括所有入组实施了注射并至少进行过一次有效性评价的受试者，无论其是否违背方案（入选/排除标准）。 FAS 集对于缺失的数据建议采用保守的填补方法，不建议采用末次观测值结转法（LOCF）。
- 符合方案集（PP）：需包括所有入组实施了注射、完成主要指标的随访并无严重违背方案（入选/排除标准）的受试者。
关于临床试验对说明书的输出信息
适用范围
- 注射层次 - 预期用途 - 注射部位 - （皱纹种类）
最大注射剂量/频率
- 单次单处最大剂量 - 单次全身最大剂量 - 两次注射最短时间间隔
体内吸收时间
- 多数受试者维持有效的时间
并发症和副反应信息
国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 . 版权所有未经许可不得转载
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透明质酸钠类面部注射填充材料的临床试验资料
试验样本量： - 样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）、主要有效性评价指标、对照组的情况确定并符合统计学要求。 - 此外，还需考虑受试者在临床试验过程中的脱落/失访，按照预估的脱落/失访率进一步扩大初始样本量。 - 临床方案中需明确样本量统计计算公式涉及参数的确定依据及具体计算过程。
需采用已上市同类产品作为对照器械，优先选择与试验器械成分、性能相似的对照器械。

一种交联透明质酸钠及其制备方法与应用与流程

交联透明质酸钠是一种常用的美容注射材料，具有良好的保湿和填充效果，能够有效改善皮肤干燥、皱纹和松弛等问题。

交联透明质酸钠在医学美容领域也有着广泛的应用，例如隆鼻、丰唇、填平法令纹等。

本文将介绍交联透明质酸钠的制备方法与应用流程，帮助读者更加全面地了解这一材料。

一、交联透明质酸钠的制备方法1.1 选用透明质酸原料制备交联透明质酸钠的第一步是选择透明质酸原料。

通常情况下，工业上常使用的透明质酸原料为来源于发酵的透明质酸粉，其纯度和稳定性较高，是制备高质量交联透明质酸钠的重要基础。

1.2 交联剂的选用交联透明质酸钠需要添加交联剂进行反应，常用的交联剂有BDDE （1,4-丁二醛）和DVS（二烯基二硅氧烷）。

这两种交联剂都能够有效地与透明质酸反应，形成具有一定稳定性和可塑性的交联网络结构。

1.3 反应条件控制在反应过程中，温度、PH值和反应时间等控制条件对于交联透明质酸钠的制备至关重要。

合理的反应条件可以保证交联反应的充分进行，同时还能够控制交联网络的密度和结构。

1.4 收尾处理制备好的交联透明质酸钠需要经过一系列的收尾处理，包括溶剂去除、杀菌和包装等步骤。

这些收尾处理可以确保交联透明质酸钠的纯度和稳定性，满足医学美容和皮肤护理的要求。

二、交联透明质酸钠的应用流程2.1 皮肤填充在医学美容领域，交联透明质酸钠常被用于皮肤填充。

医生会根据患者的需求和面部轮廓设计，将适量的交联透明质酸钠注射到需要填充的部位，以达到丰盈和拉提的效果。

2.2 抗皱治疗透明质酸钠具有保湿和润滑作用，对于皮肤干燥和细纹有一定的改善效果。

在医学美容中，交联透明质酸钠常被用于抗皱治疗，可以填平皱纹，使皮肤更加光滑和紧致。

2.3 手术辅助材料除了直接进行注射治疗外，交联透明质酸钠还可以作为手术辅助材料使用，例如在隆鼻手术中可以用作隆鼻材料，丰唇手术中可以用作丰唇材料等。

2.4 临床护理交联透明质酸钠还常被用于皮肤护理领域，例如可以加入护肤品中，起到保湿和修复皮肤的作用。

模板-透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则2019年

透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则（2019年）附件2 透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则随着科学技术的不断发展，透明质酸钠类面部注射填充材料产品日益增多。

为了进一步规范该类产品上市前的临床试验，并指导该类产品注册申请人在申请产品注册时临床试验资料的准备，特制订本指导原则。

本指导原则虽然为该类产品的临床试验及注册申请人在申请产品注册时临床试验资料的准备提供了初步指导和建议，但是不会限制医疗器械相关管理部门对该类产品的技术审评、行政审批以及注册申请人对该类产品临床试验资料的准备工作。

本指导原则系对透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对临床试验资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。

本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的。

一、适用范围本指导原则适用于以透明质酸钠为主要原材料（通常需要进行化学交联）制成的，最终可被人体完全吸收的面部注射填充材料。

其他成分或具有特殊设计（如添加不可降解成分等）的面部注射填充材料需参考本指导原则适用的部分，并结合产品自身特点另行设计其临床试验。

在本指导原则中，临床试验的设计是以纠正鼻唇沟皱纹为预期用途的产品作为范例进行的。

对于拟用于其他预期用途的产品，临床试验需单独设计，适用的部分需遵循本指导原则。

本指导原则适用于为产品申报注册而按照相关法规要求开展的完整的上市前临床试验。

若申请人以境外临床试验资料申报注册，则需按照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交注册资料，例如考虑受试人群与境内人群的人种差异对产品临床使用安全有效性的影响等，并且相关境外临床试验原则上不应低于本指导原则的要求。

透明质酸钠的作用范围-概述说明以及解释

透明质酸钠的作用范围-概述说明以及解释1.引言概述透明质酸钠是一种生物材料，具有优良的保湿性能和生物相容性，被广泛运用于医学和美容领域。

其作用范围涵盖了很多方面，包括关节保健、皮肤修复、改善面部轮廓等。

本文将着重介绍透明质酸钠在医学和美容领域中的应用及作用机制，以及其在未来的发展潜力。

透明质酸钠的多功能性使其成为研究和开发的热点，值得深入探讨。

1.1 概述部分的内容1.2 文章结构文章结构部分如下：文章结构分为引言、正文和结论三个部分。

引言部分主要概述了本文的主题，介绍了透明质酸钠的作用范围，以及本文的目的。

正文部分包括了透明质酸钠的定义和特点、在医学领域的应用以及在美容领域的作用，详细阐述了透明质酸钠在不同领域的作用和应用情况。

结论部分总结了透明质酸钠的作用范围，展望了透明质酸钠在未来的发展趋势，并以结语结束整篇文章。

整体结构清晰明了，便于读者理解和获取所需信息。

目的部分是为了探讨透明质酸钠在不同领域中的作用范围，揭示其在医学和美容领域中的重要性和应用价值。

通过深入分析透明质酸钠的定义、特点以及具体的应用情况，为读者提供全面的了解，并展望透明质酸钠在未来的发展方向。

通过本文的研究，希望能够增进对透明质酸钠这一重要物质的认识，为相关领域的研究提供参考和思路。

章1.3 目的部分的内容2.正文2.1 透明质酸钠的定义和特点透明质酸钠，又称为透明质酸钠盐，是一种天然存在于人体组织中的多糖类物质。

它的主要特点是具有很强的吸水性，能够在皮肤表面形成一层保湿膜，有效锁住水分，保持皮肤的湿润度。

透明质酸钠还能提供皮肤所需的营养物质，促进细胞新陈代谢，增强皮肤弹性，减少皱纹和细纹的出现。

在医学领域，透明质酸钠被广泛用于关节润滑液、软骨保护、眼部手术等方面。

它可以减轻关节疼痛，改善关节的活动度，延缓关节疾病的发展。

在眼部手术中，透明质酸钠可以作为一种生物相容性高的填充物，用于角膜修复和保护。

在美容领域，透明质酸钠常被用于注射填充剂，可以有效地填充皱纹、增加面部的丰满度，重塑面部轮廓。

中国医美行业及相关无源植入器械概述

中国医美行业及相关无源植入器械概述近年来，随着国民可支配收入的稳步增加，在消费升级和“颜值经济”营销的影响下，我国消费者对医疗美容的接受程度逐渐提高，中国医美器械市场正处于快速发展期，市场规模稳步增长，医美器械行业高速发展。

本文针对目前中国医美行业及相关医美器械进行简要介绍。

一、医疗美容概述美容包括生活美容和医疗美容。

生活美容指的是通过运用化妆品、美容用具及按摩等非侵入性的美容专业手段，护理、保养人的肌肤，美化、修饰人的容貌与形体的美容方式；按照卫生行政管理有关规定，医疗美容是指运用手术、药物、医疗器械以及其他具有创伤性或者侵入性的医学技术方法对人的容貌和人体各部位形态进行的修复与再塑。

医疗美容的过程中，往往会使用到医美器械。

与其他医疗器械相比，医美器械的核心功能是对患者的整形及美容。

医美器械的作用效果主要通过物理等方式获得，不通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得，或者虽有这些方式参与其中但其只起辅助作用。

二、医美行业发展历程及现状20世纪40年代，中国医美行业进入萌芽期，此时期医美器械主要以手术类（假体类填充物）为主。

70年代左右国际医美器械进入中国市场，中国医美行业进入持续发展期，医美器械不断创新，医美行业开始延伸并细分至更多领域。

2000-2012年，随着我国医美器械的技术突破，中国医美行业逐渐迈向成熟期，轻医美概念快速发展，光电技术及药物美容技术不断与医美相结合。

2020年前后，面对爆发式增长的医美市场，中国医美器械企业加大研发力度，产品实力不断提升，国内医美器械企业的技术实力和市场份额不断提高。

据卫健委数据统计，2014年中国医美服务市场总收入达到521亿元，到2019年增长至1521亿元。

国内对于医美的需求逐年增长，中国2020年的医美市场规模达到1975亿元，预计到2023年将突破3000亿元。

三、无源医美器械材料分类按医疗手段划分，医疗美容可分为手术类与非手术类。

手术类项目旨在从根本上改变或改善眼、鼻、胸等身体各部位的外观，非手术类项目（又称轻医美）主要包括注射项目、皮肤项目及其他项目。

透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则

透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则透明质酸钠类面部注射填充材料是一种常用于整形美容领域的注射物，可以用于填充面部皱纹、深层皱纹、法令纹等多种面部缺陷。

为了确保透明质酸钠类面部注射填充材料在使用中的安全性和有效性，需要进行注册技术审查。

以下是透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查的指导原则。

一、产品质量安全：1.注射填充材料应符合国家相关标准和规定，包括质量标准、生产工艺、质量控制等。

2.注射填充材料应具备良好的稳定性，能够保持一定的注射性能和持久效果。

3.注射填充材料应通过临床试验验证其安全性和有效性，并提供相关试验报告。

二、生产工艺与技术：1.生产企业应具备生产注射填充材料的必要条件，包括生产设施、生产工艺、人员培训等。

2.生产工艺应按照标准操作程序操作，并具备相应的工艺控制措施，确保产品质量的稳定性和一致性。

3.生产过程中应有严格的质量控制体系，并进行必要的原料、中间品、成品的检验，确保产品符合质量标准。

三、临床试验：1.临床试验应按照相关法规和伦理要求进行，确保试验结果的真实性和可靠性。

2.临床试验应包括安全性、有效性、使用方法等多个方面的评估。

3.临床试验应有足够的样本量，结果可统计分析并获得相应数据。

四、安全性评估：1.注射填充材料在使用中应具备良好的生物相容性和生化相容性，不应引起严重的过敏或毒副作用。

2.要求进行潜在风险评估，评估注射填充材料的潜在风险和使用中可能存在的不良反应。

3.提供相关的临床实验和实践证明该注射填充材料在正常使用条件下的安全性和可接受性。

五、有效性评估：1.评估注射填充材料在修复面部缺陷方面的效果和持续时间。

2.提供相关的临床实验和实践证明注射填充材料在修复面部缺陷方面的有效性和可靠性。

六、使用方法和说明书：1.注射填充材料的使用方法应明确、准确，使用者易于理解和操作。

2.提供详尽的说明书，包括使用方法、注意事项、禁忌症、可能的不良反应等内容。

透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则

附件3透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则一、前言本指导原则旨在为食品药品监管部门对注册申报资料的技术审评提供技术指导，同时也为注册申请人/生产企业进行透明质酸钠类面部注射填充材料的产品注册申报提供参考。

本指导原则是对注册申请人/生产企业和审评人员的技术指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。

如果有其他科学合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

明确其是否医用材料，若是，则需提供相应的证明性文件或支持性资料；若否，则需说明采用非医用材料的理由。

注射用交联透明质酸钠凝胶的降解试验研究

第３４卷第６期化㊀学㊀研㊀究Ｖｏｌ．３４㊀Ｎｏ．６２０２３年１１月ＣＨＥＭＩＣＡＬ㊀ＲＥＳＥＡＲＣＨＮｏｖ．２０２３注射用交联透明质酸钠凝胶的降解试验研究张素文１∗，李红梅１，郈秀菊１，刘㊀阳１，于学龙１，朱爱君２（１．山东省药学科学院，山东省医用高分子材料重点实验室，山东济南２５０１０１；２．中石油华东设计院有限公司，山东青岛２６６０７１）收稿日期：２０２２⁃０９⁃２７基金项目：山东省重点研发计划项目（２０１８ＧＳＦ１１８１３２）作者简介：张素文（１９８１－），女，高级工程师，主要从事医用高分子材料及制品的研究㊂∗通信作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｓｕｗｅｎ２０００ｙ＠１６３．ｃｏｍ摘㊀要：考察了不同交联程度的注射用透明质酸钠凝胶样品在３７ħ磷酸盐缓冲液中和酶加速条件下的降解情况及在家兔背部皮下植入的生物学反应，以获取安全有效的临床注射用面部填充剂㊂结果表明，溶胀度大㊁耐酶解系数小的低交联度透明质酸凝胶ＣＨＡ１的体外降解速度较快；溶胀度约为４５，抗酶解性能与对照品相近的中等交联度凝胶ＣＨＡ４，自然条件下缓冲液中１８０ｄ质量保持率９５％以上，家兔体内植入２６ｗ时凝胶填充性无显著下降，具有较好的临床应用价值㊂关键词：交联透明质酸钠凝胶；体外降解；植入；抗酶解性中图分类号：ＴＱ３１７．４文献标志码：Ａ文章编号：１００８－１０１１（２０２３）０６－０５２７－０６Ｓｔｕｄｙｏｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎＺＨＡＮＧＳｕｗｅｎ１∗ ＬＩＨｏｎｇｍｅｉ１ＨＯＵＸｉｕｊｕ１ＬＩＵＹａｎｇ１ＹＵＸｕｅｌｏｎｇ１ＺＨＵＡｉｊｕｎ２１．ＳｈａｎｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＳｈａｎｄｏｎｇＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆｍｅｄｉｃａｌｐｏｌｙｍｅｒｍａｔｅｒｉａｌｓＪｉｎａｎ２５０１０１ＳｈａｎｄｏｎｇＣｈｉｎａ２．ＣＮＰＣＥａｓｔＣｈｉｎａＤｅｓｉｇｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅＣＯ．ＬＴＤＱｉｎｇｄａｏ２６６０７１ＳｈａｎｄｏｎｇＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔＴｈｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｉｎｇｄｅｇｒｅｅｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｅｎｚｙｍｅａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎｉｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒａｔ３７ħａｎｄｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｂａｃｋｏｆｒａｂｂｉｔｓｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｔｏｏｂｔａｉｎｓａｆｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｆａｃｉａｌｆｉｌｌｅｒｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｔｈａｔｔｈｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｌｏｗｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｇｅｌＣＨＡ１ｗｉｔｈｈｉｇｈｓｗｅｌｌｉｎｇｄｅｇｒｅｅａｎｄｌｏｗｅｎｚｙｍａｔｉｃｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｉｓｆａｓｔｅｒｉｎｖｉｔｒｏ．Ｔｈｅｍｅｄｉｕｍｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｇｅｌＣＨＡ４ｗｉｔｈａｓｗｅｌｌｉｎｇｄｅｇｒｅｅｏｆ４５ａｎｄａｎａｎｔｉ⁃ｅｎｚｙｍａｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｙｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈａｔｏｆｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｈａｓａｍａｓｓｒｅｔｅｎｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｍｏｒｅｔｈａｎ９５％ｉｎｔｈｅｂｕｆｆｅｒｓｏｌｕｔｉｏｎｆｏｒ１８０ｄｕｎｄｅｒｎａｔｕｒａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅｆｉｌｌｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆｔｈｅｇｅｌｄｏｅｓｎｏｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｗｈｅｎｉｍｐｌａｎｔｅｄｉｎｒａｂｂｉｔｓｆｏｒ２６ｗ，ｓｏｉｔｈａｓｇｏｏｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｖａｌｕｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌ；ｉｎｖｉｔｒｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ；ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｅｎ⁃ｚｙｍａｔｉｃｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ㊀㊀透明质酸钠（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ，ＨＡ）是一种天然存在于生物体内的糖胺聚糖，是构成皮肤㊁玻璃体㊁关节滑液和软骨组织的重要成分［１］，因其具有良好的生物相容性㊁独特的黏弹性和可降解性近年来在生物医学领域被广泛应用［２－６］㊂由于ＨＡ在人体内可被透明质酸酶（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ，ＨＡａｓｅ）降解，因此纯透明质酸在人体中的滞留时间较短，很快就会代谢成水和二氧化碳，大大限制了其在皮肤填充领域的应用㊂采用化学交联的方式可获得高分子量的透明质酸钠，以延长ＨＡ填充剂在体内的维持时间，使其被用于面部皮肤填充㊁改善皱纹或修饰唇部形状等方面㊂制备了不同交联度的注射用透明质酸钠凝胶，并研究了其在体外长期放置及酶加速条件下的降解情况并考察了凝胶在家兔体内的植入降解反５２８㊀化㊀学㊀研㊀究２０２３年应，以期获得安全有效的临床注射用面部填充剂㊂１㊀材料与方法１．１㊀材料与仪器㊀㊀透明质酸钠㊁透明质酸酶㊁上市对照品注射用修饰透明质酸钠凝胶（标示含量２０ｇ／Ｌ）㊁１，４⁃丁二醇缩水甘油醚（ＢＤＤＥ）㊁透析袋（截留分子量１４０００）；干燥箱；高速台式离心机ＴＧＬ⁃２０Ｂ⁃Ｃ；岛津紫外分光光度计ＵＶ⁃２５０１ＰＣ；显微镜；恒温振荡器；电子分析天平㊂１．２㊀方法１．２．１㊀交联透明质酸钠凝胶的制备㊀㊀将不同比例的ＨＡ和ＢＤＤＥ在碱性条件进行交联反应，浸泡㊁洗涤㊁灭菌后，得注射用交联ＨＡ凝胶样品㊂１．２．２㊀溶胀度测定取５００目筛网折成４ｃｍˑ４ｃｍˑ２ｃｍ的正方形槽，置８０ħ干燥箱中至恒重，记作ｍ０㊂称取０．２０．５ｇ交联ＨＡ凝胶置于筛网上，把筛网置于蒸发皿中，加入适量０．９％氯化钠溶液，使其完全浸润样品，待凝胶充分溶胀后，将筛网和样品取出，用滤纸吸去筛网周围多余的溶液，称量记作ｍ１㊂然后将筛网放入干燥箱中，８０ħ下至恒重，称量记作ｍ２㊂通过公式（１）计算其溶胀度Ｑ㊂Ｑ＝（ｍ２－ｍ１）／（ｍ２－ｍ０）（１）１．２．３㊀透明质酸钠含量测定采用改良咔唑显色法［７］测定透明质酸钠的质量浓度㊂交联ＨＡ水解后生成的葡萄糖醛酸可与咔唑试剂反应呈现红紫色，生成的颜色深浅与葡萄糖醛酸含量成正比㊂葡萄糖醛酸在５３０ｎｍ波长处有最大吸收值（Ａ），经验证葡萄糖醛酸质量浓度（Ｃ）在０５０ｍｇ／Ｌ范围内，Ａ和Ｃ呈良好的线性关系㊂此方法先将交联ＨＡ水解，再根据回归方程计算出降解液中葡萄糖醛酸质量浓度，最后按公式（２）计算出透明质酸质量浓度值Ｍ，以ｇ／Ｌ表示㊂Ｍ＝２．０６７５Ｃ１ｍ２ｍ１ˑ１００％（２）㊀㊀式中：ｍ１为交联透明质酸钠凝胶质量，单位为μｇ；ｍ２为交联透明质酸钠凝胶和蒸馏水质量，单位为ｍｇ；ｄ１为交联透明质酸钠凝胶密度，１．０１ｇ／ｍＬ；ｄ２为交联透明质酸钠凝胶和蒸馏水混匀液密度，１．００ｇ／ｍＬ；Ｃ１为样品管中葡萄糖醛酸含量，单位为ｍｇ／Ｌ㊂１．２．４㊀体外抗酶解性试验取０．２５ｇ交联ＨＡ凝胶，加４００ＩＵ／ｍＬ的透明质酸酶溶液２ｍＬ，加ＰＢＳ至５ｍＬ，３７ħ下放置７２ｈ㊂取１ｍＬ加无水乙醇４ｍＬ，１５０００ｒ／ｍｉｎ，离心１５ｍｉｎ，取上清液１ｍＬ加ＰＢＳ至２ｍＬ，作为甲液㊂另取ＨＡ凝胶０．２５ｇ，加０．５ｍｏｌ／Ｌ的硫酸溶液５ｍＬ，９８ħ干燥箱中放置１ｈ，然后加１ｍｏｌ／Ｌ的氢氧化钠溶液５ｍＬ，加水至５０ｍＬ，作为乙液［８］㊂分别取甲液和乙液各１ｍＬ，用改良的咔唑法测定溶液中糖醛酸的质量浓度，按公式（３）计算凝胶的耐酶解系数Ｒ：Ｒ＝１－Ａ／Ｂ（３）式中：Ａ为甲液中葡萄糖醛酸的质量浓度；Ｂ为乙液中葡萄糖醛酸的质量浓度㊂１．２．５㊀体外长期降解试验称取适量交联ＨＡ凝胶待测试样置透析袋中，将透析袋两端扎口后浸入ＰＢＳ缓冲溶液中㊂３７ħ放置，按照试验期进行取样，无水乙醇脱水，１５０００ｒ／ｍｉｎ，离心１５ｍｉｎ，吸去上清液，剩余样８０ħ真空干燥至恒重，按公式（４）计算质量保持率：质量保持率＝ｍ２ｍ１ˑ１００％（４）式中：ｍ１为降解前的干重；ｍ２为降解后的干重㊂同期取降解溶液，１５０００ｒ／ｍｉｎ，离心１５ｍｉｎ，取上清液１ｍＬ，用改良咔唑显色法测定糖醛酸含量㊂１．２．６㊀体外加速降解试验取约０．１ｇ交联ＨＡ凝胶样品，各加约０．５ｍＬ酶解液（４００ＩＵ／ｍＬ），置３７ħ下，１００ｒ／ｍｉｎ，振摇，分别于１㊁２㊁３㊁４㊁５㊁６㊁７ｄ后测定凝胶中的透明质酸钠含量㊂１．２．７㊀植入降解试验选择成年健康家兔，兔脊椎两侧皮下组织植入交联ＨＡ凝胶㊂每只动物单侧注射样品２个点，每点间距约４ｃｍ，每点注射０．２ｍＬ，每个植入观察点受试家兔３只，分别在植入４㊁１２㊁２６㊁５２ｗ后观察植入部位的形状变化，安乐死处死动物，取注射部位皮肤及周围组织固定在１０％磷酸盐缓冲甲醛溶液中，取材㊁包埋㊁制片㊁染色，镜下观察植入部位注射凝胶的降解及与组织的相容情况㊂２㊀结果与讨论２．１㊀交联透明质酸钠凝胶溶胀度的测定㊀㊀制备的交联ＨＡ凝胶为交联高分子材料，无法直接测定其黏度或分子量㊂研究显示，交联ＨＡ饱和水凝胶的含水量多少与交联ＨＡ凝胶的密度（即交联ＨＡ凝胶三维网格的大小）呈正相关，即溶胀度第６期张素文等：注射用交联透明质酸钠凝胶的降解试验研究５２９㊀能够反映凝胶的交联程度，同样条件下，凝胶的交联度越大，溶胀度越小㊂因此可用溶胀度作为评价交联透明质酸钠凝胶结构的量化指标㊂根据ＢＤＤＥ和ＨＡ的质量投料比由小到大，制备了ＣＨＡ１ＣＨＡ５五种交联度的凝胶样品，分别测试其溶胀度，每个样品平行测三次，取平均值，结果如图１所示㊂图１㊀不同交联度ＨＡ凝胶样品的溶胀度Ｆｉｇ．１㊀ＳｗｅｌｌｉｎｇｄｅｇｒｅｅｏｆＨＡｇｅｌｓａｍｐｌｅｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｄｅｇｒｅｅｓ图１表明，随着交联剂投料量的增加，所得凝胶样品的溶胀度逐渐下降㊂这说明交联程度越高，成胶过程中所吸收的水越少，这与有关资料［９］中对不同交联程度凝胶交联度的吸水能力的描述一致㊂另外，实验发现随着交联剂投料量的增加，交联凝胶样品的溶胀度下降趋势逐渐放缓㊂本实验条件下，ＢＤＤＥ和ＨＡ的投料比低于０．４时，增加ＢＤＤＥ投料量，产品的溶胀度会明显降低，但高于该比例以后，增加ＢＤＤＥ的量，所得凝胶产品的溶胀度降幅放缓㊂这可能与前期ＢＤＤＥ投料量严重不足，凝胶交联程度低，交联网格密度小有关㊂在ＢＤＤＥ占比较小时，增加交联剂用量会显著提高交联密度，交联度增加明显，随之对应的是ＨＡ产物溶胀度的显著下降㊂后期随着交联剂增加，ＨＡ和ＢＤＤＥ反应比逐渐达到平衡，交联度也趋于稳定，因此ＢＤＤＥ的增加对溶胀度的影响不再明显㊂２．２㊀抗酶解性研究透明质酸在体内的降解主要有两种机制：酶解作用和自由基降解作用［１０］㊂作为皮肤填充剂使用的ＨＡ，为了延长时效，维持填充效果，通常选择抗酶解性能较好的产品㊂体外耐酶解系数的大小能够作为衡量ＨＡ在体内降解快慢的参考指标㊂测定了自制的五种交联ＨＡ样品的耐酶解系数同时将上市产品作为对照品，结果如表１所示㊂从表１可以看出随着交联程度的增大，凝胶的耐酶解系数逐渐提高，其在人体内的降解时间理论上也相应增长㊂这点与文献［１１－１２］中报道的：ＨＡ产品的持久性与ＨＡ的浓度和交联度呈正相关，结论相一致㊂另外，从表１可知ＣＨＡ１样品耐酶解系数为０．５６７，仅相当于对照品耐酶解系数的５８％；ＣＨＡ３和ＣＨＡ４的抗酶解性与对照品相近，耐酶解系数均在０．９８左右㊂对照品宣称的体内预期吸收时间为６１２个月，因此选择ＣＨＡ３和ＣＨＡ４作为时效６个月以上的面部填充产品进一步研究其性能㊂表１㊀各交联ＨＡ凝胶样品的耐酶解系数Ｔａｂｌｅ１㊀Ｅｎｚｙｍａｔｉｃｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄＨＡｇｅｌｓａｍｐｌｅｓ凝胶样品耐酶解系数ＲＣＨＡ１０．５６７ＣＨＡ２０．８５２ＣＨＡ３０．９７９ＣＨＡ４０．９８５ＣＨＡ５０．９９１对照品０．９８３２．３㊀体外长期降解试验研究交联ＨＡ凝胶其主要成分为水，自然条件下会随时间的推移而逐渐降解表现为凝胶质量减少㊂选取耐酶解系数较低的ＣＨＡ１样品和耐酶解性与对照品相近的ＣＨＡ４样品作为长期降解实验的考察对象㊂具体为：精密称取各样品１ｇ，每个样品平行做５份，置３７ħ烘箱中放置，分别于１４㊁３０㊁６０㊁９０㊁１２０和１８０ｄ后取样，测其质量保持率，结果如图２所示㊂图２㊀１８０ｄ内交联ＨＡ凝胶的体外降解Ｆｉｇ．２㊀Ｉｎｖｉｔｒｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄＨＡｇｅｌｗｉｔｈｉｎ１８０ｄ从图２中可以看出，１８０ｄ的试验周期内ＣＨＡ４５３０㊀化㊀学㊀研㊀究２０２３年样品质量前两周稍有增加，后缓慢减小㊂交联度较大的凝胶样品初期质量的增加可能与其刚浸入ＰＢＳ缓冲溶液中时尚未达到溶胀平衡有关㊂随着浸入时间的延长，当溶剂的溶胀力和交联链段的收缩力相平衡时，体系达到了溶胀平衡状态，溶胀体的体积不再变化［１３］，此时凝胶质量不再增加㊂其后随着链段的分裂，凝胶逐渐降解，其质量逐渐减小㊂但对交联度较大的凝胶而言其在自然状态下的降解是比较缓慢的，经计算１８０ｄ时ＣＨＡ４的质量保持率达９５％以上，而交联度相对较低的ＣＨＡ１样品在取样期内凝胶质量呈逐渐减少趋势，且在三个月后质量损失比较明显，１８０ｄ时其质量保持率约为７５％㊂交联ＨＡ凝胶在ＰＢＳ溶液中逐渐降解为小分子量ＨＡ，利用改良咔唑显色法对各取样期的降解液进行葡萄糖醛酸含量检测，从图２中可以看出随着放置时间的延长，交联凝胶样品降解液中的糖醛酸含量均逐渐增大，说明高分子量的不溶ＨＡ分子逐步降解为低分子量水溶性ＨＡ㊂另外，对比图２中两个样品的降解曲线可以看出ＣＨＡ１降解液中糖醛酸含量增速明显快于ＣＨＡ４㊂整个取样期内ＣＨＡ４降解液中糖醛酸含量仅略有升高，而ＣＨＡ１放置１８０ｄ后降解液中的糖醛酸含量比３０ｄ时增加了一倍以上㊂这点正好与取样期内两凝胶样品的质量变化趋势相印证㊂２．４㊀体外加速降解试验中透明质酸钠含量变化㊀㊀对ＣＨＡ１和ＣＨＡ４样品进行体外加酶加速降解试验研究㊂根据设计方案，各观察期样品中的透明质酸钠含量变化情况㊂如图３所示，可以直观的看出，随着酶解时间的延长，两样品中的透明质酸含量均逐渐降低㊂ＣＨＡ１中ＨＡ含量随酶解时间延长基本呈直线下降趋势，降解速度很快，至第４天时基本完全降解㊂这点与长期降解时的降解趋势相符合㊂ＣＨＡ４在初始的第１天和后期第５天降解速率较大，中间的２４ｄ降速较缓㊂这是因为初期样品刚置于酶解环境中，在ＨＡａｓｅ的作用下游离的低分子量ＨＡ快速降解㊂同时高分子量ＨＡ交联网络中的糖苷键被破坏，断裂成多个较低分子量的ＨＡ短链单元，随着时间延长这些短链ＨＡ分子缓慢酶解，最后在链段分解到一定程度后突然崩解，表现为ＨＡ含量急剧降低㊂实验结果表明ＣＨＡ４酶解第５天时ＨＡ含量下降８５％以上，至第６天时样品中的透明质酸含量从初始的２４．２ｇ／Ｌ下降至１ｇ／Ｌ左右，基本降解完毕㊂由此可以推测，ＣＨＡ４凝胶在注入动物后可在一段时期内保持较为稳定的填充效果，后期快速降解吸收㊂图３㊀酶加速降解试验中凝胶的透明质酸钠含量变化Ｆｉｇ．３㊀Ｃｈａｎｇｅｏｆｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｃｏｎｔｅｎｔｉｎｇｅｌｉｎｅｎｚｙｍｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｔｅｓｔ２．５㊀植入降解试验不同工艺生产的交联ＨＡ凝胶，注入人体后会产生不同的宿主反应，如植入后的炎症反应㊁肉芽组织形成㊁纤维包裹的形成等［１４］，因此对产品进行临床前的生物学评价十分重要㊂本实验采用家兔背部皮下植入的方式考察产品的性能，一方面观察材料与组织的相容性，确保产品的安全；另一方面可根据不同时间的降解情况验证产品的有效性［１５－１６］㊂具体为：选择ＣＨＡ３和ＣＨＡ４样品进行植入试验，每只家兔脊椎右侧注射ＣＨＡ３，左侧注射ＣＨＡ４，按实验设计方案各观察期满后，处死动物，观察凝胶降解及组织相容性情况㊂试验中植入交联ＨＡ凝胶４㊁１２㊁２６和５２ｗ后，所有动物反应正常，植入部位皮肤无出血㊁水肿和坏死等情况㊂试验结果表明，ＣＨＡ３和ＣＨＡ４两个样品注射后动物反应及各期病理学结果情况无显著差异㊂２６ｗ前，植入部位凸起大小手触感觉无明显变小，背部剃毛后肉眼观察凸起体积无明显变化，说明凝胶支撑性无明显下降㊂植入约１０个月后，植入部位凸起体积触摸感觉有所减小，植入５２ｗ后，手感无凸起，背部剃毛后肉眼亦观察不到凸起，但镜下仍可观察到未降解的凝胶细微颗粒㊂从图４的组织病理图上可以看出随着植入时间的延长，凝胶颗粒在动物体内逐渐变小，凝胶粒径由植入最初的４００μｍ左右下降至１０３０μｍ，说明随着时间推移凝胶逐渐破碎降解㊂另外植入４ｗ，可见未降解完全的样品周围炎细胞浸润及被纤维结缔组织所包裹；１２ｗ时，样品内部可见炎细胞浸润及被皮下组织所包裹㊂由此可见，植入的凝胶至少能维持６个月以上的填充效果，但其前期炎症反应稍明显，这可能与凝第６期张素文等：注射用交联透明质酸钠凝胶的降解试验研究５３１㊀胶的透明质酸钠含量较高有关㊂作为一种预期填充效果６个月以上的美容整形产品，ＣＨＡ４在动物体内的长期降解情况仍需进一步研究，如降低ＨＡ含量，改变注射剂量或设计更长的植入时间，以期观察凝胶在动物体内的长期潜在风险以及降解终点时限㊂图４㊀家兔体内植入ＣＨＡ４（ａ）４ｗ㊁（ｂ）１２ｗ㊁（ｃ）２６ｗ㊁（ｄ）５２周后的组织病理图Ｆｉｇ．４㊀ＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆｒａｂｂｉｔｓｉｍｐｌａｎｔｅｄｗｉｔｈＣＨＡ４ｆｏｒ（ａ）４ｗ，（ｂ）１２ｗ，（ｃ）２６ｗａｎｄ（ｄ）５２ｗ３㊀结论制备了各种不同交联度的透明质酸钠凝胶，并对各样品进行了溶胀度和耐酶解系数测定㊂选取其中交联度较低的ＣＨＡ１和交联度适中的ＣＨＡ４样品研究了其在体外缓冲液中及加速酶解条件下的降解情况㊂试验结果表明，溶胀度大交联度低的ＣＨＡ１体外降解速度较快，抗酶解性与对照品相似的ＣＨＡ４，缓冲液中１８０ｄ的质量保持率良好，动物体内植入２６ｗ后填充效果无显著下降，说明其作为长效的面部填充产品有一定的临床应用潜力，但其在动物体内长期的降解情况仍需进一步研究㊂参考文献：［１］ＫＯＧＡＮＧ，ＳＯＬＴÉＳＬ，ＳＴＥＲＮＲ，ｅｔａｌ．Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ：ａｎａｔｕｒａｌｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｗｉｔｈａｂｒｏａｄｒａｎｇｅｏｆｂｉｏｍｅｄｉｃａｌａｎｄｉｎｄｕｓｔｒｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓ，２００７，２９（１）：１７⁃２５．［２］张晓鸥，吕旸，毛华，等．透明质酸支架材料：应用研究与产品转化前景［Ｊ］．中国组织工程研究，２０１８，２２（２）：２９４⁃３０２．ＺＨＡＮＧＸＯ，ＬＹＵＹ，ＭＡＯＨ，ｅｔａｌ．Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｓｃａｆｆｏｌｄｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｐｒｏｄｕｃｔｐｒｏｓｐｅｃｔｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｉｓｓｕｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１８，２２（２）：２９４⁃３０２．［３］孙玉波，杨津先．关节镜下清理术联合透明质酸钠注射治疗膝骨关节炎的效果研究［Ｊ］．中国医疗器械信息，２０１９，２５（２４）：１２４⁃１２５．ＳＵＮＹＢ，ＹＡＮＧＪＸ．Ｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｉｃｄｅｂｒｉｄｅｍｅｎｔｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｋｎｅｅｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＤｅｖｉｃｅＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，２０１９，２５（２４）：１２４⁃１２５．［４］ＬＩＵＹ，ＷＵＹＨ，ＬＩＮＨ，ｅｔａｌ．Ｓｔｕｄｙｏｎａｎｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｐａｓｔｅｕｓｉｎｇｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅａｓａｃａｒｒｉｅｒｏｆｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＰｏｌｙｍｅｒｓ，２０１８，１９５：３７８⁃３８６．［５］ＴＲＥＶＩＤＩＣＰ，ＡＮＤＲＥＰ，ＢＥＮＡＤＩＢＡＬ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｓｐｌｉｔ⁃ｆａｃｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｂｌｉｎｄｅｄｏｂｊｅｃｔｉｖｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅａｎｄｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｗｏｎｅｗｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｆｉｌｌｅｒｓ：ＥＲＲＡＴＵＭ［Ｊ］．ＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，２０１８，４４（８）：１４４８⁃１４５７．［６］ＺＨＡＮＧＪＮ，ＣＨＥＮＢＺ，ＡＳＨＦＡＱＭ，ｅｔａｌ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａＢＤＤＥ⁃ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｂａｓｅｄｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓｐａｔｃｈａｓａｄｅｒｍａｌｆｉｌｌｅｒｆｏｒａｎｔｉ⁃ａｇｅｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．５３２㊀化㊀学㊀研㊀究２０２３年ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８，６５：３６３⁃３６９．［７］ＢＩＴＴＥＲＴ，ＭＵＩＲＨＭ．Ａｍｏｄｉｆｉｅｄｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｃａｒｂａｚｏｌｅｒｅａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６２，４（４）：３３０⁃３３３．［８］陈建英，汪敏，刘杰，等．注射用交联透明质酸钠凝胶的制备及其体外抗酶降解性的研究［Ｊ］．中国生化药物杂志，２００８，２９（４）：２６２⁃２６５．ＣＨＥＮＪＹ，ＷＡＮＧＭ，ＬＩＵＪ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｉｔｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｅｎｚｙｍａｔｉｃｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００８，２９（４）：２６２⁃２６５．［９］蒙一纯，宋慧锋．交联透明质酸钠凝胶微整形理论与实践［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２０１５．ＭＥＮＧＹＣ，ＳＯＮＧＨＦ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅａｎｄｐｒａｃｔｉｃｅｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌａｐｐｌｙｉｎｇｉｎｍｉｃｒｏｐｌａｓｔｉｃ［Ｍ］．Ｂｅｉｊｉｎｇ：Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓＭｅｄｉｃａｌＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＨｏｕｓｅ，２０１５．［１０］张堃，简军，张政朴．透明质酸的结构㊁性能㊁改性和应用研究进展［Ｊ］．高分子通报，２０１５（９）：２１７⁃２２６．ＺＨＡＮＧＫ，ＪＩＡＮＪ，ＺＨＡＮＧＺＰ．Ｒｅｖｉｅｗｏｆｈｙａｌｕｒｏｎａｎ：ｉｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＰｏｌｙｍｅｒＢｕｌｌｅｔｉｎ，２０１５（９）：２１７⁃２２６．［１１］ＦＡＬＣＯＮＥＳＪ，ＢＥＲＧＲＡ．Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｄｅｒｍａｌｆｉｌｌｅｒｓ：ａｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＭａｔｅｒｉａｌｓＲｅｓｅａｒｃｈＰａｒｔＡ，２００８，８７Ａ（１）：２６４⁃２７１．［１２］ＫＡＢＬＩＫＪ，ＭＯＮＨＥＩＴＧＤ，ＹＵＬＰ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｐｈｙｓｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｄｅｒｍａｌｆｉｌｌｅｒｓ［Ｊ］．ＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，２００９，３５：３０２⁃３１２．［１３］冯海，黄鑫，苏李，等．交联透明质酸体外降解和细胞毒性研究［Ｊ］．浙江工业大学学报，２０１１，３９（６）：６３０⁃６３４．ＦＥＮＧＨ，ＨＵＡＮＧＸ，ＳＵＬ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１１，３９（６）：６３０⁃６３４．［１４］聂卫，刘伟伟，刘大卫，等．不同交联透明质酸复合凝胶在体内的宿主反应及基质金属蛋白酶９表达［Ｊ］．中国组织工程研究，２０２０，２４（１０）：１５５７⁃１５６２．ＮＩＥＷ，ＬＩＵＷＷ，ＬＩＵＤＷ，ｅｔａｌ．Ｈｏｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｅｇｅｌｓａｎｄｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ⁃９ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｉｓｓｕｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈ，２０２０，２４（１０）：１５５７⁃１５６２．［１５］朱彬，奚宏伟，魏长征．交联透明质酸钠凝胶的生物安全性研究［Ｊ］．广州化工，２０１４，４２（１１）：１２２⁃１２３，１６６．ＺＨＵＢ，ＸＩＨＷ，ＷＥＩＣＺ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓａｆｅｔｙｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌ［Ｊ］．ＧｕａｎｇｚｈｏｕＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ，２０１４，４２（１１）：１２２⁃１２３，１６６．［１６］ＴＲＥＶＩＤＩＣＰ，ＡＮＤＲＥＰ，ＢＥＮＡＤＩＢＡＬ，ｅｔａｌ．Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ１８⁃ｍｏｎｔｈｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｏｆ２ｄｅｒｍａｌｆｉｌｌｅｒｓｆｏｒｍｕｌａｔｅｄｗｉｔｈＴｒｉ⁃Ｈｙａｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＰｌａｓｔｉｃａｎｄＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕｒｇｅｒｙ⁃ＧｌｏｂａｌＯｐｅｎ，２０２０，８（１２）：ｅ３２７４．［责任编辑：任艳蓉］。

《交联透明质酸钠凝胶微整形理论与实践》读书笔记模板

一、交联剂残留量二、致敏
第三节交联透明质酸钠凝胶鉴别
一、红外交联透明质酸钠凝胶应具备其特征性红外图谱二、湿热法
1
第一节注射前准备和评估
2
第二节基本的注射操作技术
3
第三节注射美容后的修饰
4 第四节面部皱
褶和皱纹的祛除
5 第五节面部塑
形充填注射技术
第六节交联透明质酸钠凝胶
非面部充填
第七节并发症和处理原则
一、可能出现的并发症的发生率二、可能出现的并发症类型及原因三、并发症的应对方法
第二节交联透明质酸钠凝胶的降解
第一节交联透明质酸钠凝胶抗降解原
理
第三节交联透明质酸钠凝胶降解产物
的代谢
第一节交联透明质酸钠凝胶抗降解原理
一、交联剂的种类的影响二、交联剂含量的对降解的影响三、交联格密度对凝胶的影响四、交联反应条件对凝胶的影响
第五节衰老皮肤皱纹出现及皱纹分级
一、皮肤脸上皱纹增多二、皱纹分类
第二节面部血管分布
第一节皮肤与浅筋膜
第三节面部神经分布
第二节面部血管分布
一、动脉分布二、静脉分布
第三节面部神经分布
一、面部感觉神经分布二、面部运动神经分布
第一节注射微创整容手术发展简史
第二节微创整容手术填充材料分类
羟基磷灰石钙
第六节复合材料
聚甲基丙烯酸甲酯
第二节安全性质量标准参数
第一节交联透明质酸钠凝胶有效性质
量参数
第三节交联透明质酸钠凝胶鉴别
第一节交联透明质酸钠凝胶有效性质量参数
一、体内保留时间（降解速率）二、透明质酸钠含量三、溶胀度四、黏弹性能五、粒径分布六、注射器柄推挤力