2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐合成的研究 (2)

2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成研究

一、研究背景

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒感染所致的传染性疾病，1981 年在美国首次报道发现艾滋病以来，艾滋病迅速在全球范围内蔓延和扩散，因其缺乏治愈艾滋病的方法，致使感染者将在恐惧的等待中，渐渐走向死亡，因此人们将艾滋病称为“超级癌症”和“世纪瘟疫”。艾滋病并不是简单的医学问题，因其治疗费用昂贵，给个人、家庭和社会带来了沉重的负担以及严重的社会问题。

目前，对于艾滋病的治疗采用“鸡尾酒疗法”效果较好，可以使受到艾滋病的发病率和死亡率都有了相当的控制。阿巴卡韦是“鸡尾酒疗法”的主要药物，它具有口服生物利用率高，并可进入中枢神经系统，而且耐药性慢等特点。因此，研究阿巴卡韦的合成对于艾滋病的治疗有着重要的意义。

1．阿巴卡韦简介

阿巴卡韦（abacavir，ABC）是一种抗艾滋病新药，为新的碳环2'-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经系统。与其他核苷类逆转录酶抑制剂一样，它是一个无活性的前药，在体内经4个步骤代谢成为具活性的三磷酸酯，并通过以下2条途径发挥抑制人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶的作用：①竞争性地抑制2'-脱氧鸟苷三磷酸酯(dGTP)(DNA合成片段之一)结合进入核酸链。②通过阻止新碱基的加入而有效地终止DNA 链的合成。

2．阿巴卡韦的性状

阿巴卡韦（abacavir）是一种羧基环化脱氧鸟苷类似物[42]，属于新一代逆转录酶抑制剂。阿巴卡韦为白色或类白色粉末，密度：1.7g/m3，沸点：636℃，闪点：338.4℃，分子式为

C14H18

N6O。其化学名为：(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇、阿波卡韦和赛进，它的化学结构式见图1-4。

具有良好的抗人类免疫缺陷病毒活性，交叉耐药性较小，与拉米夫定、齐多夫定联用可发挥协同作用，是当今抗艾滋病“鸡尾酒疗法”的重要成分之一。

3．国内外发展现状

阿巴卡韦最早由英国的葛兰素韦康公司生产，是葛兰素史克公司推出的全球唯一的抗逆转录病毒治疗三联复方药物是的一种，与齐多夫定、拉米夫定共同组成“三协唯”药物。1998年美国FDA批准硫酸阿巴卡韦的片剂和口服液上市，已在世界28个国家和地区销售，2000年就有3.5亿美元的销售额，2005年达到7.5亿美元，大有取代AZT的趋势，其市场前景普遍看好。

硫酸阿波卡韦

硫酸阿巴卡韦片剂及其口服液2000年在中国授权，2002年上市，原有药品行政保护，但已于2007年10月28日到期。由于该品种工艺技术难度很大，目前国内尚未有生产厂家。

4．市场情况

现阶段，抗艾滋病病毒药物中的核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂以及蛋白酶抑制剂，这三类药物的发展相对成熟。随着对艾滋病药物耐药性的研究，推出了效果较好的“鸡尾酒疗法”，从而使因艾滋病病毒所致的艾滋病的发病率以及死亡率都得到了一定的控制。特别是在“鸡尾酒疗法”中使用HIV 抑制剂，可以使进展期和晚期的患者获得显著地临床改善以及生存期延长。由文献[41]可知，当今构成高度活性抗逆转录酶病毒治疗法基础的核苷类逆转录酶抑制剂在世界七大主要抗艾滋病药物市场销售额中占有很大的份额（世界七大主要市场指美国、英国、法国、德国、西班牙、意大利和日本），2007 年销售额达到33.6 亿美元预计在2012年销售额可达到37.3 亿美元。

5．阿巴卡韦的临床应用评价

英国的葛兰素韦康公司开发的阿巴卡韦是新一代抗艾滋病药物，具有口服生物利用率高，并且可进入中枢神经系统，同时，耐药性慢等特点。阿巴卡韦对抑制临床分离的HIV-1 的效价作用和齐多夫定的作用相当，比去羟基苷的作用强，但比扎西他滨的作用要弱。在MT4 细胞中，阿巴卡韦与奈韦拉平、安普那韦和齐多夫定联合用药，可以产生有很强的协同抗HIV-1B 作用，并且阿巴卡韦与去羟基苷、扎西他滨和拉米夫定的药物联合应用时也可以产生相加和协同作用，并且合用时不受到饮食的影响。阿巴卡韦有良好的水溶性和脂溶性，它在人体细胞内经过一系列酶的催化，转化为活性分子卡波韦三磷酸，通过各种动物实验表明阿巴卡韦的生物利用度高，可以达到76%～100%，脑脊液药浓度可达血浆浓度的18%，在渗透入脑方面要比大多数的蛋白酶抑制剂要强。同时，阿巴卡韦的转化率高，其主要的代谢产物为5′-葡糖苷酸及5′-羧化物，大约仅有11%～13%未被代谢，主要通过肾排泄[43]。

由文献[44]可知，未经齐多夫定治疗或经齐多夫定有限时间按治疗（≤12 周）的人类免疫缺陷病毒感染者口服阿巴卡韦治疗四周后，血浆水平每毫升下降1.48-1.84log10 拷贝，CD4+细胞计数每升可升高（63-83)×106再用阿巴卡韦加齐多夫定或安慰剂治疗八周，仍维持以上效果。1998 年12 月阿巴卡韦获得了美国食品药物管理局的认证，于1999 年7

月上市销售后，取得了惊人的销量，2000 年的销售额达到了 3.5 亿美元，2005 年的销售额达到了7.5 亿美元[45]。随着抗艾滋病药物联合用药的研究，2004 年11 月葛兰素史克公司推出的抗逆转录病毒治疗——“鸡尾酒疗法”的三联复方药物（阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定，集这三种抗艾滋病毒活性成分于一体的高效药品），患者只需在早晚服用一片即可，产生的药效要比单一用药强，并且患者的依从性强，不易产生耐药性，因此阿巴卡韦在抗艾滋病药物的临床应用中起着重要作用，其市场前景普遍看好。

6．意义

艾滋病病毒已侵袭了全世界，因其蔓延速度快，造车患病人数剧增。面对这一严峻挑战，世界各国都在为控制与预防艾滋病病毒，而积极地研制、开发抗艾滋病的药物。目前，在临床治疗艾滋病及其相关综合症较有效的药物，主要是核苷类逆转录酶抑制剂—阿巴卡韦，它的市场前景广阔，对其合成的研究有着重要意义。

7．阿巴卡韦的合成路线

依据查阅文献[44]可知，在阿巴卡韦的合成过程中，主要由2 个关键中间体合成，一是2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，二是(1S,4R)-cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇。2 个关键中间体缩合、环合得到嘌呤衍生物，然后与环丙胺缩合生成(1S,4R)-cis-4(-2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌呤-9-基)-2-环戊烯-1-甲醇，即阿巴卡韦。主要合成路线见图1-5。

2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶是合成2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的重要中间体，对于阿巴卡韦的合成起着重要的作用，在市场上的需求量很大，而且价格比较高，因此对于2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法改进和收率的提高对阿巴卡韦的收率和市场前景

有着重要作用。

8．2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的性状

2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐[46]是淡黄色至淡红色结晶性粉末，其含量：≥99.0%，熔点：＞300℃，干燥失重：≤0.5%，其分子式为C4H7N4Cl。

英文名称为：2,5-Diamino-4,6-dihydroxypyrimidine，化学结构式见图1-6。