临床流行病学3

优效性检验：H0：μt ≤μc ，
H1：μt >μc 为单侧
非劣效性检验： H0：μt-μc ≤- ，
H1：μt-μc > - 为单侧
等效性检验： H0(1)：∣μt-μc∣≥ ，
（双向单侧检验） H1(1)：∣μt-μc∣< 为单侧
H0(2)：∣μt-μc∣≤- ，
H1(2)：∣μt-μc∣>- 为单侧
研究结果的真实性评价是文献评价的重点
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表1 病因学研究的文献评价标准
1．研究的真实性
（1）研究设计类型是什么？
（2）研究对象是否明确？组间基线是否可比？
（3）研究的样本量是否合适？
（4）是否充分说明了研究过程中可能产生的偏倚及其控制方法？
• （5）研究的观察时间是否足够长？
（6）是否有因果效应的先后顺序？
序贯试验
质反应 量反应
开放型 闭锁型 开放型 闭锁型
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3. 序贯试验的实施步骤
(1)确定序贯试验的类型 当预试验提示差异十分明显或两组差异很小
时,以选用开放型设计为妥; 如果试验结果的方向性不能确定时,宜选闭锁
型设计; 测量指标是定性指标 --- 质反应 测量指标是定量指标 --- 量反应
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(2) 指标及标准的确定 试验指标的确定: 敏感, 特度,客观 制定试验标准: α,β
选择依从性好、失访率低、有代表性的患者作受 试对象
6
（二）处理因素 （treatment factor）
处理因素：即实验对象在实验过程中所接受的一种药 物、一个治疗方案（单因素）或多种药物，多个治 疗方案等（多因素）。根据一个实验因素的不同数 量等级或不同状态又分为单水平或多水平。 一种药物一个剂量组--- 单因素单水平 三种药物3个剂量组--- 多因素多水平的组合
确定适宜纳入试验的对象
按随机化原则 分配试验对象
试验组
对照组
得出试验结果
估计并分析 混杂偏倚
选择统计方法 进行统计分析
结论
防止测量性偏 倚的措施如: 采用盲法, 增强依从性, 控制失访
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流行病学探讨病因的流程(思路)
描述流行病学 分析流行病学
提供病因线索 形成初步病因假说
检验病因假说
实验流行病学
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（二）交叉设计试验 （cross-over design trial）
1. 原理
将研究对象随机分为试验组和对照组，经过一 个处理效应期和一段洗脱期后，再进行交叉安 排，将试验组和对照组的处理互换，以评价处 理措施的效果
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设计的基本模式
冲洗期
A药
2W
A药
6W
6W
B药
B药
V0
V6
V8
V14
18
34
新药分类及评价：
➢ 按照国家药品管理与新药审批的要求， 目前国内把中药和西药均分为五类：
第一、二、三类新药需进行临床试验， 第四、五类需进行临床验证。
➢ 新药评价包括：1. 临床前药理、毒理评价 2. 临床药理评价
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➢ 新药临床分期：
Ⅰ期：临床药理学、毒理学研究 在人体进行新药试验的起始期，包括药物耐受性试验
所拟定的标准和详细的书面规程
2. 临床试验监察 由监察员执行（具备适当的医学、药学或相关
专业学历，并经过必要的培训，熟悉药品管理有 关法规，熟悉相关试验药物的临床前和临床方面 的信息以及临床试验方案及相关文件的人员）
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3. 数据管理及统计分析中的质量控制 制定数据管理计划和统计分析计划，计划中要
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2.样本含量估计
所需参数： 、 、、
计量资料： 公式法：
n
2
2
查表法： 统计学书
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计数资料：
公式法：
2
2 pq p1q1 p2q2
n
p1 p2 2
p p1 p2/ 2
查表法： 统计学书
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3.资料分析
（1）假设检验的类型
差异性假设检验：H0：μt=μc ，
H1：μt≠μc
研究对象 随机分组 (未患病者)
试验组 随访 (干预组)
对照组 随访
空白对照 相互对照
有效 无效 有效 无效
4
一. 实验设计的基本原则
对照：安慰剂、空白、标准、相互对照等 随机：随机抽样、随机分组 盲法：单盲、双盲、三盲 重复：一个实验多次重复 均衡：组间可比性
随机分组应符合的原则： 1）医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接
(3) 绘制序贯试验界限图 (4) 绘制反应曲线 (5) 显著性检验结果
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6
5
4
3
2
Yu YL
1
0
-1 0
1
2
3
4
5
6
7
-2
序贯试验界限图
25
序贯试验的优点:
1.边试验边观察分析结果,能及时发现一些意外情 况,及时得到处理,比其他设计方案更符合医学伦 理学的要求;
2.节约样本量,一般可节省样本量30%-50%. 3. 试验设计更符合临床实际
与药代动力学研究 小规模临床试验，要求样本不少于20～30例，一般
在自愿者中进行。
Ⅱ期：疗效的初步临床研究 对新药的疗效、适应症、不良反应、药物相互作用
等进行评价 要求样本例数不少于100例（试验和对照）。
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Ⅲ期：全面的疗效评价 为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行 要求样本量： 病例不少于300例，对照不少于100例
7
确定处理因素时注意事项： 1. 抓住主要因素
一个实验要解决的主要问题 2. 正确区分处理因素和非处理因素(混杂因素)
尽量使某些非处理因素在实验各组中一致 3. 处理因素应当标准化
即整个实验过程中处理因素应该始终如一,保 持不变.
8
ห้องสมุดไป่ตู้
(三)实验效应 (experimental effect)
即实验结果. 测量指标的要求:
指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的 病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成CRF规定填 写内容的病例进行分析（PP分析）。 安全数据集（SS）
至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。 不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。
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➢ 结果解释：
需要注意的问题： 偏倚：选择、信息、混杂偏倚 沾染：是指对照组的患者额外地接受了试验组的
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序贯试验的局限性:
1.只适宜单指标或单个综合指标的研究, 当 临床试验除确定疗效外,还需要了解副作 用时的研究不合适;
2. 不适合于多中心研究 3. 不适合于疗程很长的疾病
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四、临床试验的质量控制
1.临床试验标准操作规程 （Standard Operating Procedure, SOP) 是为有效地实施和完成临床试验中每项工作
受治疗； 2）医生和患者都不能从上一个患者已经进入的组别推测下
一个患者将分配到哪一组
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二. 实验设计的基本要素
受试对象、处理因素、实验效应
（一）受试对象(materials)：
随机化原则 实验动物的选择：
注意动物的种类，品系及个体的年龄，性别，体 重，窝别，营养状况等 病例的选择：正确的诊断，疾病的分期及病情的程 度.
5种杂志 → 86～107篇。 2分钟阅读一篇文献的速度 ---3个小时
在现今出版发行的原始资料中，只有10%～15%的文献 具有持久的科学价值。
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一、决定文献质量的关键部分
（一） 研究是否具有首创性或提供了新证据 （二） 研究对象的选择是否合理 （三） 科研设计是否合理 （四）偏倚是否得到有效控制 （五） 研究样本量是否足够大，研究（试验或观察）的 时间是否足够长
• 中途退出治疗者结果不能分析
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（三）序贯试验 (sequential trial)
1. 原理
序贯试验不预先估计样本含量,每次选入一对 研究对象,分别给予处理因素和安慰剂,每一对 研究对象试验完成后即进行结果的分析,一旦 可以作出拒绝或不拒绝假设检验的判断时,即 可停止试验.
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2. 序贯试验的设计类型
说明数据录入方法、疗效分析方法、缺失值处理 等。
4. 稽查： 是由不直接涉及临床试验的人员对临床试验相
关活动和文件进行系统性检查。
5. 视察： 是药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、
设施、记录和其它方面进行官方审阅。
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临床试验模式图 总 体
规定纳入标准 和排除标准
确定样本含量
防止选择性偏倚
1
第三讲 实验性研究 治疗性研究
根据实验对象不同，可以分为： ➢ 动物实验 ➢ 临床试验 ➢ 社区干预试验
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临床试验(Clinical trial):
研究对象 随机分组 (病人)
随访 试验组 (干预组)
对照组 随访
安慰剂/相互对照
有效 无效 有效 无效
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现场试验(Field trial):
预防措施 健康教育
2．研究的价值
（1）暴露和结果的联系强度多大？即RR、OR或病因分值（EF）多大？
（2）暴露和结果间有无剂量－效应关系？
（3）对有害作用的危险性估计的精确度如何（95％可信区间）？
验证病因假说
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病因推断过程中常用的标准
• 联系的强度 • 联系的重复性 • 时间顺序 • 因子和疾病两者间的分布相符合 • 因子的去除带来疾病率的下降或消灭 • 剂量反应关系 • 联系的特异性 • 在医学和生物上言之有理
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第十章 临床疗效研究及其评价
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新药临床试验的原则或要求
➢ 新药临床分期： ➢ 试验设计原则： ➢ 试验三要素： ➢ 资料分析： ➢ 结果解释：
优点
• 可比性较好
– 每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗， 消除了不同个体间的差异
• 适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血 压和高血脂等
• 研究对象的人数可减少一半
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缺点
• 应用病种范围受限 • 需要有一个洗脱期 • 每一病例的研究期延长一倍
– 不能避免病情和观察指标的自然波动 – 病人的依从性容易受到影响 – 每阶段治疗期的长度受到限制
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二、快速阅读文献的方法
1. 明确阅读文献的目的 2. 选择性地阅读文献
快速阅读文献方法： 首先，快速浏览文献 第二，选择性地阅读感兴趣和临床有应用价值的文献， 第三，集中阅读文献的方法学部分
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三、评价医学文献的总的原则
总的评价原则就是要从研究的真实性、可靠性和实用性 三方面进行评价,即： ① 研究结果的真实性如何？ ② 研究结果的价值如何？ ③ 研究结果是否能应用于目前的病人？
1. 选用客观性较强的指标 2. 选用精确性较好的指标 3. 选用灵敏度较高的指标 4. 选用特异性较高的指标
尽量判断终点效应 (end effect)
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三. 实验设计类型
（一）随机对照试验 （randomized clinical trial,RCT）
此试验设计被国际上公认为所获得的实验结果 最具科学性的实验设计方法。即循证医学证据 等级中的A级
Ⅳ期：销售后的监测 新药投产后进行的，为上市后临床试验。 样本例数：不少于2000例
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➢ 临床试验原则： 对照原则 随机原则 盲法原则
➢ 试验研究三要素： 受试对象 处理因素 试验效应
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➢ 资料分析： 意向治疗分析（intention-to-treat analysis,
ITT) 指所有纳入随机分配的病人，不管最终接 受分配的治疗与否，都包括在最后分析中
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（2）统计方法的选择
计量资料：
t 检验、u检验、方差分析、秩和检验、协方
差分析、多元线性回归等 分类变量资料：
2检验、u检验、秩和检验、Logistic回归等
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4. 随机对照试验的优缺点
优点：
• 设立同期对照组 • 随机化分组 • 有严格的诊断、纳入和排除标准 • 盲法的使用
缺点：
• 由于试验对象的高度选择性，对结果的外推受到 限制 • 由于研究设计严格，病人入选有标准并须书写知 情同意书，所以试验有一定难度 • 可能出现医德问题（对照组和试验组处理不对等）
药物，从而人为地夸大对照组的现象 干扰：试验或对照组额外地接受了某种有效制剂 霍桑效应：对受试对象特别关注、报告更多好的
结果等，从而夸大客观效果 受试对象依从性：
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临床医学文献的严格评价 和利用
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据统计，全世界每年发表医学文献约 --- 250万篇， 一位临床医师要想获得一篇相关的、高质量的、符合循证 医学标准的文献，
按方案分析（per protocol,PP）： 是指对入组后完全遵循医嘱完成方案治疗
的病人进行分析
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全分析集（FAS） 指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。
几乎包括所有的随机化后的受试者。主要疗效指标缺失时， 根据意向性分析（intention to treat，ITT分析），用前 一次结果结转。 符合方案集（PPS）
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1.原理：
随机对照试验是指通过随机化的原则，将研究 对象分为试验组和对照组，使非研究因素在实 验组和对照组尽可能保持一致，给实验组施加 干预措施，对照组同时给予安慰剂或不予处理， 观察两组的结果差异，评价干预措施的效果。
研究对象 随机分组 (病人)
试验组 随访 (干预组)
对照组 随访
有效 无效 有效 无效