工艺验证—工艺设计工艺确认59页PPT
工艺验证清洁验证检验方法验证 ppt课件
证中，可以例外的采用物理化学特性相似的无毒无害的 物质来模拟。
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FDA的要求
• 1.检测书面的SOP。其中必须包括各部件的清洗过程 • 2.必须建立书面的清洗方法验证通则 • 3.清洗方法验证通则应规定执行验证负责人，批准验证
但部分的欧盟检查官认为，API最先是在实验室 合成成功以后，转入生产的，因此应有前验证， 并在试验开发阶段确立关键工艺参数，但当解释 到我们多为老产品，检查官对前验证没有更多要 求。但要求在实验室条件下，评估关键工艺参数 。
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2、从验证的内容来看：
在工艺验证中，欧盟检查官会关注如 下内容： 关键工艺参数有哪些 关键质量参数有哪些 成品的杂质档案如何（有关物质） 验证批号及批数选择的原则.
• OQ需要考虑：
• 工艺过程的控制限度如时间、温度、压力、运行 速度）
• 软件参数：原料的规格。 • 工艺过程运行程序：物料处理要求。
• 工艺过程变更控制、培训、短期的工艺过程稳定 性和工艺过程的实际能力。范围研究控制图。
• 风险分析和可能失败的情形，采取的行动级别和 最差状况。
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DQ.IQ.OQ.PQ的联系与生产工艺
。。。。
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验证-工艺性能-质量控制体系
验证状态的确认 验证状态的持续 工艺性能的优化
保持
与革新
技术转移 PAT
已上市产品生产 质量回顾、审核
偏差、变更与控 制 风险控制
技术进步
新产品上市生产 风险评估
法规要求
偏差、变更与控ppt课件 质量改进
工艺确认与验证
Tips：不要忘记一些附属设备的验证
1. 与产品直接接触部件 2. 关键备品备件
▪ 冲头冲模 ▪ 筛网 ▪ 金属探测器 ▪ 加料器
工艺验证当下常见原则
▪ 进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参数的稳定性， ▪ 长久以来3批的概念是经常被认可的 ▪ 采用风险评估的方法来决定批次数，例如依赖于工艺能力指标 ▪ 连续性是指期间工艺参数，设备，环境等可能影响工艺的各项影响因
固体制剂工艺主要风险
▪ 工艺失败
----工艺处方缺乏研究 -----物料变化缺乏评估 -----员工操作细节不同
▪ 从而导致
• 可制造性失败（粘冲，裂片） • 均匀度失败 （外观不均匀性，含量不均匀，溶出不一致） • 稳定性失败（溶出不达标，降解产物超标）
经典工艺流程
粉末装袋 取样检验
活性成分
称量/确认 过筛 干混 制粒 干燥
素没有变化。
▪ 要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数 ▪ 验证≠改进生产工艺的实验。
▪ 不应验证不好的工艺。例如故意的返工设计，重新制粒设计等 ▪ 验证不应成为不好工艺的借口。
工艺验证当下常见原则
保持原辅料的“验证”状态
▪ 供应链管理：合格供应商，固定的运输储存状况 ▪ 理解原辅料对于成品质量关键指标的影响因素 ▪ 理解原辅料质量关键指标的波动性 ▪ 控制真正重要的参数
▪ 单剂量取样器
▪ 普通粉末取样器
新型检测手段
▪ UPLC ▪ NIR
▪ Raman
案例： 一个新的基于统计学基础判定含量均匀度工艺可靠性
的方法
E2810 Bergum 判定方法 在一定 置信水平下，说明未来有多少可能性通过预设 的判定标准
其它
▪ 偏差调查：理论上工艺验证为证明工艺是可靠的，但是有时候工
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控制策略
• 完整的工艺控制策略包括下列元素： • 原料控制 • 过程和放行标准 • 过程控制 • 性能参数 • 工艺参数设置点和设置范围 • 工艺监控（数据审核、取样、测试） • 加工和保留时间 • 过程分析技术（PAT）
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• 重要工艺参数（Key Process Parameter, KPP） • 对工艺性能和工艺稳定性有潜在的影响
• 非重要工艺参数（non- Key Process Parameter, non -KPP ） • 在较宽的范围参数对CQA、工艺性能和工艺稳定性无影响。
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关键性命名决策树
息的时间。
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充分的风险评估应具备：
• 第一阶段的结论 • 目标产品质量概况（QTPP） • 关键质量属性与关键性评估 • 商业化生产工艺描述 • 分析方法状态（应已验证或确认） • 已批准的商业化生产批记录 • 工艺设计报告 • 工艺验证主计划 • 质量系统及培训 • PPQ方案已经过批准
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确定生产工艺（工艺流程图）
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确定生产工艺（工艺参数表）
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风险评估和关键参数的定义
• 关键工艺参数（Critical Process Parameter, CPP ） • 对CQA有影响的可变参数，因此应该被监测或控制以保证该生产工艺产生预期的质量。
够始终如一的传递到优质产品中的科学依据。 • 工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的一系列活动。
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工艺验证：一般原则和方法
工艺验证方法 • 第一阶段—工艺设计：在开发和放大过程中获得的知识基础上，在此阶段对商业化制造工艺进行定义。 • 第二阶段—工艺确认：在此阶段，对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备可重现商业化生产的能力。 • 第三阶段—持续工艺确认：在日常生产过程中获得工艺保持处于受控状态的持续和不断改进的保证。
工艺验证及示例PPT课件
02
人工智能技术能够通过机器学习和深度学习等技术，自动识别和预测工艺过程中的异常和问题，提高工艺验证的准确性和可靠性。
人工智能在工艺验证中的应用场景
03
人工智能技术在制药、化工、食品等领域有广泛应用，可用于生产过程的智能监控、质量检测和优化控制等环节。
人工智能在工艺验证中的应用
优化工艺参数和操作过程，提高生产效率。
减少因工艺问题导致的生产中断和浪费。
提供稳定、高质量的产品，提升企业市场竞争力。
提高产品质量
提升生产效率
降低成本
增强竞争力
02
工艺验证方法
总结词
通过对比工艺流程图与实际生产流程，确保工艺流程的准确性和完整性。
详细描述
在进行工艺流程图验证时，需要将工艺流程图与实际生产流程进行对比，检查工艺流程图是否完整地反映了生产过程，并确保所有工序、设备和操作都得到了准确的描述。
操作规程不规范问题
工艺参数不稳定是工艺验证过程中的一个常见问题，它可能导致产品质量波动和生产效率下降。
总结词
工艺参数不稳定问题表现为参数偏离设定值、参数波动大、参数控制精度差等。解决方案包括优化工艺参数、加强工艺参数的监测和控制、实施参数的校准和验证等措施，以确保工艺参数的稳定性和准确性。
详细描述
在线监测系统具有数据采集、处理、分析和预警等功能，能够实现生产过程的全面监控和优化，提高生产效率和产品质量。
在线监测系统的应用场景
在线监测系统广泛应用于石油、化工、电力等领域，能够对生产过程中的温度、压力、流量等关键参数进行实时监测和控制。
人工智能在工艺验证中的应用概述
01
人工智能技术为工艺验证提供了新的方法和手段，能够提高工艺验证的智能化和自主化水平，降低人工干预和误差。
工艺确认工艺验证
工艺验证系列：第一节- - 工艺验证概述及传统工艺验证工艺验证的定义工艺验证应当证明一种生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册规定的产品。
工艺验证能够有不同的验证办法，普通涉及：传统工艺验证（前验证、同时验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。
工艺验证不应当是一次性的事情。
激励药品生产公司采用新的工艺验证办法，即基于生命周期的办法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来拟定工艺始终如一的处在受控状态。
工艺验证的普通原则工艺验证的办法和方针应当有文献统计，例如，在验证总计划中规定。
采用新的生产处方或生产工艺进行的初次工艺验证应当涵盖该产品的全部规格。
公司可根据风险评定的成果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选用有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适宜减少验证批次。
工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
公司应当根据质量风险管理原则拟定工艺验证批次数和取样计划，以获得充足的数据来评价工艺和产品质量。
公司普通应当最少进行持续三批成功的工艺验证。
对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
公司应当有书面文献拟定产品的核心质量属性、核心工艺参数、常规生产和工艺控制中的核心工艺参数范畴，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
工艺验证普通在支持性系统和设备确认完毕后才能够开始。
在某些状况下，工艺验证可能与性能确认同时开展。
用于工艺验证的分析办法已通过验证。
用于工艺验证批次生产的核心物料应当由同意的供应商提供，否则需评定可能存在的风险。
日常生产操作人员及工艺验证人员应当通过适宜的培训。
工艺验证在执行前应进行适宜的风险评定，以拟定存在的风险点。
如公司从生产经验和历史数据中已获得充足的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评定后可进行适宜的调节。
对于现有产品生产现场转移，生产工艺与控制必须符合上市授权，并符合现在对该产品类型的许可原则。
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3、检查
《1》取样 1）洗液法：取清洗后最终淋洗水定 容后作为被检样品； 2）擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定 区域的一定面积定容后作为被检样 品。
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《2》可接受标准
1）残留量限度 ① 化学残留量 10ppm
（上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg）
② 生物活性成分 1‰ （上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的1‰）
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（A） （B） （C） （D） （E） （F） （G）
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残留量限度计算：
10 ppm
0.001 (1‰)
洗液法 10 ppm×A×E / B 0.001×F×A/G×1/B×E
擦拭法 10 ppm×A×E×C / D 0.001×F×A/G×C/D×E
微生物限度：
洗液法 50CFU/ml
成品销售------------成品放行
药品退货等---------市场监督等
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（4） 体现在质量观念的转变上
质量控制--事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；
质量内涵--“符合性”转变到“适用性”。
（5）体现在严密的、有效运行的QAS上
实施GMP的过程也是QAS运行的过程。
预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理 念上和质量体系的建设上，这也是实施GMP的中 心指导思想。
（生物制剂分册）
药品认证 管理中心
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（四）工艺验证与工艺试验
工艺试验 工艺验证
时段 内容 目的
工艺开发 工艺条件 确定最佳
过程中 的优选试 工艺条件
验
正式投产 工艺条件 证实设定
工艺验证—工艺设计工艺确认
工艺验证—工艺设计工艺确认工艺验证是在产品研发和生产的过程中对工艺进行验证和确认的重要环节，通过对工艺参数、工艺流程、工艺设备等进行评估和测试，确保产品的质量和性能达到设计要求。
工艺验证的目的是为了提高产品的稳定性和可靠性，减少风险和不确定性。
工艺设计是工艺验证的前置工作，它是根据产品的设计要求和技术规范，结合生产流程和设备特点，对工艺参数、工艺流程和工艺设备进行合理设计。
工艺设计要充分考虑产品的特性和要求，同时还要满足生产的效率和经济性要求。
工艺确认是在工艺验证之前对工艺进行确认的过程，主要包括评审、试验和模拟等方法。
通过评审可以确定工艺设计的合理性和可行性，对比较关键的工艺参数和流程进行试验，模拟生产过程中的各种情况和异常情况，以验证工艺的有效性和稳定性。
1.工艺参数的确定：工艺参数是决定产品质量和性能的重要因素，例如温度、压力、时间等。
在确定工艺参数时，要根据产品的特性和要求，合理选择适当的数值，以保证产品的稳定性和一致性。
2.工艺流程的设计：工艺流程是产品从原料到成品的生产过程，涉及到各种操作和处理。
在设计工艺流程时，要考虑原料处理、加工工序、设备运行和检测等环节，确保流程的顺畅和高效。
3.工艺设备的选择：工艺设备是支撑工艺流程和实施工艺设计的重要基础。
在选择工艺设备时，要考虑设备的性能和规格是否符合工艺要求，同时还要考虑设备的可靠性和稳定性。
4.工艺验证的方法：工艺验证可以通过试验、模拟和实际生产等方法进行。
要根据产品的特点和要求，选择适当的验证方法，确保验证结果的准确性和可靠性。
工艺验证和工艺设计是产品研发和生产的重要环节，对提高产品的质量和性能起到决定性的作用。
通过合理设计工艺参数和流程，选择适当的设备和方法，可以有效提高产品的稳定性和可靠性，减少风险和不确定性。
因此，工艺验证和工艺设计的重要性不能被忽视，需要给予足够的重视和关注。
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（3）中间产品、成品的稳定性试验已 有结论；
（4）已有全过程生产活动的详细技术 资料。
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2，步骤： (产品验证)
(1)予验证(中试) (2)运行验证(批量试产) (3)性能验证(批量复试3批) (4)产品验证(全流程系统验证)
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㈡同步验证 指该工艺运行的同时进
求。
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㈢ 回顾性验证：指以历史数据的统计 分析为基础，证实工艺适用性的验证。
条件: 1、历史资料较完整、健全； 2、有以数值表示的检测结果；
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3、产品质量数据能反映出相应的工 艺条件。
4、生产较稳定，工序处于受控状 态。
“同步验证”，“回顾性验证”通常 用于非无菌药品生产的工艺验证。
1，制定和修订验证SMP或SOP，并组织 实施；
2，制定 验证 计划，并监督实施； 3, 组织验证方案的会审和审核工作; 4，验证 活动的组织和协调； 5，参加有关项目的验证活动； 6，验证 文件的归档保管等。
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❖ 可接受标准的确定
< 10 ppm
< 0.001 (‰)
洗液法 10 ppm×A×E/B
0பைடு நூலகம்001×F×A/G×1/B ×E
擦拭法 10
洗液法在p某pm一×波A长×处E×测C定/D吸收0度.00A1×<0F.0×5aAb/sG×C/D
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×E
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2，微生物限度
一般微生物限度指标： 洗液法<50CFU ml （纯化水对照） 擦拭法<100CFU 棉签
基础
设备 剂型 品种
药厂制药工艺验证素材ppt课件
工艺验证批通常是 3 批
工艺验证批的测试样品数量和项目远远大于正常
生产批
工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更新
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有关工艺验证的讨论
验证材料的准备
生产材料的费用是庞大的
必须保证至少 3批的生产
批次量和正式生产相适应
测试材料的费用也是庞大的
材料的交货期必须考虑
溶液粒子状况
关键工艺参数
冻干工艺条件
系统的清洁程度
溶液过滤效率。
测试及取样方法
测试的书面记录
在冻干好的产品中
取来自于灌装过程
的开始，中间和结
束的样品进行检查
成品批化验记录工艺验
证批1，2，3产品冻干后
粉饼外观检查记录
BPR规定的日常清洁检查。
溶液过滤的开始，中间及
结束，取滤液样品检查可
见异物。过滤器验证及完
次要偏差:
主要偏差:
不作考虑的偏差
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8：验证细节
❖
❖
❖
❖
❖
❖
描述所需用到的文件－BPR版本，Bቤተ መጻሕፍቲ ባይዱR版本
描述验证批次，批次量
描述需要进行的关键属性测试
描述需要进行的取样计划
描述特定可接受标准
可以采用大量的checklist作为附件
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9:培训
❖
❖
❖
确定需要哪些培训。
确定培训的日程计划安排。
现场有批生产记录
操作人员经过培训，并获得相应资质；
完成实验性工作
9
2）工艺验证并非实验
❖
❖
❖
验证的目的在于建立工艺的一致性；
验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；
工艺验证—工艺设计 工艺确认59页PPT
61、辍学如磨刀之石，不见其损，日 有所亏 。 62、奇文共欣赞，疑义相与析。
63、暧暧远人村，依依墟里烟，狗吠 深巷中 ，鸡鸣 桑树颠 。 64、一生复能几，倏如流电惊。 65、少无适俗韵，性本爱丘山。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百折不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
பைடு நூலகம்
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2) 生产条件较稳定，有相当的经验和 把握；
3) 过程监控计划较完善； 4) 相关内容的验证结论稳定、可靠。
.
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（2）步骤
1) 确定验证对象； 2) 确定验证的文件依据； 3) 确定变量标准及限度范围； 4) 确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式； 5) 确定取样、检测、数据分析方式和方法； 6) 按规定进行验证试验，并记录； 7) 数据分析、结果、结论、评价等； 8) 批准结论。
验
正式投产 工艺条件 证实设定
前
的稳定性 的工艺条
考察 件稳定、
可靠
.
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二、工艺验证方式与条件
1、前验证
前验证是指新工艺、（新产品、新设备等） 在正式投入生产使用前，必须完成并达到设 定要求的验证。
前验证 常用于：
1) 产品要求高或有特殊质量要求的产品；
2) 靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的 工艺过程；
药品生产验证
(工艺验证)
阮正帼
.
1
一、概述
（一）目的
工艺验证目的是证实某一工 艺过程确实能稳定地生产出符合 预定规格及质量标准的产品。
即通过验证,证明被验证的 产品工艺处于“受控状态”
.
2
重要性：
产品质量保证目标：
1、产品的设计和产生应符合优质、 安全和有效的原则；
2、产品质量应在药品生产全过 程中形成；
到预期结果的有文件证明的一系列
活动。
[规范]附则第八十五条
验证对象 活动过程
目的 体现方式
.
5
意义：
验证是正确地、有效地实施GMP的基础。
GMP特点：
工艺确认工艺验证
工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。
工艺验证不应该是一次性的事情。
鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。
工艺验证的一般原则?工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。
?采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
?工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
?企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
???企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。
对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
?企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。
在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。
用于工艺验证的分析方法已经过验证。
用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。
工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。
如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
工艺确认-工艺验证资料讲解
1.工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证1.1.工艺验证的定义工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。
工艺验证不应该是一次性的事情。
鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。
1.2.工艺验证的一般原则工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。
采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。
企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。
工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。
企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。
企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。
对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。
企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。
工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。
在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。
用于工艺验证的分析方法已经过验证。
用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。
日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。
工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。
如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。
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工艺验证—工艺设计工艺确认
11、战争满足了，或曾经满足过人的 好斗的 本能， 但它同 时还满 足了人 对掠夺 ，破坏 以及残 酷的纪 律和专 制力的 欲望。 ——查·埃利奥 特 12、不应把纪律仅仅看成教育的手段 。纪律 是教育 过程的 结果， 首先是 学生集 体表现 在一切 生活领 域—— 生产、 日常生 活、学 校、文 化等领 域中努 力的结 果。— —马卡 连柯(名 言网)
13、遵守纪律的风气的培养，只有领 导者本 身在这 方面以 身作则 才能收 到成效 。—— 马卡连 柯 14、劳动者的组织性、纪律性、坚毅 精神以 及同全 世界劳 动者的 团结一 致，是 取得最 后胜利 的保证 。—— 列宁 摘自名言网
15、机会是不守纪律的。——雨果
31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 33、希望是人生的乳母。——科策布 34、形成天才的决定因素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克