第二十章影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药和利尿药
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影响肾素-血管紧张素系统的药物
药理作用 对心血管作用（ ACE抑制作用 抑制作用、 1、对心血管作用（对ACE抑制作用、 有自由基清除作用） -SH 有自由基清除作用） 2、对肾脏作用 防治作用 对缺血再灌注损伤有防治 3、对缺血再灌注损伤有防治作用
[临床应用]
卡托普利
1、高血压 2、充血性心力衰竭 3.心肌梗死 3.心肌梗死 4.糖尿病性肾病 4.糖尿病性肾病
第二十三章 影响肾素-血管紧张素系统的药物
renin-angiotensin system
第一节 RAS的生理与病理基础
一、renin - angiotensin system RAS
Renin 分泌的调 致密斑机制: 促进Reni Reni释放 （1）致密斑机制:NaCl 促进Reni释放 （2）肾内压力感受器 血压 肾小球旁器β （3）β受体调控机制 肾小球旁器β1 (4)化学与药物因素 (4)化学与药物因素 AngII.NO.DA.PG
[不良反应 不良反应] 不良反应
1、首剂低血压：卡托普利多见 首剂低血压：卡托普利多见 2、咳嗽：缓激肽、PG、P物肺内蓄积 咳嗽：缓激肽、PG、 吸入色甘酸二钠可缓解（福辛－ 吸入色甘酸二钠可缓解（福辛－低） 色甘酸二钠可缓解 依那普利、赖诺普利高福辛普利低 依那普利、赖诺普利高福辛普利低 3、高血钾
[临床应用 临床应用] 临床应用
（2）充血性心力衰竭与心肌梗死 治糖尿病性肾病和其他肾病 （3）治糖尿病性肾病和其他肾病 1型、2型糖尿病性肾病 －－阻止肾功恶化 －－阻止肾功恶化 高血压、肾小球肾病、 高血压、肾小球肾病、间质性肾炎 －－有效 有效。 －－有效。 机制：舒张出球小A 机制：舒张出球小A
依那普利(enalaapril) 依那普利 1 次/ 日 对血糖、 对血糖、脂质代谢影响小 不良反应发生率低， 不良反应发生率低，轻、短 干咳、低血压、 干咳、低血压、高血钾 因不含－ 因不含－SH, wbc少 蛋白尿、 wbc少、蛋白尿、 味觉障碍少 见
[临床应用]
卡托普利
1、高血压 2、充血性心力衰竭 3.心肌梗死 3.心肌梗死 4.糖尿病性肾病 4.糖尿病性肾病
第二十三章 影响肾素-血管紧张素系统的药物
renin-angiotensin system
第一节 RAS的生理与病理基础
一、renin - angiotensin system RAS
Renin 分泌的调 致密斑机制: 促进Reni Reni释放 （1）致密斑机制:NaCl 促进Reni释放 （2）肾内压力感受器 血压 肾小球旁器β （3）β受体调控机制 肾小球旁器β1 (4)化学与药物因素 (4)化学与药物因素 AngII.NO.DA.PG
[不良反应 不良反应] 不良反应
1、首剂低血压：卡托普利多见 首剂低血压：卡托普利多见 2、咳嗽：缓激肽、PG、P物肺内蓄积 咳嗽：缓激肽、PG、 吸入色甘酸二钠可缓解（福辛－ 吸入色甘酸二钠可缓解（福辛－低） 色甘酸二钠可缓解 依那普利、赖诺普利高福辛普利低 依那普利、赖诺普利高福辛普利低 3、高血钾
[临床应用 临床应用] 临床应用
（2）充血性心力衰竭与心肌梗死 治糖尿病性肾病和其他肾病 （3）治糖尿病性肾病和其他肾病 1型、2型糖尿病性肾病 －－阻止肾功恶化 －－阻止肾功恶化 高血压、肾小球肾病、 高血压、肾小球肾病、间质性肾炎 －－有效 有效。 －－有效。 机制：舒张出球小A 机制：舒张出球小A
依那普利(enalaapril) 依那普利 1 次/ 日 对血糖、 对血糖、脂质代谢影响小 不良反应发生率低， 不良反应发生率低，轻、短 干咳、低血压、 干咳、低血压、高血钾 因不含－ 因不含－SH, wbc少 蛋白尿、 wbc少、蛋白尿、 味觉障碍少 见
《药物化学》第二十章影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药和利尿药
Cl N
OH N
HOOC
优化
NH COOH
H3C
O
延长分子，活性提高10倍
等排体置换
Cl N
N
OH NN
HN N
N
N
H3C
O N
NN
N O CH3 NN
HN N
HO O
HN N
伊贝沙坦 Irbesartan
坎地沙坦 Candesartan
OH3C
CH3
H3C
N COOH N N
HN N
4位以体积适当、具电负性的 疏水基团为好
H N O
O N H
OH OH
NH N
雷米克林
H3C O
O H3C
H3C
CHN3 H2
O
O
O
OH
N HH3C
NH2 CH3
H3C CH3
阿利克仑
第一个临床使用的非肽类小分子肾素抑制剂。 水溶性好，生物利用度较高，半衰期长，一天只需服用一 次，为一种长效抗高血压药物。
Diuretics
• 排钠利水降低血容量； • 原发性高血压患者的肾上腺素2受体增加，可
• 属磺酰胺类利尿药。
• 临床上用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急性 肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及 上部尿道结石的排出。
• 还具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压效能 与氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性高血压患者， 较少产生低血钾，但老年患者服用后可产生体位性低血压。
道药物
盐皮质激素受体阻断 剂
远曲小管和集合管
竞争性抑制醛固酮和盐皮质激 素的结合
• 碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）是一种锌金属
11治疗CHF药物(本54)
HR ↑、心肌收缩力↑
2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活： 水钠潴留，心肌组织重构和肥厚。 3）其他：AVP↑、ET↑、TNF↑；BNP↑、NO↓ 4.心肌1受体数目下调：
心衰血浆标记物 用于早期诊断和筛查
三、治疗心力衰竭药的分类： 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药： （1）抑制 ACE （2）血管紧张素Ⅱ受体拮抗药 （3）醛固酮拮抗药 利尿药： β –R阻断药 强心 苷类 地高辛 其 他 扩血管药
Na
+
-Ca2+交换↑
——心肌细胞内Ca2+ 超负荷而 K+ 量严重缺乏 ——诱发强心苷中毒。
(二) 对神经和内分泌系统的影响
兴奋CTZ： 抑制交感神经活性： 中毒致心律失常 兴奋脑干副交感中枢： 降低CHF患者血浆肾素活性及NE水平：
（三）对肾脏的作用
增加肾血流量 排钠利尿： 增加外周阻力： CHF患者，外周阻力下降
2、减慢心率
（负性频率）
(negative chronotropic action)
3、传导组织和心肌电生理特性的影响 （负性传导）
强心苷对心肌电生理特性的影响
电生理特性
自律性 传导性
窦房结
↓
心房
房室结
浦氏纤维
↑
↓
↓
有效不应期
↓
↓
特
点：
（1）加快心肌纤维的缩短速度， 增加心脏收缩的敏捷性。 （2）增加心衰病人心输出量。 （3）正性肌力的同时心肌耗氧量
醛 固 酮
① 保 Na+ 排 K+； ② 促生长 → 心房、心室、大血管重构 →加速心衰恶化。
应
用： CHF伴高醛固酮血症 与ACEI合用可降低患者病死率
抗高血压药影响肾素血管紧张素醛固酮系统的药物
醛固酮分泌
血管紧张素转化酶（ACE）
促进缓激肽降解 促进AngⅠ酶解
为AngⅡ
血管紧张素转化酶 (AC E)
缓激肽
缓激肽降解
血管扩张
间接引起血压上升
血 管 紧 张 素 原 (Angiotensinogen)
肾 素 血 管 紧 张 素 I Ang. I
血 管 紧 张 素 II Ang. II
离子通道(Ion Channel)的生物学 特性
是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水 性孔道，以转运带电离子。
通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。
通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电 离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差
（门控作用），以实现其产生和传导电信号
的生理功能。
钙离子与钙通道阻滞剂
根据血管扩张剂扩张血管的种类不同，常将血管扩张剂分为3大 类。
①扩张小动脉药：常用制剂有：酚妥拉明、肼苯哒嗪、硝苯吡啶。扩张全 身小动脉，降低外周阻力，明显降低左室后负荷。随着左室射血阻力降低， 心排出量可增高。适用于各种原因所致的外周阻力增高的患者，对于心脏严 重低排者禁用。
②小静脉扩张剂：常用制剂有：硝酸甘油、消心痛等。扩张小静脉，可
肾素
I. 肾素（英语：Renin），也被称为血管紧张素原 酶，是肾素-血管紧张素系统的组成部分。肾素 最早于1898年由瑞典斯德哥尔摩卡罗琳学院生 理学教授Robert Tigerstedt发现、描述并命名 。
II. 肾素（renin）是肾小球旁器（也称球旁复合体 ）的球旁细胞释放的一种蛋白水解酶。
影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统 的药物 P86
血管紧张素转化酶抑制剂 - ACEI (angiotension converting enzyme
心血管系统的药物—利尿药与脱水药(药理学课件)
利尿药及脱水药
第一节 利尿药
直接作用于肾脏，增加水和电解质（Na+、 Cl-、K+、Ca2+、Mg2+）排泄，使尿量增加的 药物临。床上用于各种原因引起的水肿，也可用于高 血压、尿路结石等非水肿性疾病的治疗。
尿的生成过程
肾小球滤过（原尿） 肾小管和集合管的重吸收 肾小管和集合管的分泌（终尿）
动脉血 入球小动脉
重时可致组织坏死。
其他脱水药
❖ 山梨醇 是甘露醇的同分异构体。作用相似甘露醇，但较弱。 价格便宜，故常被选用。
❖ 高渗葡萄糖 可部分地从血管弥散进入组织中，并易被代谢利 用，故作用弱而不持久，与甘露醇合用，用于脑水肿或青光眼
• 扩张小动脉，增加肾血流量，肾衰时尤明显。 • 扩张小静脉，减轻心脏负荷，减轻肺水肿。
二、常用利尿药
（一）高效能利尿药
呋塞米（afurosemide，速尿） 【临床应用】
①严重水肿：因易引起电解质紊乱，用于其它利尿药无效的顽固性水 肿和严重水肿。 ②急性肺水肿和脑水肿：静注呋塞米扩张静脉，降低心脏负荷，消除 左心衰竭，用于急性肺水肿。能使血液浓缩，血浆渗透压增高，有利 于消除脑水肿。
护理方案
1、患者服用利尿药的时候，通常要求病人自己每天都称体 重，以监控液体丢失量，按时记录尿量，从而确定是否调整 药量。 2、在服用利尿药期间需要定期的检测血液中钾离子含量。 3、利尿药减少了体内的液体和电解质，需定期检查肾功能。 4、与保钾利尿药螺内酯合用，予口服或静注补钾，多吃一 些含钾的食物，如香蕉、菠菜、海产品等通过饮食来调节。
二、常用利尿药
（二）中效利尿药
噻嗪类利尿药 【药动学】
• 口服吸收良好，在体内不被代谢，大部分以原形从肾排出，与血浆 蛋白结合率高。
第一节 利尿药
直接作用于肾脏，增加水和电解质（Na+、 Cl-、K+、Ca2+、Mg2+）排泄，使尿量增加的 药物临。床上用于各种原因引起的水肿，也可用于高 血压、尿路结石等非水肿性疾病的治疗。
尿的生成过程
肾小球滤过（原尿） 肾小管和集合管的重吸收 肾小管和集合管的分泌（终尿）
动脉血 入球小动脉
重时可致组织坏死。
其他脱水药
❖ 山梨醇 是甘露醇的同分异构体。作用相似甘露醇，但较弱。 价格便宜，故常被选用。
❖ 高渗葡萄糖 可部分地从血管弥散进入组织中，并易被代谢利 用，故作用弱而不持久，与甘露醇合用，用于脑水肿或青光眼
• 扩张小动脉，增加肾血流量，肾衰时尤明显。 • 扩张小静脉，减轻心脏负荷，减轻肺水肿。
二、常用利尿药
（一）高效能利尿药
呋塞米（afurosemide，速尿） 【临床应用】
①严重水肿：因易引起电解质紊乱，用于其它利尿药无效的顽固性水 肿和严重水肿。 ②急性肺水肿和脑水肿：静注呋塞米扩张静脉，降低心脏负荷，消除 左心衰竭，用于急性肺水肿。能使血液浓缩，血浆渗透压增高，有利 于消除脑水肿。
护理方案
1、患者服用利尿药的时候，通常要求病人自己每天都称体 重，以监控液体丢失量，按时记录尿量，从而确定是否调整 药量。 2、在服用利尿药期间需要定期的检测血液中钾离子含量。 3、利尿药减少了体内的液体和电解质，需定期检查肾功能。 4、与保钾利尿药螺内酯合用，予口服或静注补钾，多吃一 些含钾的食物，如香蕉、菠菜、海产品等通过饮食来调节。
二、常用利尿药
（二）中效利尿药
噻嗪类利尿药 【药动学】
• 口服吸收良好，在体内不被代谢，大部分以原形从肾排出，与血浆 蛋白结合率高。
治疗心力衰竭的药物
药物
卡托普利 依那普利 贝那普利 雷米普利
应用
轻度CHF可单独应用； 中、重度患者可与利 尿药、β受体阻断药 以及强心苷类药物合 用 治疗CHF疗效与ACEI 相似，可改善心功能， 降低CHF患者的病死 率
氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦
抗醛固 酮药
螺内酯
降低CHF病死率，防止左室 与ACEI合用降低 肥厚时心肌间质纤维化，改 AngⅡ及醛固酮水平， 善血流动力学和临床症状 改善心脏功能
【给药方法】
1.负荷量加维持量 2.无负荷量的维持量疗法
案例分析
患者，男，31岁。患风湿性心脏病二
尖瓣狭窄合并关闭不全，出现心悸、气短、 下肢浮肿，近5日出现房颤。医生给予口服 地高辛0.25mg、氢氯噻嗪25mg，1个月后 患者感到恶心、呕吐。心电图示：窦性心 请分析： 律，心率68次/分，室性期前收缩二联律。
Na+
Ca2+
Na+ 心肌细胞
第四节
（一）强心苷类
【临床应用】
正性肌力作用药
1.心力衰竭
对伴有房颤及心室率快的心力衰竭疗效最好。对心 瓣膜病、冠心病、高血压性心脏病、先天性心脏病等导 致的心力衰竭疗效较好。对肺源性心脏病、活动性心肌 炎、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、严重二尖瓣狭窄等 疾病所导致的心力衰竭疗效不佳。继发于严重贫血、糖 尿病、甲状腺功能亢进或低下、维生素B1缺乏症的心力 衰竭，应积极治疗原发病，消除诱发因素。
第四节
（一）强心苷类
【药物相互作用】
正性肌力作用药
排钾利尿药可致低血钾，增加心脏对强心苷的敏感 性，易致中毒反应。奎尼丁能使地高辛血药浓度增加一 倍，胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米也可提高地高辛血药 浓度，合用时应减少地高辛用量。苯妥英钠因能增加地 高辛的代谢而降低地高辛的血药浓度。拟肾上腺素药可 提高心肌自律性，使心肌对强心苷的敏感性增高，应予 注意。
(最新整理)肾素血管紧张素系统药2013.4.8
与Zn2+结合的是次磷酸基（POO-）：福辛普利
含羧基及次磷酸基的ACE抑制药与Zn结合牢固，作用强、
持久
2021/7/26
16
二、药理作用与作用机制
1.抑制ACE酶：阻止Angп的生成及其作用：取消Angп收缩血管、刺激醛固酮释 放、增加血容量、升高血压的作用→外周阻力↓、醛固酮↓。
2.抑制ACE酶：逆转和阻止心血管病理性重构。 3.抑制ACE酶：保存缓激肽的活性：缓激肽能激活B2受体→激活磷脂酶→IP3→激
24
ACE抑制药 治疗CHF的临床应用与评价
➢ACE抑制药既能消除或缓解CHF症状，提 高运动耐力，改进生活质量，又能防止和 逆转心肌肥厚降低病死率。故现已广泛用 于CHF 的治疗，常与利尿药、地高辛合用 等药合用，作为治疗CHF 的基础药物。
2021/7/26
26
【临床应用】
❖3.心肌梗死：卡托普利对缺血心肌有 保护作用，能减轻缺血-再灌注损伤和 由此引起的心律失常。心肌梗死病人 在心肌梗死后早期应用卡托普利，能 改善心功能和降低死亡率。
与缓激肽在肺内堆积有关。
3.高血钾：
2021/7/26
29
【不良反应】
5.肾功能损伤：ACEI可舒张肾出球小动脉，降低肾 灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后可消 失。
6.妊娠：妊娠中、后期致畸等
7.血管神经性水肿：0.1%-0.2%，与缓激肽有关。
8.含-SH化学结构的ACEI的不良反应：卡托普利可
活NO合酶→NO。IP3、NO可舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细 胞肥大增生重构作用。 4.抑制交感神经递质的释放： 卡托普利能使Angп的生成减少，可减弱Angп对 交感神经冲动的易化作用。（减少外周去甲肾上腺素神经递质的释放）
心衰中肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)相关药物治疗
心衰中肾素一血管紧张素一醛固酮系统（RAAS）相关药物治疗主讲人：临床－1班杨嫣同组人：李雅巍杨曦张芳刘佳张颂一概述1 神经内分泌的过度激活对心衰发病的影响神经内分泌的过度激活在心衰发病的过程中起到了关键性的作用。
心衰发病的早期阶段，神经内分泌的激活起了代偿作用，包括交感神经的兴奋使心率加快、心肌收缩力增强，使每搏输出量及每分输出量均增加；肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，增加了钠水潴留，通过增加前负荷增加了心输出量，同时血压的增高也对组织灌注有益。
随着心力衰竭的进展，神经内分泌的过度激活恶化了心力衰竭的血流动力学和病理过程。
心率的过度增快缩短了舒张期，使心排血量降低，前负荷的过度增加使静脉系统淤血，导致水肿和呼吸困难，而动脉系统的缺血及血管收缩使组织灌注日趋恶化。
同时，儿茶酚胺、血管紧张素-Ⅱ和醛固酮的生物学作用恶化了CHF的病理过程，促进了心脏重构。
目前已明确导致心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑，神经内分泌细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，因此，当前治疗心力衰竭的关键就是阻断神经内分泌系统，阻断心肌重塑。
2 RAAS激活与系统中各成分的作用现已知的有关RAAS激活的机制如下：心排血量的降低导致了神经内分泌机制的激活.包括SNS（交感神经系统）和RAAS。
心力衰竭时，心排血量显著下降，周围组织器官灌注不足而致缺血、缺氧,SNS最先被激活使心率立刻增加，心肌收缩力增强，心排血量迅速回升.外周血管收缩，血压上升，组织灌注压也随之升高。
与此同时，肾血管的收缩刺激肾素分泌，从而激活RAAS。
肾内有两种感受器与肾素分泌的调节有关。
一是人球小动脉处的牵张感受器，另是致密斑感受器。
心力衰竭时，肾血流量减少，人球小动脉的压力下降，血流量减少，于是对小动脉壁的牵张刺激减弱，可使肾素释放量增加;同时，由于人球小动脉的压力降低和血流量减少，肾小球滤过率减少，滤过的Na离子量也因此减少，以致到达致密斑的Na离子量也减少，于是激活致密斑感受器，也可使肾素释放。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统药理
近年来，新型醛固酮受体拮抗剂的研究不断取得进展，一些新药在疗效和 安全性方面有所提高。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
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感谢您的观看
血管紧张素受体拮抗剂是已经上市多年的降压药物，其作用机制是通过阻断血管紧张素的受体，从而 降低血压。
近年来，新型血管紧张素受体拮抗剂的研究不断取得进展，一些新药在疗效和安全性方面有所提高。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
新型醛固酮受体拮抗剂的研究进展
醛固酮受体拮抗剂是治疗醛固酮增多症等心血管疾病的药物，其作用机制 是通过阻断醛固酮的受体，从而降低血压和减少心血管事件的发生。
血管紧张素的产生与作用机制
产生
血管紧张素主要由肝脏产生的血管紧张素原在肾素的作用下 转变而来。
作用机制
血管紧张素能与血管紧张素受体结合，引起血管收缩、血压 升高、醛固酮释放等生理效应。
血管紧张素受体拮抗剂的药理作用
抑制血管紧张素与受体结合
血管紧张素受体拮抗剂通过竞争性抑制血管紧张素与受体 结合，从而阻断其生理效应。
功能概述
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的 主要功能是维持人体血压的稳定 ，调节体液平衡，以及参与心血 管系统的调节。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在人体中的重要性
血压调节
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是人体 内最重要的血压调节机制之一，通过 调节血管紧张度和血容量来维持血压 稳定。
体液平衡
该系统也参与体液平衡的调节，通过 调节肾脏对钠、钾、氯等电解质的重 吸收和排泄，维持体液渗透压的平衡。
肾脏疾病治疗
在肾脏疾病的治疗中，醛固酮受体拮抗剂可降低 尿蛋白排泄，延缓肾损害的进展。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
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血管紧张素受体拮抗剂是已经上市多年的降压药物，其作用机制是通过阻断血管紧张素的受体，从而 降低血压。
近年来，新型血管紧张素受体拮抗剂的研究不断取得进展，一些新药在疗效和安全性方面有所提高。
这些新型药物有望为心血管疾病的治疗提供更多选择。
新型醛固酮受体拮抗剂的研究进展
醛固酮受体拮抗剂是治疗醛固酮增多症等心血管疾病的药物，其作用机制 是通过阻断醛固酮的受体，从而降低血压和减少心血管事件的发生。
血管紧张素的产生与作用机制
产生
血管紧张素主要由肝脏产生的血管紧张素原在肾素的作用下 转变而来。
作用机制
血管紧张素能与血管紧张素受体结合，引起血管收缩、血压 升高、醛固酮释放等生理效应。
血管紧张素受体拮抗剂的药理作用
抑制血管紧张素与受体结合
血管紧张素受体拮抗剂通过竞争性抑制血管紧张素与受体 结合，从而阻断其生理效应。
功能概述
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的 主要功能是维持人体血压的稳定 ，调节体液平衡，以及参与心血 管系统的调节。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统在人体中的重要性
血压调节
肾素-血管紧张素-醛固酮系统是人体 内最重要的血压调节机制之一，通过 调节血管紧张度和血容量来维持血压 稳定。
体液平衡
该系统也参与体液平衡的调节，通过 调节肾脏对钠、钾、氯等电解质的重 吸收和排泄，维持体液渗透压的平衡。
肾脏疾病治疗
在肾脏疾病的治疗中，醛固酮受体拮抗剂可降低 尿蛋白排泄，延缓肾损害的进展。
《药理学》肾素血管紧张素系统药理
ACEI通过抑制糖尿病肾病、高血压合并肾衰竭患者肾小 球血管间质细胞增生及基质蛋白的积聚，减轻肾小球损伤 和肾小球ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ化病变，延缓肾衰竭的发展。
（6）抗动脉粥样硬化作用
ACEI通过降低动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不 全患者血液LDL的氧化、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制 巨噬细胞功能，发挥其抗动脉粥样硬化作用。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
（ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitors ）
一、化学结构与分类
ACE的活性部位有两个结合点，其中一个为含Zn2+的结 合点，一旦与ACEI结合，则ACE失活。
1. ACEI与Zn2+结合的基团有： （1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。 （2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷米普利、培 哚普利、贝那普利，等。 （3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
学和重要器官的血液灌注。 临床观察已经证实，预防用药可减少脑卒中的发生。
4．糖尿病肾病和其他肾病
ACEI对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病，不管有无高血压，都能阻止 肾功能恶化。糖尿病常伴有肾损害。
对高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI能减 轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球小动脉而降低囊内压，减轻
ATⅡ等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。
（3）保护血管内皮细胞
ACEI保存高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功 能不全患者体内的缓激肽活性，促进PGS、NO生成，抗 血小板聚集和粘附，保护血管内皮，恢复依赖内皮的血管 舒张功能。
（4）抑制或逆转心血管重构
ACEI抑制或逆转高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢 性心功能不全患者体内的心血管重构！
（6）抗动脉粥样硬化作用
ACEI通过降低动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功能不 全患者血液LDL的氧化、抑制血管平滑肌细胞增生、抑制 巨噬细胞功能，发挥其抗动脉粥样硬化作用。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
（ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitors ）
一、化学结构与分类
ACE的活性部位有两个结合点，其中一个为含Zn2+的结 合点，一旦与ACEI结合，则ACE失活。
1. ACEI与Zn2+结合的基团有： （1）含有巯基（－SH）：如卡托普利。 （2）含有羧基（－COOH）：如依那普利、雷米普利、培 哚普利、贝那普利，等。 （3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。
学和重要器官的血液灌注。 临床观察已经证实，预防用药可减少脑卒中的发生。
4．糖尿病肾病和其他肾病
ACEI对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病，不管有无高血压，都能阻止 肾功能恶化。糖尿病常伴有肾损害。
对高血压肾病、肾小球肾病、间质性肾炎等，ACEI能减 轻蛋白尿，缓解症状。可能与其舒张出球小动脉而降低囊内压，减轻
ATⅡ等收缩小动脉引起囊内压过高对肾小球的伤害有关。
（3）保护血管内皮细胞
ACEI保存高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心功 能不全患者体内的缓激肽活性，促进PGS、NO生成，抗 血小板聚集和粘附，保护血管内皮，恢复依赖内皮的血管 舒张功能。
（4）抑制或逆转心血管重构
ACEI抑制或逆转高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢 性心功能不全患者体内的心血管重构！
药理学课件第二十章利尿药和脱水药
呋噻咪 呋噻咪
H+ K泌 1．近曲小管： 原尿：60~65% Na+在此段被重吸收 。 Na+再吸收过程： （1）Na+穿过管腔膜进入肾小管上皮细胞 ①Na+与Clˉ同向转运 ②以H+ - Na+交换方式转运 （2）进入肾小管上皮细胞内的Na+经Na+泵穿过基底膜进入肾周毛细血管
1. 脱水作用：作用强，静注能迅速提高血液渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生脱水作用。 静滴后20min，颅内压显著下降，持续6～8 h。 口服不吸收，只发挥泻下作用。
2.渗透利尿作用 机理： ①脱水作用，可使循环血量和肾小滤过率增加； ②尿液高渗,肾小管对水的重吸收减少。 ③间接抑制Na+-2Cl--K+同向转运系统,使Na+、Cl-等重吸收减少而增加尿量。
机制：①抑制磷酸二酯酶，使cAMP↑，远曲小管对水通透性↑,使水重吸收增加。
抗利尿作用：
STEP3
STEP2
STEP1
治疗各类水肿：对心性水肿疗效较好，是治疗轻、中度心性水肿的首选药；对肾性水肿的疗效取决于肾功能。
治疗尿崩症：主要用于肾性尿崩症和对ADH无效的中枢性尿崩症。
治疗高血压
【临床应用】
H2O
Na+ Cl-
NaCl
Na+
Na+
Na+
2Cl-
2Cl-
H+
Na+
K+
（一）肾小球滤过： 血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成份均可被滤过而生成原尿（180L/d）。 正常人每日尿量1~2L，约99%的原尿在肾小管被重吸收。
60–65% Na+被重吸收
肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物ACEIARB分类、作用及注意事项
肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物目录肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物 (1)血管紧张素转换酶抑制药 (3)卡托普利Captopril (4)依那普利Enalapril (5)贝那普利Benazepril (6)赖诺普利Lisinopril (7)雷米普利Ramipril (8)培哚普利Perindopril (10)福辛普利Fosinopril (11)咪达普利Imidapril (12)西拉普利Cilazapril (13)血管紧张素II受体I拮抗药 (14)氯沙坦Losartan (14)缬沙坦Valsartan (16)厄贝沙坦Irbesartan (16)坎地沙坦Candesartan (18)替米沙坦Telmisartan (19)奥美沙坦Olmesartan (20)血管紧张素转换酶抑制药血管紧张素转换酶抑制药(Angiotension-converting enzyme inhibitor，ACEI)抑制血管紧张素I转换成血管紧张素Ⅱ(AⅡ)，同时还作用于缓激肽系统，抑制缓激肽降解，从而扩张血管，降低血压，减轻心脏后负荷，保护靶器官功能。
常用的药物有卡托普利、依那普利、贝那普利、赖诺普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利、咪达普利、西拉普利等。
ACEI的主要适应证是高血压患者的降压治疗，尤其适用于糖尿病肾病的高血压治疗，可同时改善糖尿病患者多蛋白尿或微量蛋白尿，延缓肾脏损害。
大量临床实践证实，ACEI可缓解慢性心力衰竭的症状，降低心衰患者死亡率，改善预后，可预防或延缓临床心力衰竭的发生和发展。
因此我国及欧美指南都明确提出，全部心力衰竭患者，包括无症状患者，除非有禁忌证或不能耐受，均需终生应用ACEI。
急性心肌梗死早期或后期用ACEI可减少心血管事件。
ACEI对稳定型心绞痛治疗，可减少心肌梗死及脑卒中事件。
应用ACEI时应注意：①首剂低血压反应：对已接受多种或大剂量利尿药(如呋塞米80mg/日)，伴低钠血症，脱水、低血容量，严重心衰的患者在首剂治疗时可能出现低血压。
药理-23作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物
第 23 章
作用于肾素-血管紧张素-醛固酮 系统的药物
2/70
本次课要求掌握的内容
1.RAAS抑制药分类及各类的主要代表药。 2.ACE抑制药的药理作用、作用机理、主要
的临床应用和不良反应。 3.全面比较AT1受体拮抗药与ACE抑制药在
药理作用、作用机理、临床应用和不良反 应方面的异同。 4.通过本章学习，你对靶点发现、确认及与 药物研发的关系有何心得？
9/70
上个世纪七十年代早期，开始认识RAAS的重要 的生理和病理生理作用。
In the early 1970s, important physiological and pathophysiological roles for the RAAS were revealed.
Physiological roles 生理作用
Thirst Cardiac remodeling
。
AngA
AT1 AT2
?
Angiotensin (3-8)
Ang IV
AT4
11/70
Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 alamandine
印刷错误
×
89 Phe-His
Alamandine
Mas
MrgprD
17/70
1958年，Page and Braun-Menéndez将此过程中
的升压物质命名为血管紧张素angiotensin，
血浆中的前体物质物称为 血管紧张素原 angiotensinogen.
In
the
mid-1950s,
a
decapeptide
(10肽)
and
8/70
an
作用于肾素-血管紧张素-醛固酮 系统的药物
2/70
本次课要求掌握的内容
1.RAAS抑制药分类及各类的主要代表药。 2.ACE抑制药的药理作用、作用机理、主要
的临床应用和不良反应。 3.全面比较AT1受体拮抗药与ACE抑制药在
药理作用、作用机理、临床应用和不良反 应方面的异同。 4.通过本章学习，你对靶点发现、确认及与 药物研发的关系有何心得？
9/70
上个世纪七十年代早期，开始认识RAAS的重要 的生理和病理生理作用。
In the early 1970s, important physiological and pathophysiological roles for the RAAS were revealed.
Physiological roles 生理作用
Thirst Cardiac remodeling
。
AngA
AT1 AT2
?
Angiotensin (3-8)
Ang IV
AT4
11/70
Ala1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7 alamandine
印刷错误
×
89 Phe-His
Alamandine
Mas
MrgprD
17/70
1958年，Page and Braun-Menéndez将此过程中
的升压物质命名为血管紧张素angiotensin，
血浆中的前体物质物称为 血管紧张素原 angiotensinogen.
In
the
mid-1950s,
a
decapeptide
(10肽)
and
8/70
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第二十章节治疗慢性心功能不全的药物
第二十章治疗慢性心功能不全的药物慢性心功能不全（chronic heart failure，CHF）又称充血性心力衰（congestive heart failure），为多种病因引起的超负荷心脏病，表现为心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血症状。
CHF症状分为：1．动脉系统供血不足。
表现为心输出量减少倦怠、乏力。
2．静脉系统淤血。
主要表现为肺充血(劳力性呼吸困难、端坐)、肝淤血（上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化）、消化道淤血（食欲下降、恶心、呕吐）、肾脏淤血（蛋白尿、肾功能减退）。
一．CHF时心肌的功能和结构变化1.功能变化①收缩功能障碍（心肌收缩性下降）。
②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）。
③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压±dp/dtmax下降；左、右室舒张末压、右房压升高）。
2.结构变化①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量减少）。
②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化。
③心肌肥厚与心室重构（心肌重量增加，致形态和功能改变）。
二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1.交感神经系统的激活NE浓度升高:①胞内Ca2+ ,心肌损伤；②血管收缩后负荷增加；③心率加快，耗氧量增加。
2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活AngⅡ浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌。
3.精氨酸加压素增多收缩血管。
4.内皮素增多收缩血管，促生长致心室重构。
5.肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用。
6.心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管，等。
三、β受体信号转导变化1.β1受体下调，密度降低。
2.β1受体与G蛋白脱偶联，Gs减少。
3.心脏对β受体激动药敏感性降低，cAMP减少。
作用于心血管系统的药物—利尿药与脱水药(药理学课件)
诊断：溺水后急性肺水肿，急性呼吸窘迫综合征。 治疗：气管插管，呼吸机辅助呼吸、抗感染及对症支持 治疗，并给予药物呋塞米、地塞米松、硝酸甘油。
三个 问题
1 呋塞米属于哪一类药
物？
2
为何呋塞米可以缓解 急性肺水肿？
3 除了呋塞米，还有哪些
药物可以减轻水肿？
1 呋塞米属于哪一类 药物？
一、利尿药作用的生理学基础
【共同特点】
① 静脉注射后不易通过毛细血管进入组织； ② 易经肾小球滤过，不易被肾小管再吸收； ③ 在体内不被代谢或很少被代谢。
*注：慢性心衰、脱水、尿少、活动性颅内出血禁用。
二、常用脱水药
甘露醇（mannitol ）
【药理作用】
1. 脱水作用：静注后→血浆渗透压↑→使组织间液 水分向血浆转移而产生组织脱水作用。 2. 利尿作用：①稀释血液→循环血容量↑→肾小球 滤过率↑→尿量↑；②肾小管液渗透压↑→利尿。
【临床应用】
1. 水肿：用于各种水肿，对轻、中度心源性及肾 源性水肿疗效较好。 *注：（1）严重肾功能不全者疗效差。 （2）肝源性水肿时和螺内酯合用疗效好，但须 警惕血氨升高，加重肝昏迷的危险，应慎用。
2. 高血压：是一线药之一，一般与其他降压药联用。 3. 尿崩症：各种尿崩症均有一定疗效，包括肾性尿
【临床应用】
用于治疗与醛固酮增加有关的水肿，如：肝硬 化、心衰、肾病综合征等引起的水肿，常与中效或 高效利尿药合用。
【不良反应】
可引起高血K+，少数引起困倦、头痛、精神紊 乱等，偶有内分泌紊乱如月经失调、男性女性化等。
氨苯蝶啶(triamterene) 与阿米洛利(amiloride)
阻滞远曲小管及集合管的Na+通道而减少Na+的再 吸收，减少K+分泌致排泄减少。
三个 问题
1 呋塞米属于哪一类药
物？
2
为何呋塞米可以缓解 急性肺水肿？
3 除了呋塞米，还有哪些
药物可以减轻水肿？
1 呋塞米属于哪一类 药物？
一、利尿药作用的生理学基础
【共同特点】
① 静脉注射后不易通过毛细血管进入组织； ② 易经肾小球滤过，不易被肾小管再吸收； ③ 在体内不被代谢或很少被代谢。
*注：慢性心衰、脱水、尿少、活动性颅内出血禁用。
二、常用脱水药
甘露醇（mannitol ）
【药理作用】
1. 脱水作用：静注后→血浆渗透压↑→使组织间液 水分向血浆转移而产生组织脱水作用。 2. 利尿作用：①稀释血液→循环血容量↑→肾小球 滤过率↑→尿量↑；②肾小管液渗透压↑→利尿。
【临床应用】
1. 水肿：用于各种水肿，对轻、中度心源性及肾 源性水肿疗效较好。 *注：（1）严重肾功能不全者疗效差。 （2）肝源性水肿时和螺内酯合用疗效好，但须 警惕血氨升高，加重肝昏迷的危险，应慎用。
2. 高血压：是一线药之一，一般与其他降压药联用。 3. 尿崩症：各种尿崩症均有一定疗效，包括肾性尿
【临床应用】
用于治疗与醛固酮增加有关的水肿，如：肝硬 化、心衰、肾病综合征等引起的水肿，常与中效或 高效利尿药合用。
【不良反应】
可引起高血K+，少数引起困倦、头痛、精神紊 乱等，偶有内分泌紊乱如月经失调、男性女性化等。
氨苯蝶啶(triamterene) 与阿米洛利(amiloride)
阻滞远曲小管及集合管的Na+通道而减少Na+的再 吸收，减少K+分泌致排泄减少。
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O
R1 侧链的键合位点 HN
O O
H2N ACE
琥珀酸衍生物抑制ACE的作用模型
双电荷酶抑制剂，对ACE有特异 性抑制作用，但作用很弱
发现
• 合成系列衍生物，研究构效关系 • 高抑制活性的化合物都具有模拟C末端的二肽结构 • D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍
O HO
HO
H
O
N
O
9
引入巯基的作用
第二十章 影响肾素-血管紧张素-醛 固酮系统的药和利尿药
第一节 影响RAAS系统的药物
一、肾素－血管紧张素－醛固酮系统 Renin-angiotensin-aldosterone system, RAS or RAAS
影响RAAS系统的抗高血压药
• 血管紧张素转化酶抑制剂——普利 （Angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI, -Pril)
碳酸酐酶抑制剂 Na+-Cl-协转运抑制剂 Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂 阻断肾小管上皮Na+通道药物 盐皮质激素受体阻断剂
各类利尿药作用位点和作用机制
分类
作用位点
作用机制
碳酸酐酶抑制剂
近曲小管
抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸 氢钠的重吸收
Na+-Cl-协转运抑制剂
远曲小管前段和髓 袢升支粗段皮质 部
2. 双羧基的ACEI
CH3 O CH2CH2CH NH CH C N
COOC2H5
依那普利 COOH Enalapril
H2N(CH2)3CH2 O CH2CH2CH NH CH C N
COOH
赖诺普利 COOH Lisinopril
2. 含双羧基的ACEI
O
OH
R3
R2
OH
N
R4
N
O
H
O
R1
（carbonic anhydrase inhibitors）
• 碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）是一种锌金属 酶，具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。
• 碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌 到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。
• 当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使 得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、 碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量， 从而呈现利尿作用。
5位可变范围大，以可形成氢 键的小基团为好
可被其他杂环取代，但咪唑 环活性最佳
N H3C
N
2位可引入2~6个碳的直链烷基、烯 基和芳基，以正丙基和正丁基活性 最好
对位取代有利 活性
Cl OH NN HN N
两个苯环应直接 相连
邻位酸性取代基有 利，四氮唑增强活 性；若为三氮唑则 需在苯环上引入吸 电子基团
高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的体 液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。
氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide
• 为利尿降压药，治疗多种类型的水肿，也用于高血压的治疗。 • 还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。 • 大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用KCl来补充钾。 • 过敏反应、胃刺激、恶心 • 噻二唑类药物具有交叉过敏反应
C
B
A
• 羧基与锌离子螯合 • 可克服巯基所带来
的副作用
• 活性比卡托普利强 10倍
• 口服生物利用度低
2. 含羧基的ACEI －依那普利 enalapril
• 用α-羧基苯丙胺代替巯甲基 • 引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢 • 再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药 • 药用为其马来酸盐，1984年在美国上市
O N H
OH OH
NH
N
依那克林
CH3 CH3
OO H3C S
H3C CH3
H N O
O N H
OH OH
NH N
雷米克林
H3C O
O H3C
H3C CHN3 H2
O
O
O
OH
N HH3C
NH2 CH3
H3C CH3
阿利克仑
第一个临床使用的非肽类小分子肾素抑制剂。
水溶性好，生物利用度较高，半衰期长，一天只需服用一 次，为一种长效抗高血压药物。
C4H9
N
COOCH3
结构改造
Cl N
OH N
HOOC
优化
NH COOH
H3C
O
等排体置换
Cl N
N
OH NN
HN N
延长分子，活性提高10倍
氯沙坦 Losartan
其他血管紧张素II受体拮抗剂
N
N
H3C
O N
NN
N O CH3 NN
HN N
HO O
HN N
伊贝沙坦 Irbesartan
坎地沙坦 Candesartan
• 肾素抑制剂 • 血管紧张素II受体拮抗剂
二、Байду номын сангаас血管紧张素转化酶抑制剂
1. 含巯基的ACEI
卡托普利
• Captopril，开博通，巯甲丙脯酸
• 第一个口服的ACE抑制剂
O COOH
• 舒张外周血管 • 降低醛固酮分泌
–影响钠离子的重吸收 –降低血容量的作用
HS
N
H
二个手性碳原子
左旋，S, S-构型
能不全等。 • 引起的不良反应：首剂效应，高钾血症
－用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；
－味觉丧失、蛋白尿的副作用。
体内代谢
CH3
HS
N
O O
卡托普利
[O]
OH [O] Cys
CH3
O O
OH
N
S
S
N
HO
O O
CH3
卡托普利二硫聚合物
NH2
O O
OH
HO
S
S
N
O
CH3
卡托普利-半胱氨酸二硫化物
• 体内代谢有40%-50%的药物以原形药排泄 • 剩下的以二硫化物排泄 • 二硫化物可在组织中再还原为活性状态
1973底，发表羧肽 酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+， 附近有一正电荷 ACE是一种含锌二肽 外切酶，与羧肽酶A 有相似之处
7
血管紧张素转化酶抑制剂的发现
Zn2+
疏水性口袋
OO
O
O HN NH2
HN Arg145
D-2-苯基琥珀酸抑制羧肽酶的作用模型
Zn2+ 侧链的键合位点
OO
R2
氢键的键合位点
含巯基、羧基、
磷酸基等锌结
合基团，以巯
基活性最高，
但有副作用， 酯化后可降低。
HS
O COOH
N H CH3
脯氨酸的羧基酯化后 脂溶性增加，利于吸 收，作用时间延长； 羧基被酯基、酮基、 酰胺基、-PO3H2等取 代，活性有所减弱。
-CH2CH(CH3)-骨架可由 -CH=CH-代替，活性有 所降低。
二、Na+-Cl-协转运抑制剂 （Na+-Cl- cotransport inhibitors）
• 分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药。 通过抑制Na+-Cl-协转运系统，从而使原尿Cl-、 Na+重吸收减少而发挥利尿作用。
• 为最常用的利尿药物和抗高血压药物。 • 该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗
基取代，降低了极性，容易
进入眼内抑制碳酸酐酶，降 低眼内压。
醋甲唑胺（methazolamide）
双氯非那胺 （dichlorphenamide）
• 双氯非那胺（dichlorphenamide）的作用较乙酰唑胺缓慢、 持久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，对碳酸酐 酶的抑制作用较强，除了可抑制钠离子、钾离子的再吸收 外，还能增加氯离子的排出。在临床上主要用于治疗原发 性青光眼、继发性青光眼急性期和术前控制眼内压，尤其 适用于对乙酰唑胺有耐药性的患者。
H3C
O
O CH3
N
酯酶
N
H
O
依那普利
O
OH
HO O CH3
N
N
HO
依那普利拉 O
OH
口服生物利用度较低
H2N HO O
N
N
HO
赖诺普利
O
OH
H
H3C
O
O CH3
N
H3C
N
H
HO
培哚普利 O
OH
O CH3
O
H3C
O
O CH3
CH3
N N HO
O OH
莫昔普利
H3C
O
O CH3
N N HO
O OH
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
Glu His
O
N NH
O
Zn2+
H
HS
N
NH
巯基与Zn2+结合
O O
Glu
S1' S2'
Ty r
CH3
HO
N
O H O 羧基阳离子对结合酶起重要作用
O
NH2
OH
H2N
NH
Ser
Arg
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
临床用途及不良反应
• 第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市。 • 用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功
氯沙坦的发现
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe AngII Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ala Saralasin