蛋白酪氨酸磷酸酶
蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2与疾病关系的研究进展
diol J020271：178-H3.30Anhersson HB,PeXeuex F,EngsU0m T,t al.Long-term survival anh causes of death in patiex-s with ST-eleva/on acute counau syp-drome withon-ohsPuctive counau aUeu disease〔J〕.Eur Heai J, 20—；37(2)702-17.31Johnston N, Jdnelin B,Chastersson C,et al.Effect of-6x01-op pa-tiex-s with ST-eleva/on anh noh-ST-emva/on myocaraial infarction withon-cWstucPve counau artea disease〔J〕.Am J Caraiol,20—；1—(12)7961-0.32PolonsUl L,Gasior M,Gierlotja M,e al.A comparison of ST elevation veaus non-ST elevahon myocaraial infarction outcomes in a larac uaistu database:are non-ST myocaraial infarctions associated with worse long-term proanoscs[J.?Int J Caraiol,2011；132(1-: 70-0.33Mwmlwcot G,Da/ongeville J,Van Belle E,e al.STEMI anh NSTEMI:are they sc^060x1?1yeas outcomes in acute myocaraial infarction as de/ned by the ESC/ACC de/nition(Pc OPERA regis)34NorUexsUjold AM,Layeruvist B,Baron T,e al.Reinfaution kt pa-tiexts with myocardial infarction with ncwohstucyve coronau aUedcs (MINOCA):eoronau finhings anh puynosisJ〕.Am J MeP,2019;—2：335Q0.35De Ferrari GM,Fox KA,White JA,e al.Outcomes among ncw-ST-seymext eleva/cw acute coronau synhumes patiexts with no angio-Cuphica/y ohstuctive coronau aUeu disease:ohseuations from57, 171patients〔J〕.Eur Head J Acute CarUiovase Cau,2014；3(1-: 57Q5.36Pasupathy S,Tave/a R,Beltrame JF.The what, when:who, why:how anh where of myocarUial infarction with noh-ohstuctive coronau vs-tedcs(MINOCA)〔J〕.CPo T2017；80(—：116.37Cesyon Feuanheh M,Rapcxeius-RcwUin S,Abu-Assi E,et al.P889CarUiovascylar mortality in patients with MINOCA anh puanos-Pc elect of statin Ueatmexp J/OL〕.https://2oi.ory/17.J095/exu heaaj/edz747.S477.〔2O20QOQ8修回〕Pa)L J〕-Eur Head J,2007；48(12)7469Q7.(编辑张艳利)蛋白酪氨酸磷酸酶SHPE与疾病关系的研究进展朱学灿02路永刚2马倩2马相书2谭鹤2帖彦清2(1河北北方学院，河北张家口077700；2河北省人民医院检验科)〔关键词〕蛋白酪氨酸磷酸酶;S u同源酪氨酸磷酸酶(SHP)E；蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型(PTP)N1)；信号转导〔中图分类号〕R34〔文献标识码〕A〔文章编号〕105-9202(2021)07O564-04;doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2021.07.061细胞进行各项代谢活动都离不开细胞内外的信号转导，这些信号转导的过程大多是通过各种介质间的相互作用实现的。
src 同源结构域 的蛋白酪氨酸磷酸酶
src 同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶src同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatase, PTP) 是一类广泛存在于细胞内的酶，其主要功能是去除蛋白质上的磷酸基团。
它们通过水解磷酸酯键，在蛋白质分子中特定位点上去除磷酸基团，从而调节细胞内的信号传导通路。
在细胞中，蛋白酪氨酸磷酸酶主要起到负调控的作用，与酪氨酸激酶共同调节细胞的生长、分化和凋亡等生命过程。
src同源结构域是一种常见的蛋白酪氨酸磷酸酶结构域，src同源结构域最早是在src酪氨酸激酶中发现的，后来在许多其他蛋白酪氨酸磷酸酶中也被发现。
src同源结构域由约250个氨基酸组成，具有高度保守性和结构稳定性。
src同源结构域通过与底物结合，使底物蛋白质上的酪氨酸残基暴露在酶活中心，从而催化磷酸酯键的水解反应。
src同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶在细胞信号传导中起到重要作用。
它们可以调节细胞的增殖、分化、凋亡以及细胞迁移等过程。
例如，src同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶可以通过去除蛋白质上的磷酸基团，抑制细胞的增殖和生长。
此外，src同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶还能够调节细胞内的信号通路，如调节细胞凋亡信号通路，抑制细胞的凋亡过程。
src同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶在人类疾病的发生和发展中也起到重要作用。
研究表明，src同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶在多种癌症中的异常表达与肿瘤的发生和转移密切相关。
因此，src 同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶成为了重要的药物靶点。
许多研究人员致力于开发src同源结构域蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂，以期能够通过干扰其功能，达到治疗癌症的目的。
总结起来，src同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶是一类重要的调节细胞信号传导的酶。
它们通过去除蛋白质上的磷酸基团，调节细胞的生长、分化、凋亡和迁移等生命过程。
src同源结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶在人类疾病中也起到重要作用，成为了重要的药物靶点。
了解蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA—2A)与谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)在1型糖尿病(DM)中的检出率及
龙源期刊网 了解蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA—2A）与谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）在1型糖尿病（DM）中的检出率及其诊断价值
作者：薛勇
来源：《饮食与健康·下旬刊》2015年第10期
【摘要】目的：分析探讨蛋白酪氨酸磷酶抗体与谷氨酸脱羧酶抗体在1型糖尿病中的检出率及其诊断价值。
方法：选择我院收治的1型糖尿病患者120例作为研究对象，收治时间在2013年3月至2014年3月期间，使用数字抽签法对这120例患者进行分组，分别为A组、B 组和C组，每组各40例，A组采取蛋白酪氨酸磷酸酶抗体检测，B组采取谷氨酸脱羧酶抗体检测，C组采取白酪氨酸磷酶抗体与谷氨酸脱羧酶抗体联合检测，并在检测结束后，对比三组的检出率。
结果：A组的检出率为87.50%，B组的检出率为80.00%，C组的检出率为
100.00%，C组患者的检出率明显高于A、B两组，P
【关键词】白酪氨酸磷酸酶抗体;谷氨酸脱羧酶抗体;1型糖尿病
谷氨酸脱羧酶（GAD）是将谷氨酸转化成抑制性神经递质γ氨基丁酸（GABA）的限速酶，在胰岛β细胞中存在GAD，并也合成、分泌GABA。
本文就蛋白酪氨酸磷酸酶抗体与谷氨酸脱羧酶抗体在1型糖尿病中的检出率及其诊断价值进行了研究分析，将我院确诊的120例1型糖尿病患者作为研究对象，并分别给予蛋白酪氨酸磷酸酶抗体检测、谷氨酸脱羧酶抗体检测及酸磷酸酶抗体检测联合谷氨酸脱羧酶抗体检测，现报告整理完毕，具体陈述如下。
1 研究资料和方法
1.1 研究资料
选择我院收治的1型糖尿病患者120例作为研究对象，收治时间在2013年3月至2014年3月期间，使用数字抽签法对这120例患者进行分组，分别为A组、B组和C组，每组各40例。
蛋白酪氨酸磷酸酶抗体正常值范围
蛋白酪氨酸磷酸酶抗体是指人体产生的一种抗体，它与蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPase）有关。
蛋白酪氨酸磷酸酶是一类酶，它在细胞中起着重要的调节作用，参与调节细胞的生长、分化和凋亡。
蛋白酪氨酸磷酸酶的活性异常与一些自身免疫性疾病相关，例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。
检测蛋白酪氨酸磷酸酶抗体可以帮助医生判断患者的免疫系统状况及相关疾病的风险。
那么，蛋白酪氨酸磷酸酶抗体的正常值范围是多少呢？以下是一份详细介绍：1. 蛋白酪氨酸磷酸酶抗体的检测方法蛋白酪氨酸磷酸酶抗体的检测一般是通过血清学方法进行的。
医生会在患者的静脉血中提取血清，然后通过酶联免疫吸附实验（ELISA）等方法来检测蛋白酪氨酸磷酸酶抗体的含量。
在进行检测前，患者一般需要遵守一定的禁食或禁止饮酒等要求，以保证检测结果的准确性。
2. 蛋白酪氨酸磷酸酶抗体的正常值范围目前，蛋白酪氨酸磷酸酶抗体的正常值范围还没有统一的标准。
不同的实验室可能会有所差异，但一般来说，蛋白酪氨酸磷酸酶抗体的正常水平应该是很低的，甚至是无法检出的。
一般来说，如果检测结果小于设备检测下限值，则可以判断为阴性，即蛋白酪氨酸磷酸酶抗体的含量在正常范围内。
如果检测结果大于设备检测下限值，则可以判断为阳性，需要进一步的临床分析和诊断。
3. 蛋白酪氨酸磷酸酶抗体检测的临床意义蛋白酪氨酸磷酸酶抗体水平异常与自身免疫性疾病相关，因此它的检测结果可以帮助医生进行相关疾病的早期诊断和治疗。
特别是对于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等风险较高的人裙，定期检测蛋白酪氨酸磷酸酶抗体是非常重要的。
4. 检测结果异常时的处理如果蛋白酪氨酸磷酸酶抗体检测结果异常，即阳性，患者需要及时就诊，进行进一步的临床分析和诊断。
医生可能会根据患者的病史、临床症状等进行综合分析，帮助患者制定合适的治疗方案。
患者也需要密切关注自身的身体状况，避免出现相关疾病的加重或并发症。
蛋白酪氨酸磷酸酶抗体的正常值范围是很低的，一般来说是无法检出的。
蛋白酪氨酸磷酸酶
蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）是细胞增殖和信号传导的调节过程中，调节蛋白酪氨酸残基磷酸化水平的酶家族。
PTP 和蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）及其各自相应的底物协同作用，形成一个复杂的信号传导网络，通过调控蛋白氨基酸残基的磷酸化水平，调节生物体内细胞的生长、分化、代谢过程，参与细胞周期调控、细胞迁移、基因转录和免疫应答等过程。
目前的研究发现人类共有112 种PTPs，依据它们的结构分为酪氨酸特异性、双特异性和低分子量磷酸酶，其中蛋白酪氨酸磷酸酶-1B （Protein Tyrosine Phos－phatase-1B，PTP-1B）于1988 年由Tonks 等首次在人的胎盘细胞中分离和纯化得到，属于酪氨酸特异性磷酸酶，依据受体结构可分为受体样PTP-1B 和胞内PTP-1B。
PTP-1B 专一水解芳香族磷酸，由435 个氨基酸残基组成，分子量约50ku。
其结构中有一个氨基末端催化区和两个富含脯氨酸的模序。
PTP-1B 在肌肉、心、肝、睾丸、肾、脾、脑和脂肪等组织中广泛表达，主要集中在细胞浆的内质网的表面。
PTP-1B 的N 端为包含半胱氨酸和精氨酸残基的催化中心，朝向胞浆方向；C 端通过35 个特异性氨基酸与内质网相结合，羧基末端水解断裂后从内质网释放出有活性的PTP1B；N 端和C 端之间为两段富含脯氨酸的区域，在PTP1B 与其他蛋白之间的相互作用上发挥重要作用。
PTP-1B DNA 的启动子上有一个转录因子Y 盒结合蛋白-1 的结合位点，它的过度表达可使PTP-1B 的表达水平增加。
使用反义寡核苷酸技术减少其表达后，PTP-1B 的表达随之降低，呈正相关趋势。
PTP-1B 在体内没有自身的特异性受体，而是在细胞信号传导过程中，与PTP 家族中的其他成员以及蛋白酪氨酸激酶协同作用，调控蛋白底物中酪氨酸的磷酸化水平，进而对细胞的生长、分化、代谢、基因转录和免疫应答等功能进行调节。
蛋白质酪氨酸磷酸酶及相关疾病
家族中的重要成员 , 在造血细胞信号转导中发挥负调节作 用
[12 ]
也可能是结肠癌预后的有效标志物 。
21 6 再生肝磷酸酶 3 ( p ho sp hatase of regenerating liver 3 , PRL3) PRL3 是 PRL 家族的一员 。PRL 家族包括 3 个成
21 3 含 S H2 结 构 域 蛋 白 质 酪 氨 酸 磷 酸 酶 1 ( SH22 containing tyro sine p ho sp hatase 1 , S H P21) SH P21 又称为 HCP 、S H P TP1 或 P TP1C , 是含有 SH2 结构域的 P TP 亚
[ 收稿日期 ] 2008204208
[ 基金项目 ] 吉林省科技厅科技发展计划项目资助课题 (20060563 ; 200705394 ; 20080434) [ 作者简介 ] 李婉南 (1975 - ) , 女 , 辽宁省鞍山市人 , 理学博士 , 主要从事蛋白质酪氨酸磷酸酶的结构与功能研究 。 [ 通讯作者 ] 董洪钵 ( Tel : 0431285619252 , E2mail : do nghb @jlu1 edu1 cn)
N K 细胞的 KIR 结合可以抑制 N K 细胞的杀伤活性 。 最近 ,
蛋白质酪氨酸磷酸酶及相关疾病
Protein tyrosine phosphatase and related human diseases
李婉南1 , 姜轶群1 , 范晓迪 2 , 董洪钵3
( 11 吉林大学生命科学学院 Edmo nd H1 Fischer 细胞信号传导实验室 , 吉林 长春 130012 ; 21 吉林大学中日联谊医院
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22基因多态性与1型糖尿病的研究进展
１张洪德，董维平，张爱芳，等．１型糖尿病患者胰岛细胞抗体 和Ｔ细胞亚群与胰岛功能的关系．上海医学，１９９８，２１：７１５—
７１７．
对３９６例Ｔ１ＤＭ患者和来自佛罗里达北部１
１７８
２ Ｇｒｅｇｅｒｓｅｎ Ｐ Ｋ． Ｇａｉｎｉｎｇ
ｉｎｓｉｇｈｔ
ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ Ｒ ｉｎ Ｔ，Ｒｕｄｄ Ｔ
Ｃ
Ｅ，ｅｔ
ａ１．Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｂｉｏｓｅｉ，
ｃｅｌｌ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．
Ｆｒｏｎｔ
２００２，７：ｄ９１８－ｄ９６９． Ｓｙｅｄ Ａ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ＴＳＨＲ
进行连锁不平衡传递分析。显示与Ｔ１ＤＭ有关的 Ｔ等位基因传递率比随机预期值增加了５７．２％， 差异有统计学意义（Ｐ＜０．００３）。Ｌａｄｎｅｒ等【２４］对 ３４１个白人Ｔ１ＤＭ家系进行基因传递不平衡分析 显示，Ｔ等位基因与Ｔ１ＤＭ有关联。Ｋａｗａｓａｋｉ
ｉｎｔｏ
ＰＴＰＮ２２
ａｎｄ
名高加索人的后裔进行基因分析，结果显示，编码 ６２０Ｗ残基的ＴＴ纯合子、ＣＴ杂合子与发展为 Ｔ１ＤＭ有关联，而ＣＣ纯合子是Ｔ１ＤＭ的保护性 基因，对４１０例高加索人Ｔ１ＤＭ患者同胞的后裔
４ ３
ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００５，３７：１３００—１３０２． Ｍｕｓｔｅｌｉｎ Ｔ，Ａｂｒａｈａｍ
作者单位：２００２３３
Ｔ１ＤＭ与淋巴细胞功能紊乱密切相关，而
ＬＹＰ在淋巴细胞中表达，故ＰＴＰＮ２２基因的突变
可能影响淋巴细胞功能［６］。Ｂｏｔｔｉｎｉ等［７３第１个发
现ＬＹＰ的编码基因ＰＴＰＮ２２单核苷酸变异干扰 了ＬＹＰ与蛋白酪氨酸激酶Ｃｓｋ之间的相互作用， ＬＹＰ是Ｔ细胞激活的重要负性调节因子，含有４
药理学PTP的名词解释
药理学PTP的名词解释药理学（Pharmacology）是研究药物与生物体相互作用的科学领域。
它通过系统地研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，探索药物对生物体产生的效应和副作用，为临床应用提供理论依据和指导。
在药理学中，PTP（Protein Tyrosine Phosphatases）是一组与流感病毒感染相关的蛋白酶。
PTP在细胞内具有调控信号转导和细胞凋亡的功能。
接下来，我们将对PTP的一些重要概念进行解释，以便更好地理解这个领域的研究进展。
1. 蛋白酪氨酸磷酸酶（Protein Tyrosine Phosphatases）PTP是一类酶，它通过将磷酸基团从蛋白质的酪氨酸上去除来调节细胞内的信号传导。
与蛋白激酶相对应，蛋白酪氨酸磷酸酶的功能是降低细胞内的磷酸化水平。
这种平衡的磷酸化状态对于维持正常的细胞功能是至关重要的。
2. 信号转导（Signal Transduction）信号转导是细胞内外信息通过一系列分子间的相互作用和调节的过程传递到细胞内部，最终导致细胞内的生物学响应。
蛋白酪氨酸磷酸酶在信号转导过程中发挥了重要的调节作用。
它能够降低磷酸化水平，从而调控细胞内信号分子的活性，影响细胞的生理功能。
3. 细胞凋亡（Apoptosis）细胞凋亡是一种调控性细胞死亡的过程，它在维持组织稳态、去除受损细胞以及免疫应答中起着重要的作用。
PTP在细胞凋亡过程中也发挥了关键的调控作用。
通过调节细胞内的信号转导，PTP能够影响凋亡相关蛋白的活性和分子信号通路的激活程度。
4. 流感病毒感染（Influenza Virus Infection）流感病毒是一种常见的呼吸道传染病病原体，它会引起严重的流行性感冒。
近年来，研究人员发现PTP在流感病毒感染中发挥了重要的作用。
PTP通过参与病毒颗粒的入侵过程、调控病毒基因表达和抗病毒免疫应答等方面，影响病毒在宿主细胞内的复制和传播。
5. PTP与药物研发（PTP and Drug Development）由于PTP的重要生物学功能，它成为药物研发中的一个重要靶点。
人胰岛细胞抗原2抗体蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)elisa
人胰岛细胞抗原2抗体/蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)elisa试剂盒使用说明书Elisa kit规格：48孔配置/96孔配置标准品稀释液：1.5ml×1瓶酶标试剂：3 ml×1瓶（48）/6 ml×1瓶（96）【人胰岛细胞抗原2抗体/蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)试剂盒】本试剂仅供研究使用计算：以标准物的浓度为横坐标，OD值为纵坐标，在坐标纸上绘出标准曲线，根据样品的OD值由标准曲线查出相应的浓度；再乘以稀释倍数；或用标准物的浓度与OD值计算出标准曲线的直线回归方程式，将样品的OD值代入方程式，计算出样品浓度，再乘以稀释倍数，即为样品的实际浓度。
试剂盒组成：封板膜:2片（48）/2片（96）说明书:1份密封袋:1个标准品：2700ng/L 0.5ml×1瓶0.5ml×1瓶2-8℃保存酶标包被板: 1×48 1×96 2-8℃保存样品稀释液: 3ml×1瓶 6 ml×1瓶2-8℃保存显色剂A液: 3ml×1瓶 6 ml×1瓶2-8℃保存显色剂B液: 3ml×1瓶 6 ml×1瓶2-8℃保存终止液: 3ml×1瓶6ml×1瓶2-8℃保存浓缩洗涤液:（20ml×20倍）×1瓶（20ml×30倍）×1瓶2-8℃保存实验原理：本试剂盒应用双抗体夹心法测定标本中人胰岛细胞抗原2抗体/蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)水平。
用纯化的人胰岛细胞抗原2抗体/蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)抗体包被微孔板，制成固相抗体，往包被单抗的微孔中依次加入胰岛细胞抗原2抗体/蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)，再与HRP标记的胰岛细胞抗原2抗体/蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)抗体结合，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，经过彻底洗涤后加底物TMB显色。
蛋白酪氨酸磷酸酶家族及其生理作用
蛋白酪氨酸磷酸酶家族及其生理作用
蛋白酪氨酸磷酸酶（Protein tyrosine phosphatase，简称PTP）家族是一类酶，在细胞内调节蛋白质酪氨酸磷酸化状态的反应中起着关键作用。
PTP家族包括多种不同的成员，其中最重要的是可逆地去磷酸化蛋白质酪氨酸激酶。
PTP家族在细胞信号传导、生长和分化、细胞黏附、凋亡、代谢调节等许多生理过程中发挥重要作用。
它们可以通过去磷酸化来调节细胞内多种信号通路的激活水平，进而影响细胞命运和功能。
例如，PTP家族成员可以调节细胞增殖和分化过程，并对肿瘤发生和发展具有重要作用。
某些成员的异常表达或突变与多种癌症的发生相关。
另外，PTP 也参与炎症和免疫反应，通过调节多种免疫细胞的激活和信号传导来影响免疫应答。
此外，PTP家族还参与许多其他生理过程，如血管生成、神经发育和突触可塑性等。
它们在神经系统中对信号调控起着重要作用，参与学习、记忆和神经传导。
蛋白酪氨酸磷酸酶家族在细胞内调节蛋白质磷酸化水平，从而影响多种生理过程的正常功能。
它们在维持细胞内平衡与稳定性方面发挥着重要的作用。
非受体蛋白酪氨酸磷酸酶
非受体蛋白酪氨酸磷酸酶非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，又称PTP，是一类不具有受体活性的蛋白酶，其作用是催化酪氨酸残基磷酸化反应的逆反应，即将已经磷酸化的酪氨酸残基脱去磷酸基团，从而控制细胞信号转导通路的调节作用。
PTP家族是一个比较大的蛋白家族，分子量约为30-500kDa，已经发现有100多个不同的家族成员，并且充分发挥了在生命活动中的重要作用。
PTP家族成员的结构和功能PTP家族成员的结构和功能各自不同，但是它们的共同点是都包括一个高度保守的PTP区域，该区域包含了约250个氨基酸，包括一个催化核心所需的氨基酸残基。
这个区域还包括许多序列递交保守的特征，例如底物结合位点，磷酸基团识别位点，以及酸碱催化四级体位点等。
另外，一些PTP家族成员还包含有辅助结构域，这些结构域可能参与信号转导的调节。
PTP家族成员的功能涉及多个细胞信号通路的调节，包括生长因子信号传递、免疫应答、细胞周期调节、胰岛素代谢、磷酸化平衡调节、细胞凋亡等。
它们通过对酪氨酸磷酸化的底物进行反向调节，控制许多细胞信号通路中的重要节点分子，从而参与调节多种细胞生命活动。
PTP家族成员的结构与功能关系PTP家族成员的结构与功能之间有着紧密的联系。
研究发现，PTP家族成员中的许多残基在空间结构上紧密相连，并且其活性位点的构象也相互依存，形成一个“活性位点网络”。
这个网络使得不同的PTP 成员之间形成了结构与功能的相互关联。
PTP家族成员之间的保守区域结构保持相对稳定，但是较为特异的序列区域则存在重要的多样性。
这种差异使得不同的PTP成员在特定细胞类型和特定信号通路中具有不同的功能。
例如，PTP1B（一种广泛存在且较为典型的PTP成员）主要参与胰岛素信号转导通路的调节，而PTEN则主要调控磷酸化平衡因子等信号转导通路。
PTP家族成员在疾病中的作用许多人类疾病与PTP家族成员异常有关。
例如，某些PTP成员的突变与产生形态损伤的相关性，因此PTP成员可能被作为治疗炎症的药物靶标。
蛋白质酪氨酸磷酸酶及其底物的研究
蛋白质酪氨酸磷酸酶及其底物的研究蛋白质酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）是一种重要的酶类分子，能够调节蛋白质酪氨酸磷酸化水平，参与多种细胞信号传导过程，同时也在多种生理病理过程中扮演着重要的角色。
本文将简要介绍蛋白质酪氨酸磷酸酶及其底物的研究现状。
一、蛋白质酪氨酸磷酸酶的结构及分类蛋白质酪氨酸磷酸酶是一类酶类分子，其结构复杂多样，主要由几个结构域构成，如：磷酸酯酶（phosphatase）结构域、蛋白质酪氨酸磷酸酶去除酰基酶（Pten）结构域等。
根据其结构特征和催化机理，可以将蛋白质酪氨酸磷酸酶分为两类：单一结构域蛋白质酪氨酸磷酸酶（SPTP）和多重结构域蛋白质酪氨酸磷酸酶（MPTP）。
二、蛋白质酪氨酸磷酸酶及其底物的生理作用PTP家族酶通过调节蛋白质酪氨酸磷酸化水平，参与多种细胞信号传导过程。
通过对多种药物靶向PTP家族酶进行研发，可用于治疗各种慢性代谢性疾病、神经系统疾病和癌症等。
此外，在免疫调节、细胞凋亡和细胞增殖等生理过程中，PTP家族酶也起着关键作用。
三、PTP抑制剂及其在疾病治疗中的应用随着对PTP家族酶及其底物生理作用的深入研究，PTP抑制剂也逐渐成为激励剂研发的热门领域。
PTP抑制剂通常通过抑制PTP家族酶的活性，进而增加蛋白质磷酸化水平，发挥其治疗作用。
以PTP1B抑制剂为例，该抑制剂可用于治疗2型糖尿病等慢性代谢性疾病。
此外，针对PTP家族酶抑制剂的另一个热点是在癌症治疗中的应用。
目前已经有不少PTP家族酶抑制剂已经进入临床试验，展现了良好的前景。
四、未来的展望总体来说，蛋白质酪氨酸磷酸酶及其底物的研究对于揭示细胞信号传导机制以及疾病的治疗研究具有重要的科学意义和应用前景。
未来实现对PTP家族酶调控机制及相关药物研发的系统深入研究，将会促进临床药物研发及临床治疗的实践应用。
蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1的中药抑制剂筛选
蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1的中药抑制剂筛选第46卷第6期2008年11月吉林大学学报(理学版)JOURNALOFJILINUNIVERSITY(SCIENCEEDITION)V o1.46No.6Nov2008蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP一1的中药抑制剂筛选李婉南,李莹,庄妍,李贺,陈颖丽,赵志壮,付学奇(1.吉林大学生命科学学院,长春130012;2.吉林省中医药科学院,长春130021; 3.美国俄克拉荷马大学健康科学中心,俄克拉荷马城73104,美国)摘要:用含有蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP.1催化结构域(ASHP一1)的质粒转化大肠杆菌,得到ASHP-1的高效表达,经分离纯化后,以ASHP-1为靶标,通过体外酶反应动力学实验,对157种中药水提液的抑制效果进行研究,筛选出两种对ASHP一1具有显着抑制作用的中药:山莱萸和蒲公英,芽对其Ic.及抑制类型做了进一步研究.为建立蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂的筛选方法和中药在治疗免疫疾病和糖尿病上的开发和应用提供了理论依据.关键词:包含SH2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酶1(SHP一1);中药;抑制剂;筛选中图分类号:Q55文献标识码:A文章编号:1671.5489(2008)06—1211-06 ScreeningTraditionalChineseMedicinesforInhibitors ofProteinTyrosinePhosphataseSHP-?1LIWan—nan,LIYing,ZHUANGYan,LIHe,CHENYing—li,ZHAOZhi—zhuang’,FU Xue—qi(1.CollegeofLifeSciences,]ilinUniversity,Changchun130012,China;2.AcademyofTraditionalChineseMedicineandHerbsofJilinProvince,Changchun13~2 1,China;3.HealthSciencesCenter,OklahomaUniversity,OklahomaCity73104,USA) Abstract:WithpT7asavector,ASHP-1,arecombinantproteincontainingthecatalyticdom ainofproteintyrosinephosphataseSHP一1,washighlyexpressedinE.colicells.Theenzymewasfurtherpurifiedtonear homogeneity.Withthepurifiedrecombinantenzymeasatarget,aqueousextractsof157tra ditionalChinese herbmedicineswereanalyzedfortheirabilitiestoinhibitSHP-1.Twomostpotentinhibitors,namely,cornelanddandelion,wereidentified,andtheirIC5ovaluesandinhibitorytypeswerefurtheranaly zed.ThisstudythusestablishedagoodsystemtoscreeninhibitorsofSHP一1anddemonstratedthepotentialoftraditional Chinesemedicinesintreatmentofimmunologicaldiseasesanddiabetes.Keywords:SH2一containingtyrosinephosphatase1(SHP一1);traditionalChineseherb;inhibitor;screening蛋白质酪氨酸磷酸酶(ProteinTyrosinePhosphatase,PTPs)与蛋白质酪氨酸激酶(ProteinTyrosineKinases,PTKs)协同作用,控制着蛋白质酪氨酸的磷酸化过程,调节细胞生长发育,并在细胞信号传导过程中发挥重要作用J,许多生理和病理现象都与此相关j.研究表明,一些疾病如某些癌症,糖尿病,白血病,免疫缺陷病,努南氏综合症等正是由于PTPs的基因突变或异常表达导致的,因此PTPs已经成为继PTKs之后又一个热门的研究领域.SHP-1(SH2一ContainingTyrosinePhosphatase1),又称为HCP,SHPTP1或mlC,是含有SI-I2结构域的具有高度保守序列的蛋白质酪氨酸磷酸酶的亚家收稿13期:2008-01—15.作者简介:李婉南(1975～),女,汉族,博士,讲师,从事蛋白质酪氨酸结构与功能的研究,E—mail:***************.联系人付学奇(1960～),男,汉族,博士,教授,博士生导师,从事细胞信号传导与药物筛选的研究,E—mail:***********.an.基金项目:吉林省科技发展计划项目基金(批准号:20060563;200705394;20080434).吉林大学学报(理学版)第46卷族中的重要成员],是一种胞浆蛋白,其N端有2个SH2结构域,C端有1个催化功能结构域.研究表明,SHP.1抑制淋巴细胞的激活从而在免疫系统中有重要负调节作用,SHP一1的缺失会导致自身免疫缺陷l6].最新研究表明,SHP一1与Ⅱ型糖尿病的发生有关,SHP一1活力的下降或丢失会提高胰岛素灵敏性及葡萄糖耐受性,即SHP.1在调节血糖代谢方面有重要作用J.以上研究表明,通过抑制体内SHP1的活性,能增强免疫力并且降低糖尿病患者的血糖.因此,研究和筛选SHP 一1的抑制剂对预防和治疗ASHP.1活力增高所导致的相关疾病具有重要意义.许多传统中药在增强免疫力和治疗糖尿病及其并发症方面有显着作用,本文应用基因工程技术和蛋白质的分离纯化技术,得到蛋白质酪氨酸磷酸SHP一1的催化结构域ASHP-1,并以ASHP一1为靶标,通过体外实验,对157种中药水提液对ASHP的抑制作用进行了研究和比较.1材料与方法1.1材料157种中药,均购自长春市吉林大药房;其他试剂均为国产分析纯.1.2实验方法1.2.1ASHP.1基因的克隆表达参照文献[9]的方法,将编码SHP.1全酶213—595位氨基酸残基的cDNA片段PCR扩增,连接到含有NdeI和HindllI两种限制性内切酶位点的表达载体pT7上,其编码蛋白包括SHP.1全酶的催化区和c一末端.将重组体pT7一ASHP一1质粒转化到大肠杆菌DE3细胞中进行高效表达.1.2.2ASHP一1的分离纯化将含ASHP-1质粒的菌种于LB+Amp培养基中扩大培养,诱导表达后将菌体破碎液经过Q—SepharoseFastFlow和SP—Sephadex离子交换层析柱进行分离纯化,收集ASHP一1.1.2.3ASHP一1的酶活测定以对-硝基苯磷酸(p-NPP,10mmol/L)为底物,向NaAc.HAc缓冲液(25mmol/L,pH=5.5,含1mmoL/LEDTA,1mmol/LDTT,体积分数为20%的甘油)中加入5LASHP-1,反应总体系为100L,37oC反应5min后,加入800ILL0.2mol/LNaOH,终止反应,于405nm处测定光吸收值.酶活力定义为:37℃时在上述测定条件下每分钟分解1nmol底物的酶量为一个活力单位.计算公式为:酶活力():×6×10,X,J其中4为光密度,,J为比色皿内径(cm),V为反应总体系(mL),t为反应时间(min),=1.78×10L/(tool?em),6为稀释倍数.1.2.4中药组分的提取称取20g中药生药,用200mL蒸馏水浸泡1h,大火煎至沸腾后,改为小火煎煮30rain,滤出药液,再向药渣中加入150mL蒸馏水,以相同方法煎煮,滤出药液.将两次药液合并,于4℃沉淀取上清液备用.中药水提物浓度为生药质且/水提液体积.1.2.5中药抑制.效果的测定以p-NPP(20mmol/L)为底物,向MOPS.NaOH缓冲液(25mmol/L,pH=7.0,含1mmol/LDTT,0.1mol/LNaC1,1mmol/LEDTA,1g/LBSA)中加入5txLASHP.1(10mg/L)及5L稀释100倍后的中药提取液,反应总体系为100IxL,于37℃反应20min,用100IxL1.6mol/LNaOH终止反应后,在405nm波长处测定其光吸收值,以未加人中药提取液的实验体系为空白对照,其光吸收值为.,其余加入中药提取液的各实验体系光吸收值为4,则各中药对ASHP.1的抑制率为:抑制率=×100%.A01.2.6半数抑制浓度(Ic.)的测定以p-NPP(20mmol/L)为底物,向MOPS缓冲液中加入5LASHP一1(10mg/L),将中药提取液进行梯度稀释,分别加5L中药稀释液于100L 反应体系中,于37℃反应20rain,用100txL1.6mol/LNaOH终止反应后,在405nm波长处测定其光吸收值,以未加吉林大学学报(理学版)第46卷续表2Continuumtable2样品抑制率(%)样品抑制率(%)样品抑制率(%)炙冬花83.39甘松61.09龙胆27.04枯矾83.23淡竹叶60.98地骨皮26.7l木蝴蝶82.99薤白60.75炒栀子25.81地枫82.42槐花60.32水红子21.63赤勺82.0l川槿皮60.14桑椹21.51石楠叶81.85芡实59.43秦皮19.83漏芦81.24葫芦巴59.32苦参l9.04五味子81.12土茯苓58.62毕澄茄18.10羌活80.89白胡椒57.93白前17.44鸡骨草80.65白附子57.38神曲l7.26木瓜80.62地肤子56.9l陈皮16.24海风藤80.56鸦胆子56.69常山15.41马兜铃80.17槐角56.2l山慈姑l5.28贯众80.14栀子55.44三七l4.18姜夏80.00胡黄连53.23刺五加14.14柿蒂79.60翠衣52.67瓜娄仁13.93益智79.46天南星52.57蒺藜13.32牡丹皮78.86前胡51.59银柴胡12.65茵陈78.24车前子50.79白丑11.67续断77.47大青叶50.17麦芽11.46独活74.97熟地黄49.11北寒水石11.43焦楂74.74佛手48.77冬瓜皮11.09枳壳73.63寄生48.01清风藤10.90补骨脂73.30黄柏47.31苏木10.43青皮73.28木香47.03党参10.31杜仲炭73.26山药46.12穿山龙9.48淡豆豉72.2l肉桂46.06百部8.93黑胡椒71.82莲子45.67芦根8.61淫羊藿71.48决明子45.51自然铜8.57炙紫苑71.31千年键45.29天麻7.99檀香71.27败酱草45.22巴戟天7.71藿香70.7O术43.34黄芪7.6l胆南星70.29藁本42.47九香虫7.19忍冬藤7O.28玄参41.59紫苏子6.34橘红69.83申姜41.04青葙子5.48冬葵子69.31生地黄40.79蛤壳5.22金樱子69.o3花椒40.52白矾4.97柿叶68.55黄芩39.08皂角子4.45砂仁67.77地T38.46板蓝根4.40白果66.64蒲黄37.0l防己2.97狗脊66.16九节菖蒲36.26官桂0.18雪莲65.28大腹皮36.07川乌65.15密蒙花35.94由表2可见,抑制率>90%的有1种,抑制率>85%的有7种,抑制率I>80%的有17种,抑制率>70%的有l9种,抑制率>60%的有24种,抑制率>50%的有15种,抑制率<50%的有74种.对ASHP-1的抑制作用较显着的中药提取液(抑制率>7O%)共有54种,其中已经报道的与增强免疫和降低血糖相关的药物有:山茱萸,旋覆花,木瓜,淫羊藿;与增强免疫相关的药物有:蒲公英,杜仲,鸡第6期李婉南,等:蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP.1的中药抑制剂筛选骨草,杜丹皮,茵陈,补骨脂;与降糖相关的药物有:五味子.本文选取抑制率最高的山茱萸和蒲公英水提物进行IC∞研究.2.3IC舶值的测定将表2中对ASHP一1抑制效果较显着的山茱萸和蒲公英提取液进行IC∞的测定,其中山茱萸对ASHP一1的IC50值为20mg(生药)/L,蒲公英对ASHP一1的IC50值为4mg(生药)/L,结果列于表3和表4.表3山茱萸对ASHP-1的Ic5o值Table3IC5oofCommonMacrocarpiumFruitt0ASHP-1表4蒲公英对ASHP-1的IC钟值Table4IC5oofMongolianDandelionHerbtoASHP-12.4抑制剂的专一性采用其他PTPs作为对照,通过比较山茱萸和蒲公英的水提液对这些酶的Ic.值检测其抑制的专一性.以各中药水提液对不同PTPs的Ic.值对eTes作图,结果如图3和图4所示. 400030002000Ul000O圈黛■■■一■■目■■●■■日■■■日■■■_■■■一圈豳APTP?IBATC-P1]PASHP-IASHP-2GST-HePTPAPTP.IBATC’PTPASHP.1ASHP’2G SI’-HePlP图3山茱萸对不同PTPs的IC5o值图4蒲公英对不同PTPs的IC5o值Fig.3IC50ofCommonMacrocarpiumFruittoFig.4IC50ofMongolianDandelionHerbto differentPTPsdifferentIYFPs由图3和图4可见,山茱萸对ASHP一1和ASHP-2的Ic.值差别较小,且明显低于对其他PTPs的IC值,而蒲公英对ASHP.1的抑制专一性较好.3讨论SHP.1是含有SH2结构域具有高度保守序列的蛋白质酪氨酸磷酸酶,由于在原核细胞中表达的全长ASHP.1催化结构域包被于蛋白质内部,与体内内源SHP一1相比,SHP—l在体外的活性较低.因此,应用基因工程技术克隆了含SHP一1催化结构域的编码213-595氨基酸残基的cDNA片段,并将其进行原核表达,研究表明,SHP.1催化结构域的活性是全长SHP一1的20倍,利于下一步进行SHP一1的体外抑制剂筛选.本文利用蛋白质的分离纯化技术得到高活性的ASHP一1,并通过体外酶反应动力学实验,比较了12l6吉林大学学报(理学版)第46卷157种中药提取液对ASHP一1的抑制作用,其中抑制作用最显着的两种中药是山茱萸和蒲公英,尽管山茱萸提取液的抑制率高于蒲公英,但对ASHP.1的Ic∞值却是蒲公英的5倍,表明蒲公英对ASHP-1的抑制作用更强,可能是它们对ASHP一1的抑制机理不同所致.山茱萸是山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉,不同成分具有不同的药理活性.’”J,并具有杀菌抗炎,抗癌等作用.蒲公英是药食同源的多年生草本植物,有抗菌,抗突变,抑瘤,抗氧化等多种药理学作用,蒲公英提取物还具有增强正常小鼠的特异性免疫和非特异性免疫功能. 采用靶标进行药物筛选是创新药物的研究方法之一,具有特异性和准确性,也可以发现原有药物的新作用,从而实现中药产品的二次开发.本文以ASHP一1为靶标的体外酶反应动力学实验,证明了山茱萸和蒲公英增强免疫的作用以及山茱萸降糖的功效可能是通过抑SHP.1的活性实现的,同时也发现蒲公英可能具有降糖作用,从而为蒲公英和山茱萸在治疗免疫疾病及糖尿病中的应用提供了理论依据;也为本研究所选用的其他150余种中药在治疗免疫力低下和降糖等方面的应用提供了依据.参考文献[1]HunterT.Signaling一2000andBeyond[J].Cell,2000,100(1):113—127.[2]TonksNK.ProteinTyrosinePhosphatases:fromGenes,toFunction,toDisease[J].Natu reRevMolCellBiol,2006,7(11):833—846.[3][4][5][6][7][8][9][10][12]AndersenJN,JansenPG,EchwaldSM,eta1.AGenomicPerspectiveonProteinTyrosinePh osphatases:GeneStructure,Pseudogenes,andGeneticDiseaseLinkage[J].FASEBJ,2004,18(1):8-30. 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蛋白酪氨酸磷酸酶
蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）是细胞增殖和信号传导的调节过程中，调节蛋白酪氨酸残基磷酸化水平的酶家族。
PTP 和蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）及其各自相应的底物协同作用，形成一个复杂的信号传导网络，通过调控蛋白氨基酸残基的磷酸化水平，调节生物体内细胞的生长、分化、代谢过程，参与细胞周期调控、细胞迁移、基因转录和免疫应答等过程。
目前的研究发现人类共有112 种PTPs，依据它们的结构分为酪氨酸特异性、双特异性和低分子量磷酸酶，其中蛋白酪氨酸磷酸酶-1B （Protein Tyrosine Phos－phatase-1B，PTP-1B）于1988 年由Tonks 等首次在人的胎盘细胞中分离和纯化得到，属于酪氨酸特异性磷酸酶，依据受体结构可分为受体样PTP-1B 和胞内PTP-1B。
PTP-1B 专一水解芳香族磷酸，由435 个氨基酸残基组成，分子量约50ku。
其结构中有一个氨基末端催化区和两个富含脯氨酸的模序。
PTP-1B 在肌肉、心、肝、睾丸、肾、脾、脑和脂肪等组织中广泛表达，主要集中在细胞浆的内质网的表面。
PTP-1B 的N 端为包含半胱氨酸和精氨酸残基的催化中心，朝向胞浆方向；C 端通过35 个特异性氨基酸与内质网相结合，羧基末端水解断裂后从内质网释放出有活性的PTP1B；N 端和C 端之间为两段富含脯氨酸的区域，在PTP1B 与其他蛋白之间的相互作用上发挥重要作用。
PTP-1B DNA 的启动子上有一个转录因子Y 盒结合蛋白-1 的结合位点，它的过度表达可使PTP-1B 的表达水平增加。
使用反义寡核苷酸技术减少其表达后，PTP-1B 的表达随之降低，呈正相关趋势。
PTP-1B 在体内没有自身的特异性受体，而是在细胞信号传导过程中，与PTP 家族中的其他成员以及蛋白酪氨酸激酶协同作用，调控蛋白底物中酪氨酸的磷酸化水平，进而对细胞的生长、分化、代谢、基因转录和免疫应答等功能进行调节。
蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）及其抑制剂的研究进展
蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）及其抑制剂的研究进展吴狄;邓祥;王坤;黄小梅【摘要】蛋白质酪氨酸磷酸酶家族是细胞信号转导中的重要调节因子，参与多种细胞功能的调控，在调控细胞生命活动中起着重要作用。
蛋白酪氨酸磷酸酶的生理功能与诸多人类疾病有密切关系，例如癌症、糖尿病和免疫紊乱等。
蛋白酪氨酸磷酸酶已经成为治疗上述疾病的靶标。
文章综述了近年来蛋白酪氨酸磷酸酶及其抑制剂的研究进展。
%Protein tyrosine phosphatase （PTPs） family was an important cell signal transduction factor, which involved in many regulating cell functions and played an important role in the control of the action of cells. Physiological function of PTPs was related with human diseases such as cancer, diabetes and immune disorder. PTPs became a key pharmaceutical target in the treatment of diseases. The recent research developments in the study of PTPs were reviewed.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2012(040)009【总页数】3页(P11-12,37)【关键词】蛋白酪氨酸磷酸酶;信号转导;靶标【作者】吴狄;邓祥;王坤;黄小梅【作者单位】四川文理学院化学与化学工程系四川省特色植物开发研究重点实验室,四川达州635000;四川文理学院化学与化学工程系四川省特色植物开发研究重点实验室,四川达州635000;四川文理学院化学与化学工程系四川省特色植物开发研究重点实验室,四川达州635000;四川文理学院化学与化学工程系四川省特色植物开发研究重点实验室,四川达州635000【正文语种】中文【中图分类】O62蛋白酪氨酸磷酸化是细胞用来调控信号传导的一个最主要的手段.在细胞内,酪氨酸磷酸化是同一个动力学可逆的过程,并且该磷酸化过程可以抑制蛋白酪氨酸激酶(PTKs)的活性(图1).PTKs是用来催化酪氨酸磷酸化,而PTPs控制着去磷酸化过程.因此,PTKs、PTPs及它们相应的底物都属于可调节信号传导网的一类化合物,它们在体内的细胞生长、分化、代谢、细胞周期、细胞间通讯、细胞迁移等这些基本活动中起着极为重要的信号传导调节作用.这一信号转导网的缺陷和不适当则会导致酪氨酸磷酸化的异常,进而引发许多人类疾病如癌症和糖尿病等[1].虽然PTPs是构成信号传导通路中很重要的部分,但是它们在人类健康和疾病中的重要性直到近二十年来才受到足够的重视.基于对PTKs的观察,PTP活性的失调是许多人类疾病的致病机理[2].因此,PTPs在发展临床试剂中代表着一类新的分子目标物,下面我们首先介绍下PTPs结构和机理特性,之后我们将综述下PTPs在信号传导和人类疾病中的重要作用,举例说明特异性的PTP抑制剂的临床意义.最后我们将重点介绍近年来小分子PTP抑制剂方面的发展进程,讨论基于有选择性的PTP抑制剂临床疗效技术的发展.最初的人类基因序列分析揭示了112种PTPs化合物[3].与蛋白激酶不同,PTPs的氨基酸序列和丝氨酸/苏氨酸磷酸酶是不相关的.PTPs也可以被划分为三大类,即特异性酪氨酸PTPs (tyro-,sine-specific)、双重特异性PTPs(dual-specific)和低分子量的PTPs(图2).特异性酪氨酸PTPs和低分子量的PTPs目标物必须是含有酪氨酸的蛋白,而双重特异性的PTPs目标物既可以是含有酪氨酸的蛋白,也可以是含有丝氨酸和苏氨酸的蛋白.一些双重特异性的PTPs 也可以水解底物而不是水解磷酸蛋白.双重特异性的PTPs包括MAP磷酸酶激酶(MKPs),细胞循环调节器Cdc25磷酸酶和肿瘤干扰抑制器PTEN.几十种PTPs的晶体结构已经被确认.虽然氨基酸序列具有多样性和底物具有特异性,双重特异性的PTPs和低分子量的PTPs的晶体仍显示出与特异性酪氨酸PTPs 的结构相似性.并且,对催化器重要作用的核心晶体结构部分如PTP活性位点的环状部位,H/V)C(X)R(S/T的序列模式在三类PTPs化合物中均得到了保留.对Yersinia PTP,PTP1B,VHR和小分子PTPs的机理研究表明所有的PTPs都有类似的催化机理,利用活性位点部位的半胱氨酸作为亲核试剂形成一个具有硫代磷酰共价结构的酶中间体,保持不变的精氨酸残基则起着稳定调控状态和保持底物配位亲和功能的作用.磷酸酶中间体第二步则是水解过程,它可以催化天冬氨酸残基.许多疾病都与信号传导有障碍有关,其特征就是酪氨酸磷酸化过度或者不能正常实现磷酸化(表1).例如,SHP-1的突变可以引发人类免疫系统紊乱,导致老鼠中moth-eaten显性因子增多.SHP-1是一种重要的细胞因子信号传导的负调控因子,失去SHP1将会导致酪氨酸不断地磷酸化,继而导致细胞繁殖增生不断增强.这种调控模式增加了有丝分裂,导致了细胞转化.一些PTPs已经与人类疾病联系在一起.例如:PTEN肿瘤抑制基因突变能够导致很多关键部位的癌症,如脑癌、胸癌和前列腺癌等[4].遗传学和生化研究表明一些PTPs可以发展为有效的靶向药物,如PTP1B、LAR和PTPα等[5].PTP活性的的增加或许是造成Ⅱ型糖尿病的一个因素,Ⅱ型糖尿病的典型特征就是胰岛素信号受阻或削弱胰岛素受体的信号传导.PTP1B在胰岛素信号中的负调控作用已被老鼠实验研究证实,可以推测,特异性的PTP1B抑制剂或许能够增加胰岛素的灵敏性,发展成为一种治疗Ⅱ型糖尿病、胰岛素受阻和肥胖症的有效方法.PTPα抑制剂能够有效抑制肿瘤激酶的活性.Cdc25磷酸酶可以从控制细胞循环的激酶中的酪氨酸和苏氨酸残基上脱去磷酸化,因此在调控细胞循环中起着很重的作用,有证据表明Cdc25A和Cdc25B可能都是致癌基因[6].抗癌药物就是针对抑制Cdc25磷酸酶的活性发展的.综上所述,一些人类疾病的致病机理可归因于PTP活性紊乱,其中包括癌症、糖尿病和免疫紊乱等疾病.PTPs在不同的病理生理学上的重要性已经使它们成为研究药物靶点的焦点.因此,PTPs抑制剂也被预测有很好的治疗研究价值.酪氨酸磷酸酯(pTyr)模拟化合物的设计是发现PTPs抑制剂的一条最主要的途径.在早期,pTyr模拟化合物的设计主要是针对PTPs的催化活性区域,通常用磷酸、乙酸、丙二酸、磺酸和草酸等来取代磷酸酯基,因为所有的PTPs都拥有相同的磷酸化的酪氨酸活性位点,所以设计单一的,选择性的PTPs的抑制剂存在着不小的挑战.幸运的是,PTPs的特异性研究表明,单独的酪氨酸磷酸酯(pTyr)对没有足够的亲和力,与pTyr相连接的残基对PTPs的识别作用很重要.经证明,靠近PTPs活性位点的残基最有可能发展为抑制剂的靶点.这些研究对控制PTP抑制剂的能力和特异性提供了分子基础,也暗示了一种发展有效的特异性强的PTP抑制剂的范例,即发展能同时与活性位点和相邻近的外部位点(有强亲和力的二齿配体),因此独特的与PTP活性位点相临近的部位能够作为靶点增强抑制剂的亲和力和选择性.基于此原理人们已经发展了几种有效的选择性好的PTPs抑制剂,在下文中我们将做讨论.研究发现,Zn2+、Ni2+和钒酸盐具有抑制PTPs的活性作用,其中钒酸盐的抑制效果最显著,钒酸根在结构上类似于酶的天然底物的磷酸根.最早发现的一类可逆的非特异性PTPs抑制剂是钒酸盐和过氧钒酸盐.其中钒酸盐能竞争性抑制活性位点中的半胧氨酸残基.在矾酸盐与PTP1B复合物的晶体结构中,矾原子与活性位点中的硫醇非常靠近,并与酶形成三角双锥形的过渡态结构,类似于磷酞基转移过程中形成的硫代磷酸盐过渡态.PTPs包含一个具有催化功能的半胱氨酸残基,因此一些碱性试剂和氧化试剂可能成为潜在的PTPs抑制剂.过氧矾酸盐则为一种强氧化试剂,它使活性位点中的半胱氨酸残基氧化成为磺酸,因此它对PTPs的选择性要强于矾酸盐;其它的无机类PTP抑制剂还有一氧化氮和苯胂化氧;这些无机化合物除了可以抑制PTPs外,还有其它的酶抑制活性,正是这种非专一性限制了其作为药物的可能性. 含有磷酸化酪氨酸残基(pTyr)的肽类底物与PTPs有较高的亲和性,保留pTyr而得到的肽类似物与酶有较高的亲和性,但事实上没有取得预期的结果.因为肽类化合物容易受到体内蛋白酶的降解作用,并且不易通过生物膜,故而肽类化合物一般不是优良的药物先导.正是由于肽类抑制剂代谢快,化学稳定性和生物稳定性差,使得人们寻找一些小分子.S W Ham等发现许多PTPs抑制剂具有醌的结构,猜测其机理可能是醌类化合物具有氧化性,可以氧化PTPs活性位点中的半胱氨酸.从而形成了共价结合物,达到抑制酶活性的作用.噻二唑烷酮类是一类直接针对胰岛素抵抗的新药,该类药物通过增加靶器官内的胰岛素敏感性来改善血糖控制.该类化合物是酪氨酸磷酸酯的生物电子等排体.磷酸酯中的两个氧原子与砜基上的氧配适,而磷酸酯中的第3个氧原子与2位氮原子重叠.由于1位砜基和3位羰基均为吸电子基团,2位氮上的质子具有弱酸性,可以模拟磷酸酯与催化活性区的碱性氨基酸形成静电作用,增加与酶的亲和力.噻二唑烷酮类抑制剂的开发为pTyr模拟物设计提供了一条新思路,有望成为高活性、高选择性、药学性质适合的新药物.经研究表明磷酸酯类化合物具有较强的抑制活性,一直作为PTPs抑制剂设计的重点.在磷酸的α位引入负电性的卤原子后,降低了磷酸根的pKa值,增强了磷酸与PTPs催化活性区域的静电作用及氢键相互作用.拥有两个DFMP结构单元抑制剂分别与催化活性区及第二结合位点作用,其活性是单DFMP化合物的450倍,并且对PTP1B有一定的选择性.为了构建分子多样性的化合物库,采用平行合成技术,以不同的肽模拟物片段连接两个二氟亚甲基磷酸结构单元,筛选得到的化合物对PTP1B具有很高的亲和力.总体来说,目前PTP1B抑制剂的相关研究还不是很多,抑制剂与酶之间的作用机制也不是很明确,并且PTP1B的另一个芳基磷酸盐结合位点的发现也有助于高专一性、高选择的PTPIB抑制剂的设计与研究.有关PTP1B及其抑制剂研究的不断深入开展,不仅有助于阐明胰岛素的胞内信号传导途径,而且在抗糖尿病新药开发中具有重大意义.【相关文献】[1] T.Hunter.Signaling-2000 and Beyond[J].Cell,2000,100: 113-127.[2] L.Li,J.E.Dixon.Form,function,and regulation of protein tyrosine phosphatases and their involvement in human diseases[J].Semin.Immunol,2000,12:75-84.[3] nder,L.M.Linton,B.Birren,et al.Initial sequencing and analysis of the human genome[J].Nature,2001,409:860-921.[4] C.A.Di,P.P.Pandolfi.The multiple roles of PTEN in tumorsuppression[J].Cell,2000,100:387-390.[5] N.P.H.Moller,L.Iversen,H.S.Andersen,et al.Protein tyrosine phosphatases(PTPs)as drug targets:inhibitors of PTP1B for the treatment ofdiabetes[J].Curr.Opin.Drug.Discov.Dev.,2000(3): 527-540.[6] K.Galaktionov,A.K.Lee,J.Eckstein,et al.Cdc25 phosphatases as potential human oncogenes[J].Science,1995,269:1575-1577.[7] A.Caselli,P.Chiarugi,G.Camici,et al.In vivo inactivation of phosphotyrosine protein phosphatases by nitric oxide[J].FEBS. 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蛋白磷酸酶分类
蛋白磷酸酶分类
蛋白磷酸酶是一类能够催化蛋白质磷酸化反应的酶，根据它们的催化机制和结构特征，蛋白磷酸酶可以分为以下几类：
1. 蛋白酪氨酸磷酸酶（Protein Tyrosine Phosphatase，PTP）：
主要催化蛋白质中酪氨酸残基的去磷酸化反应，调节多种细胞信号转导通路，如生长因子信号传导和免疫应答等。
2. 蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶（Protein Serine/Threonine Phosphatase）：包括蛋白磷酸酶1（Protein Phosphatase 1，
PP1）、蛋白磷酸酶2（Protein Phosphatase 2，PP2）等，催化
蛋白质中丝氨酸和苏氨酸残基的去磷酸化反应。
3. 双特异性磷酸酶（Dual-specificity phosphatase，DSP）：具
有去磷酸化蛋白质酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸的能力，相较于PTP和PP1/PP2，其催化机制更为复杂。
4. 酪氨酸磷酸化酶（Tyrosine kinase，TK）：虽然不是严格的
磷酸酶，但是它们可以将无机磷酸转移至蛋白质酪氨酸残基上，完成酪氨酸的磷酸化。
这些分类仅包含了一部分蛋白磷酸酶，目前已经发现的蛋白磷酸酶还有很多种类，而且在细胞中具有重要的生物学功能。
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蛋白酪氨酸磷酸酶本文从网络收集而来，上传到平台为了帮到更多的人，如果您需要使用本文档，请点击下载按钮下载本文档（有偿下载），另外祝您生活愉快，工作顺利，万事如意！1988年Tonks等首次在人的胎盘细胞中分离和纯化了第一个37kDa的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(ProteinTyrosinePhosphatase-1B，PTP-1B)。
PTP1B是一种胞内PTP，位于内质网，在人体的各种组织中都有表达;其与蛋白酪氨酸激酶(ProteinTyrosineKinases，PTK)共同维持着酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞的信号转导，调节细胞的生长、分化、代谢、基因转录和免疫应答等。
PTP1B属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族，专一水解芳香族磷酸，如磷酸化酪氨酸(phosphotyrosyl，pTyr)残基上磷酸根的酶，通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调节，组织细胞中PTP-1B过表达都会降低PTK的活性，使胰岛素受体无法与胰岛素结合，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。
PTP-1BDNA的启动子上有一个转录因子Y盒结合蛋白-1的结合位点，它的过度表达可使PTP-1B的表达水平增加。
使用反义寡核苷酸技术减少其表达后，PTP-1B的表达随之降低，呈正相关趋势。
PTP-1B在体内没有自身的特异性受体，而是在细胞信号传导过程中，与PTP家族中的其他成员以及蛋白酪氨酸激酶协同作用，调控蛋白底物中酪氨酸的磷酸化水平，进而对细胞的生长、分化、代谢、基因转录和免疫应答等功能进行调节。
1PTP-1B的生理功能目前研究发现PTP-1B主要表现出以下几个方面的生理功能：(1)与胰岛素受体(insulinreceptor，IR)、胰岛素受体底物(insulinreceptorsubstrate，IRS)等信号蛋白作用，使这些蛋白调节区的酪氨酸残基去磷酸化，进而阻断胰岛素信号级联反应的下传，在胰岛素信号中起着负调控作用。
与II型糖尿病的发生具有密切的联系。
(2)在瘦素信号传导过程中，通过降低转录激活子-3(STAT-3)和Janus激酶-2(JAK-2)的磷酸化水平，在瘦素信号中起负调控作用。
与肥胖的发生具有密切的联系。
(3)PTP-1B通过与生长因子等底物相互作用，参与细胞生长周期的调节，与肿瘤的发生具有一定的联系。
除此之外，研究还发现PTP-1B在催乳素信号传导、血小板凝集等方面具有一定的影响。
2PTP-1B与糖尿病之间的关系糖尿病是一类慢性代谢性疾病，随着生活水平的提高，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，成为继心脑血管疾病及癌症之后，威胁人类健康的第三大类疾病。
目前已有约3亿糖尿病患者，到2030年，预计患者人数将突破5亿。
根据糖尿病的发病机制，糖尿病可分为I型糖尿病和II型糖尿病，其中II型糖尿病患者超过糖尿病患者总数的80%，主要表现为胰岛素抵抗或胰岛素受体不敏感，分泌胰岛素的胰腺B细胞数量减少，功能障碍，从而导致糖代谢障碍，血糖水平升高。
对PTP-1B生理功能的研究已经证实，其与胰岛素及瘦素信号传导呈负调节关系，因此PTP-1B与II型糖尿病的发病原因关系密切，是开发II型糖尿病治疗药物的重要靶点之一。
胰岛素抵抗：代谢过程中，胰岛素可与脂肪、骨骼肌、肝细胞等细胞的细胞膜上的胰岛素受体胞外亚基结合，进而使受体胞内亚基酪氨酸激酶活化，导致自身及其底物磷酸化，从而引起葡萄糖转运、肝和骨骼肌的糖原合成等一系列生理过程，因此调节胰岛素受体的酪氨酸磷酸化水平的高低即可调节生物体内糖代谢的水平。
PTP-1B的生理功能之一即是对胰岛素受体在合成期间的酪氨酸进行去磷酸化，阻断胰岛素信号传导途径，抑制葡萄糖在体内的代谢，最终导致血糖升高。
另外，组织细胞中PTP-1B表达水平的增加还会降低PTK的活性，使胰岛素受体因磷酸化水平降低不能与胰岛素正常结合，进而引起胰岛素抵抗，是II型糖尿病形成的原因之一。
利用剔除了PTP-1B的小鼠进行研究发现，即使经过一段时间的致肥胖饮食喂养，小鼠也没有表现出肥胖或胰岛素抵抗症状，小鼠对胰岛素的敏感性显着增强;而在小鼠肝脏重新表达PTP-1B后，增强的胰岛素敏感性又显着减弱，该实验现象，验证了PTP-1B与胰岛素介导的胰岛素受体酪氨酸磷酸化的关系。
与胰岛B细胞数量的关系：实验发现，小鼠在剔除PTP-1B后，其胰岛B细胞区域明显减少，胰岛素分泌量减少;而同时剔除PTP-1B和胰岛素受体底物-2后，小鼠胰岛B细胞区域增加，由此可见，PTP-1B 与胰岛B细胞数量呈现出动态平衡的关系。
参与瘦素信号传导：由脂肪组织分泌的瘦素是一种调节人体脂肪含量的激素，与糖尿病及肥胖症的发病具有密切的联系。
研究已经证实，在糖尿病和胰岛素抵抗的动物模型中均存在瘦素信号传导途径紊乱的现象。
PTP-1B在信号传导的调节过程中，可使JAK-2和STAT-3去磷酸化，进而阻断瘦素信号的传递，抑制PTP-1B的表达后，STAT-3磷酸化水平增加，活性明显增强。
而由于PTP-1B表达增多引起的瘦素信号传递紊乱，会进一步促进或加重糖尿病的发生、发展。
3PTP-1B抑制剂研究明确了PTP-1B与II型糖尿病和肥胖的关系，抑制PTP-1B的活性，可提高患者对胰岛素的敏感性，因此PTP-1B抑制剂的研究成为开发治疗II型糖尿病药物的靶点之一。
目前，基于PTP-1B的三维结构及活性部位，利用计算机辅助药物设计、高通量筛选、生物电子等排原理，科学家已经获得了大量小分子PTP-1B抑制剂。
本文根据近年文献报道的PTP-1B抑制剂的结构，对其进行简要综述。
磷酸酯类似物：该类抑制剂的设计主要是利用生物电子等排原理，利用磷酸、草酸、乙酸、磺酸、丙二酸等结构替代PTP-1B的催化活性区内的磷酸酯基，从而形成对PTP-1B的抑制作用。
但整个PTP家族均具有这个保守的催化活性区，因此单纯对该部位进行结合的抑制剂很难获得针对PTP-1B的选择性作用。
为增强该类抑制剂的选择性，科学家们设计并合成了一系列同时作用于催化活性区与第二结合位点的PTP-1B选择性抑制剂，该类抑制剂主要包括二氟亚甲基磷酸盐、苯并呋喃和苯并噻吩-苯氧乙酸类、噻二唑烷酮类等。
非专一性的无机类PTP-1B抑制剂：该类抑制剂主要包括钒酸盐和过氧钒等。
钒酸盐的抑制作用主要基于钒酸根在结构上类似酶的天然底物的磷酸根;过氧钒对PTP-1B的抑制作用是通过将PTPase活性中心Cys的巯基进行的不可逆氧化由半胱氨酸氧化成磺酸。
除此之外，一氧化氮和苯胂化氧对PTP-1B也表现出一定的抑制活性。
这些无机类抑制剂虽然对PTP-1B表现出一定的抑制活性，但同时对PTP家族中的其他酶具有一定的一致性，专一性差，因此限制了它们成为药物的可能性。
a和b为含有-二氟-亚甲基磷酸(DFMP)结构的化合物，实验数据表明它们对PTP-1B均表现出很好的抑制活性，IC50分别为和/L。
化合物c不仅表现出较强的抑制活性(Ki=)，还展现出较强的抑制选择性。
Wyeth公司开发了一系列针对糖尿病治疗研究的苯并呋喃和苯并噻吩-苯氧乙酸类PTP-1B抑制剂。
其中化合物d表现出较高的抑制活性(IC50=83nmol/L)和针对PTP-1B的选择性。
受试肥胖型小鼠连续口服化合物4d后，血糖显着降低，胰岛素水平明显改善。
Ertiprotafib是为数不多的进入临床研究阶段的选择性PTP-1B抑制剂，虽由于多种原因被终止研究，但对其构效关系的研究为开发PTP-1B抑制剂提供了理论依据。
噻二唑烷酮类PTP-1B抑制剂(e)与二氟亚甲基磷酸盐抑制剂相比具有更好的跨膜通透性，同时，它们在与PTP-1B的结合中，通过取代活性位点中的3个水分子，展现出比磷酸酯类化合物更强的抑制活性。
迄今为止，酪氨酸磷酸酯类似物仍然是研究最为深入的PTP-1B抑制剂。
随着对PTP-1B结构研究的不断深入，人们发现除关键性的催化活性区域外，其结构中还含有第二结合位点以及其他与分子识别相关的氨基酸残基，设计能够同时与这些部位及催化活性区域结合的抑制剂在保留抑制活性的同时，明显提高其选择性。
但是，目前该类抑制剂主要问题是其结构中多数带有一定量的负电荷，致使其不易透过细胞膜，难以达到作用位点，导致其难以成药。
因此开发具有高一致性、高选择性并兼具良好药代动力学性质的PTP-1B抑制剂是当前研究的目标。
苯甲酰磺胺噻唑类变构抑制剂：苯甲酰磺胺噻唑类抑制剂是基于PTP-1B的结构设计得到的小分子抑制剂，其中化合物f的半数抑制浓度IC50值为/L，并且具有显着的体内胰岛素增敏作用。
利用计算机辅助设计软件研究化合物f分子与PTP-1B的结合模式发现，其分子中与RL部分相连的苯环嵌入到由Ala189、Leu192和Phe280形成的疏水腔内;噻唑环与氨基酸残基Phe280形成疏水作用;酮羰基中的氧原子与Asn193形成氢键作用;酰胺键中的氮原子与Glu276形成氢键作用。
其他PTP-1B抑制剂：在对大量天然产物的研究中，人们还发现了很多具有PTP-1B抑制活性的结构，主要包括香草酸类衍生物、醌类衍生物等。
虽然它们与PTP-1B的作用位点尚不完全明确，但对它们结构及其类似物的研究，为开发新型PTP-1B抑制剂提供了更多的研究方向。
4小结PTP-1B作为新的药用靶点的研制是近年来生物学及创新药物研究的热点，对于该类抑制剂的研究大多处于实验室研究阶段，进入临床研究的较少，目前还没有该类抑制剂作为药物上市。
限制其成药的主要原因首先是PTP-1B与PTP家族中其他的酶具有相同的催化中心，在抑制PTP-1B活性的同时提高其针对PTP-1B的选择性极其重要。
另外，目前发现的很多高效、高选择性的小分子抑制剂，多带有容易电离的基团，导致其不易通过细胞膜，生物利用度难以达到药用要求。
因此目前PTP-1B抑制剂尚未上市销售。
因此，开发具有抑制性、专一性，同时兼具良好药代动力学性质的小分子PTP-1B抑制剂将是今后研究的重点方向。
随着对PTP-1B结构认识的不断深入，对其生理功能的进一步阐明，我们相信会有越来越多的PTP-1B抑制剂进入临床研究阶段，并从中筛选出成熟的新药上市，为II型糖尿病的治疗带来新的希望。
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