蛋白酪氨酸磷酸酶

蛋白酪氨酸磷酸酶

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1988年Tonks等首次在人的胎盘细胞中分离和纯化了第一个37kDa的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(ProteinTyrosinePhosphatase-1B，PTP-1B)。

PTP1B是一种胞内PTP，位于内质网，在人体的各种组织中都有表达;其与蛋白酪氨酸激酶(ProteinTyrosineKinases，PTK)共同维持着酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞的信号转导，调节细胞的生长、分化、代谢、基因转录和免疫应答等。

PTP1B属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族，专一水解芳香族磷酸，如磷酸化酪氨酸(phosphotyrosyl，pTyr)残基上磷酸根的酶，通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调节，组织细胞中PTP-1B过表达都会降低PTK的活性，使胰岛素受体无法与胰岛素结合，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。

PTP-1BDNA的启动子上有一个转录因子Y盒结合蛋白-1的结合位点，它的过度表达可使PTP-1B的表达水平增加。使用反义寡核苷酸技术减少其表达后，

PTP-1B的表达随之降低，呈正相关趋势。

PTP-1B在体内没有自身的特异性受体，而是在细胞信号传导过程中，与PTP家族中的其他成员以及蛋白酪氨酸激酶协同作用，调控蛋白底物中酪氨酸的磷酸化水平，进而对细胞的生长、分化、代谢、基因转录和免疫应答等功能进行调节。

1PTP-1B的生理功能

目前研究发现PTP-1B主要表现出以下几个方面的生理功能：

(1)与胰岛素受体(insulinreceptor，IR)、胰岛素受体底物(insulinreceptorsubstrate，IRS)等信号蛋白作用，使这些蛋白调节区的酪氨酸残基去磷酸化，进而阻断胰岛素信号级联反应的下传，在胰岛素信号中起着负调控作用。与II型糖尿病的发生具有密切的联系。

(2)在瘦素信号传导过程中，通过降低转录激活子-3(STAT-3)和Janus激酶-2(JAK-2)的磷酸化水平，在瘦素信号中起负调控作用。与肥胖的发生具有密切的联系。

(3)PTP-1B通过与生长因子等底物相互作用，参与细胞生长周期的调节，与肿瘤的发生具有一定的联系。

除此之外，研究还发现PTP-1B在催乳素信号传

导、血小板凝集等方面具有一定的影响。

2PTP-1B与糖尿病之间的关系

糖尿病是一类慢性代谢性疾病，随着生活水平的提高，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，成为继心脑血管疾病及癌症之后，威胁人类健康的第三大类疾病。目前已有约3亿糖尿病患者，到2030年，预计患者人数将突破5亿。根据糖尿病的发病机制，糖尿病可分为I型糖尿病和II型糖尿病，其中II型糖尿病患者超过糖尿病患者总数的80%，主要表现为胰岛素抵抗或胰岛素受体不敏感，分泌胰岛素的胰腺B细胞数量减少，功能障碍，从而导致糖代谢障碍，血糖水平升高。对PTP-1B生理功能的研究已经证实，其与胰岛素及瘦素信号传导呈负调节关系，因此PTP-1B与II型糖尿病的发病原因关系密切，是开发II型糖尿病治疗药物的重要靶点之一。

胰岛素抵抗：代谢过程中，胰岛素可与脂肪、骨骼肌、肝细胞等细胞的细胞膜上的胰岛素受体胞外亚基结合，进而使受体胞内亚基酪氨酸激酶活化，导致自身及其底物磷酸化，从而引起葡萄糖转运、肝和骨骼肌的糖原合成等一系列生理过程，因此调节胰岛素受体的酪氨酸磷酸化水平的高低即可调节生物体内糖代谢的水平。PTP-1B的生理功能之一即是对胰岛素受

体在合成期间的酪氨酸进行去磷酸化，阻断胰岛素信号传导途径，抑制葡萄糖在体内的代谢，最终导致血糖升高。

另外，组织细胞中PTP-1B表达水平的增加还会降低PTK的活性，使胰岛素受体因磷酸化水平降低不能与胰岛素正常结合，进而引起胰岛素抵抗，是II型糖尿病形成的原因之一。利用剔除了PTP-1B的小鼠进行研究发现，即使经过一段时间的致肥胖饮食喂养，小鼠也没有表现出肥胖或胰岛素抵抗症状，小鼠对胰岛素的敏感性显着增强;而在小鼠肝脏重新表达PTP-1B后，增强的胰岛素敏感性又显着减弱，该实验现象，验证了PTP-1B与胰岛素介导的胰岛素受体酪氨酸磷酸化的关系。

与胰岛B细胞数量的关系：实验发现，小鼠在剔除PTP-1B后，其胰岛B细胞区域明显减少，胰岛素分泌量减少;而同时剔除PTP-1B和胰岛素受体底物-2后，小鼠胰岛B细胞区域增加，由此可见，PTP-1B 与胰岛B细胞数量呈现出动态平衡的关系。

参与瘦素信号传导：由脂肪组织分泌的瘦素是一种调节人体脂肪含量的激素，与糖尿病及肥胖症的发病具有密切的联系。

研究已经证实，在糖尿病和胰岛素抵抗的动物模

型中均存在瘦素信号传导途径紊乱的现象。PTP-1B在信号传导的调节过程中，可使JAK-2和STAT-3去磷酸化，进而阻断瘦素信号的传递，抑制PTP-1B的表达后，STAT-3磷酸化水平增加，活性明显增强。而由于PTP-1B表达增多引起的瘦素信号传递紊乱，会进一步促进或加重糖尿病的发生、发展。

3PTP-1B抑制剂

研究明确了PTP-1B与II型糖尿病和肥胖的关系，抑制PTP-1B的活性，可提高患者对胰岛素的敏感性，因此PTP-1B抑制剂的研究成为开发治疗II型糖尿病药物的靶点之一。目前，基于PTP-1B的三维结构及活性部位，利用计算机辅助药物设计、高通量筛选、生物电子等排原理，科学家已经获得了大量小分子PTP-1B抑制剂。本文根据近年文献报道的PTP-1B抑制剂的结构，对其进行简要综述。

磷酸酯类似物：该类抑制剂的设计主要是利用生物电子等排原理，利用磷酸、草酸、乙酸、磺酸、丙二酸等结构替代PTP-1B的催化活性区内的磷酸酯基，从而形成对PTP-1B的抑制作用。但整个PTP家族均具有这个保守的催化活性区，因此单纯对该部位进行结合的抑制剂很难获得针对PTP-1B的选择性作用。为增强该类抑制剂的选择性，科学家们设计并合成了