高血糖与脑缺血损伤

高血糖与脑缺血损伤

王晗

（中国药科大学生命科学与技术基地 ，江苏南京， 210038）

E-mail:cherrywangh@

摘要：本文对目前的研究热点高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制最新的几种假说加以综述。并以胰岛素为例，指出抗高血糖药针对上述损伤机制可以起到的治疗脑缺血的作用，希望能给医药研究者提供新的研究思路。

关键词：高血糖,脑缺血,损伤，机制

早在三十年前就有高血糖与脑缺血存在着一定相关性的报道[1]，近些年来随着关于高血糖是非糖尿病急性卒中患者高发病率和高死亡率的重要的独立危险因素，同时也可能是导致局部或广泛缺血后预后更差的危险因素的报道层出不穷，高血糖对缺血脑组织的损害作用已无争议[2,3,4]。但由于高血糖会引起机体内从大分子物质的代谢途径到小分子物质的跨膜通道，从物质合成到基因表达，从细胞内到细胞外．从组织水平到细胞水平再到分子水平等一系列复杂的变化，直至今天高血糖作为危险因素的原因和它在脑缺血过程中、预后时的作用机制仍然不十分明确。这里将对已有的和最新的高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制假说加以综述[5]。

1. 高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制

1.1 与高血糖相关的钙平衡的破坏

谷氨酸是中枢神经系统内含量最高、分布最广、作用最强的兴奋性氨基酸递质，实验表明高血糖会使兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸在大脑脑皮质新成部, 和preischemic区细胞外大

量聚集，引起缺血神经元急性坏死并启动延迟性细胞死亡[6,7,8]。这是因为大量聚集的谷氨酸可以激活突触后谷氨酸受体，特别是NMDA受体[9]。NMDA受体在脑内介导Ca2+内流，激活的受体使钙离子透过离子通道过度内流入细胞内。细胞内的线粒体虽然能通过膜运载胞浆中的Ca2+而起一定的缓冲作用，但如果细胞内Ca2+浓度很高，线粒体就会摄取大量的Ca2+，同时质子大量泵出，消耗ATP并产生大量氧自由基；氧化应激和线粒体基质高钙可诱发线粒体通透转换孔（MPT）呈高通透状态，从而使线粒体内膜的通透屏障被打破，大量钙进入线粒体，消除质子梯度，使氧化磷酸化中断，细胞缺氧、肿胀，释放出位于线粒体外膜的细胞色素C （是凋亡的前提条件），激活一系列酶促反应，造成线粒体的损伤和细胞的死亡[9,10,11]。另外，由于在脑缺血恢复血供后，细胞内钙可回到正常水平，积累的谷氨酸在几分钟内也可被谷氨酸运载体摄取。Szatkowski等提出一种假设：缺血时短暂的过量谷氨酸释放和细胞内Ca2+超载将产生长时间的突触传递增强，即使缺血后正常水平的谷氨酸释放也会高度刺激神经网络，产生异常兴奋，引起能量需求加大和脑内Ca2+堆积，最终导致神经元死亡[12]。

1.2 与自由基相关的损伤

研究证实高血糖与氧化应激有密切的关系。75-g葡萄糖除了会导致p47phox（NADPH酶的一种亚单元，能把分子形式的O2转化为超氧自由基）表达增加外，还会使基底白细胞代谢生成的超氧化物以140%的量显著增长[9]。而在脑缺血及再灌注状态下自由基对神经元的损伤机制主要包括: (1)改变血管的反应性,损伤血管内皮细胞,破坏血脑屏障[13]；(2)细胞膜,细

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胞器膜的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应, 磷脂被降解而变性失能, 目前多数学者认为自由基引发的脂质过氧化反应主要是在缺血后再灌注的早期[14]；(3)细胞膜对Na+、Ca2 +以及大分子物质通透性增加, 细胞发生细胞毒性水肿；(4)促进缺血脑组织的兴奋性氨基酸的释放, 加速神经元的坏死[15]；(5)线粒体破坏丧失呼吸功能,能量生成障碍,溶酶体裂解,大量溶酶体送出胞浆, 促使神经元细胞自溶[15]；(6)干扰和抑制蛋白质的合成, 破坏DNA 的结构[16,13]。

1.3与炎症因子相关的损伤

葡萄糖的摄入还会刺激增加多种促炎症反应转录因子的量，如活化剂蛋白-1(AP-1) ，早期生长反应因子1(Egr-1)等[17]。AP-1用于调节MMPs的转录而 Egr-1用于调节凝血激酶(TF)的转录，因此葡萄糖的摄入可间接造成MMP-2，MMP-9，TF量的增加[17]。MMP-9存在于急中风后的中枢扩布性抑压作用中，中枢扩布性抑压是以神经元和神经胶质的去极化为标志，紧跟着3-6小时后MMP-9开始在皮层血管中表达增加，而后MMP-9散布到neuronal layers 中，最后到达软脑膜和蛛网膜[18]。MMP-9的增加导致层粘连蛋白，膜屏障抗原和闭锁小带（zona occludens）这三种对维持血脑屏障十分重要的蛋白表达的减少，导致血脑屏障的通透性增加，影响了血脑屏障的完整性，造成血浆蛋白和炎症细胞渗漏导致脑水肿[17]。葡萄糖的摄入造成的TF增多会活化外在凝血途径 [9]。TF和一种在高血糖时会表达增多的纤溶酶原活化抑制因子-1 (PAI-1，一种纤维蛋白溶解作用抑制剂) 会通过加速局部毛细血管内血液凝集速度而加剧脑缺血的损伤[9]。

另外，葡萄糖的摄入还会因为核转录因子NF-κB积聚和NF-κB抑制因子IκB的减少,导致广泛的感染[19]。核转录因子(Nuclear Transcription Factor)是具有多向性调节作用的一类蛋白质因子，它们具有和某些基因上启动子(Promotor)区的固定核苷酸序列结合而启动基因转录的功能，NF-κB是其中重要的一组蛋白质[20]。NF-κB有c／Rel、NF-κB1(p50/pl05)、NF-κB2(p52/p100)、RelA(p65)、RelB五个家族成员，它们都具有与c/Rel原癌基因同源区RHR (Rel homology region) [21]。在静息状态时， NF-κB抑制因子IκB结合在RHR上，掩蔽了其中的核定位序列，使NF-κB不能进入细胞核引发相关DNA的转录，因此没有活性。当在缺血缺氧、病毒感染、机械损伤、放射线照射等应激条件下，NF-κB被激活，其机制为细胞受到刺激时，IκB激酶（IKK）磷酸化而活化，活化的IKK能将IκB中的丝氨酸磷酸化，磷酸化的IκB 可通过泛素降解途径降解，从而暴露核定位序列，引导NF-κB进入核内起始转录[22,23,24]。这些被诱导表达的靶基因可以上调表达TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1等促炎症因子，促进了炎症的发生发展，加重脑损伤[22,25]。

1.4 与高血糖相关的血液灌流的减少

高血糖在脑缺血过程中和再灌注时会导致脑血管显著的变化，加剧组织损伤[26]。在大鼠实验中，腹腔注射了葡萄糖的脑缺血模型鼠局部血流量比注射了生理盐水的对照组减少了24%，而注射了d-甘露醇的模型鼠脑部血流量只减少了10%，即高血糖造成了脑内血流量明显减少[27]。还有实验表明再灌流组高血糖大鼠较正常血糖大鼠神经功能评分低，梗塞灶大，其它各组之间神经功能评分和梗塞灶体积均无显著差异[28]。这些实验证明血糖对脑缺血的影响与再灌流密切相关。对于以上的实验结果现存两种假说。一种假说认为这种现象可能与NO被中和和NO的生成抑制有关。因为与糖尿病中的脑部血流障碍相类似，高血糖时葡萄糖诱导产生的活性氧 (ROS)会中和血管壁上的NO。高血糖还会使内皮细胞合成的NO量大量减少，从而使由NO介导的CO 2诱导大脑血流量增加脑血管舒张的作用被降低，最终造成脑内血流量减少[9]。另一种假说认为这种现象可能由于高血糖能促使一种关键酵素的引物生成，提高NO的生物利用度，使超氧化合物和NO产生增多，从而形成过亚硝酸盐，对神经细胞造成损害；除此之外，NO在脑脊液中的代谢产物也可加重脑损伤[5]。我们认为，第二种假说所描述的机制起到了更主要的作用，因为帅杰等的实验证明高血糖组大鼠脑缺血再灌注12h、24h和48h时脑梗死体积及NO含量均显著高于正常血糖组[29]。另外，实验中应用NO合酶抑制剂后，上述损害减轻了80％ ～90％ ，接近正常组,证明了NO的确可能是高血糖加重脑缺血

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