静脉用纳米脂肪乳剂简介

静脉用纳米脂肪乳剂简介

原理

静脉注射脂肪乳是以植物油、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型(O/W)乳剂,它的发展开始于人们对肠外营养的探索。1962年，Wretlind 和Schuberth 用大豆油和蛋黄磷脂制成了划时代的脂肪乳剂，为静脉注射脂肪乳的发展奠定了坚实的基础。由于能够快速地补充机体能量和必需脂肪酸，维持细胞结构和人体脂肪组织的恒定，静脉脂肪乳剂在临床上已经广泛地被自身不能通过嘴和脾胃得到充分营养的病人所接受。随着临床治疗需要和制剂技术的发展，用脂肪乳作为药物载体的给药系统越来越受关注。

临床不少药物水溶性差，注射给药时常常需要采用潜溶剂(含有机溶剂)或使用大量的增溶剂，而使用潜溶剂的药物在释放过程中会引起药物的再沉淀，并且有机溶剂会产生毒性，如许多增溶剂会引起生物膜形态的改变，造成组织损害。脂肪乳是这类药物的良好载体，它主要是以脂肪油为软基质，将药物溶解在脂肪油里，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封的乳球中，通过乳球的包裹和保护作用，可延缓药物的水解、氧化，提高药物稳定性，延长药物作用时间。由于脂肪乳在体内的分布具有特异性，可靶向递送药物，因此也是非常有益的药物递送系统，尤其是肝脾靶向药物的良好载体。

静脉用脂肪乳的一般质量要求为:乳滴大小均匀，直径小于1μm，成品能耐受高压灭菌，在储存期内乳剂稳定不分层，无油滴析出，成分不变;无毒副作用，无抗原性，元降压作用与溶血作用。

脂肪乳的油相可选择精制大豆油、芝麻油、棉籽油、红花油、橄榄油、鱼油等;乳化剂选用磷脂、Pluronic F68; 等渗调节剂选用甘油、葡萄糖、山梨醇、木糖醇。

采用常规乳化方法得到的乳剂粒径无法满足静脉脂肪乳的要求，因此静脉脂肪乳一般采用高压乳匀技术制备。根据均质化的原理，可将高压均质法分为三类:微射流法(microfluidisation) 、活塞一裂隙均质化法( piston-gaphomogenisers) 和超音速液体流法(supersonic fluid flow) 。

微射流法是将含有大颗粒药物的混悬液用气流加速后以高速通过特别设计的管腔，如"Z"字形、"Y"字形管腔，当乳液通过这些管腔时流动方向多次改变，导致微粒碰撞和剪切，使得粒径减小。

活塞一裂隙均质化法需要专门的高压均质机。当药液通过高压均质机的狭缝时，由于狭缝面积减小(如在150 MPa 时仅仅25μm)，即横切面积大幅度减小，导致流过狭缝的液体动压剧烈升高，静压剧烈降低，静压差低于室温下液体的蒸气压时液体沸腾，形成大量气泡，这些气泡离开狭缝后受到大气压的作用剧烈向内破裂，产生的力将乳滴粉碎至非常细小的尺寸。

超音速液体流法是利用特定的设备将乳液加速，以超音速从喷嘴喷出，液体喷出的速度为1000 ~ 4000km • h一l。此时喷嘴处液体压力是2000~45000psi。高速液体一旦通过喷嘴压力突然降低，导致了在喷嘴处形成空泡，空泡破裂致使大颗粒的被滴破裂为细小的乳滴。可以调节液体流速、压力和喷嘴直径获得合适的制备条件。

脂肪乳材料

材料:精制大豆油，豆(卵)磷脂，甘油，氮气，西林瓶，胶塞等。

仪器与设备:高速剪切机，高压均质机，热压灭菌器，激光粒度测定仪。

内容与操作

处方:

表-1 500 mL 静脉用脂肪乳参考处方

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精制大豆油50 g 油相

注射用卵磷脂 6 g

注射用甘油 11. 25 g

注射用水适量

工艺:

(1)油相准备:按处方先称取卵磷脂、大豆油备用，将大豆油加入烧杯中，水浴加热到60保温，在剪切机连续搅拌下，缓慢加入卵磷脂，在氮气流下，继续搅拌约5min，直至卵磷脂完全榕解，成为透明的磷脂分散体系。

(2)水相准备:按处方量，称取甘油，量取一定体积的灭菌注射用水，将甘油倒入水中并

搅拌均匀，水浴加热到60℃保温。

(3)初乳的制备:在高速剪切机连续搅拌下，将油相缓慢加到部分水相中，搅拌2min ，按处方量补足注射用水量，继续搅拌1min，制得初乳。

(4)高压均质:将初乳在大约5000 ~ 10000psi压力下，进行高压均质数次，并及时冷却。

(5)灌封:在氮气流保护下用垂熔滤器过滤，分装于100mL西林瓶中，再通人氮气，加涤纶薄膜、胶塞，轧铝盖。

(6)灭菌:121℃，15min热压灭菌。

纳米乳剂生产流程图