药理学第二章

第二章
1
药物分子的跨膜转运
2
药物的体内过程
3
房室模型
4
药物消除动力学
第二章
5 体内药物的药量时间关系 6 药物代谢动力学重要参数 7 药物剂量的设计与优化
第二章
❖ 掌握药物代谢动力学的基本规律 ❖ 药物的被动转运与主动转运 ❖ 首关消除 ❖ 药物与血浆蛋白结合之特点及意义 ❖ 体液的pH和药物的解离度 ❖ 酶的诱导或抑制 ❖ 药物排泄的途径、特点、影响因素。肝肠循环 ❖ 一级消除动力学 ❖ 药物代谢动力学重要参数：消除半衰期（t1/2）、
第二章
(2)直肠给药
经直肠给药仍避免不了首关消除。吸 收不如口服。唯一优点是防止药物对上消 化道的刺激性。
(3)舌下给药
由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体 循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有 明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙 肾上腺素。
第二章
(4)注射给药
特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠 道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、 庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显 的药物（硝酸甘油 ）。
吸收部位
主要在小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门 静脉进入肝，再进入血液循环。舌下给药或直肠 给药，分别通过口腔、直肠和结肠的粘膜吸收
停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小
Fick扩散定律 （Fick’s Law of Diffusi第on二）章
第二章
[CO2]i ＞[CO2]o
1.药物分子的跨膜转运 第二章
❖（二）简单扩散
非极性药物分子与其所具有的脂溶性溶解于细胞 膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散， 又称
被动扩散
大多数药物属于被动转运
1.药物分子的跨膜转运 第二章
❖离子障
❖ 分子状态药物疏水而亲脂， 易通过细胞膜；离子状态 药物极性高，不易通过细 胞膜的脂质层。
或排泄；③暂时储存在血液中，无生物活性 所以，结合率高，消除慢，维持时间长
药物 + 蛋白质
复合物
无活性、贮存型、难进入组织
第二章
①药物与血浆蛋白结合的饱和性，结合可逆。 ②药物与血浆蛋白结合的竞争性抑制现象，联合用
药或药物与内源性化合物发生竞争性置换。 ③疾病对药物与血浆蛋白结合的影响,如慢性肾炎、
胃是一个容积很大的器官，其粘膜面积较大， 约为1m2，有丰富的血流灌注，血流量为 150ml/min。对药物吸收十分有利。但胃液的酸 性较强，pH在1－2左右，因此，弱酸性药物基本 以非离子型存在，容易被吸收，而弱碱性药物在 胃中大部分以离子型存在，不易吸收。
(1) 口服给药 (Oral ingestion) 第二章
分布
代谢
排泄
2、药物的体内过程 第二章
2、药物的体内过程 第二章
一、吸收
定义： ❖ 药物自给药部位进入血液循环的过程。
❖ 静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过 程。
第二章
常用的给药途径：消化道给药
（一）胃和小肠 大部分药物是经过口服途径给药，也即消化道
吸收的方式。消化道吸收实际上就是胃和小肠的 吸收。
复合物向膜表面的“有被小窝”移 动
“有被小窝”处的膜凹陷
凹陷膜与细胞膜断离=囊泡
囊泡与胞内体的膜性结构相融合
第二章
简单扩散
滤过 载体转运
主动转运
易化扩散
第二章
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿内 排出？
2、药物的体内过程 第二章
药物的体内吸收过程
吸收
流量 (单位时间分子数) = 面积 通透系数 厚度
胃肠道各部位吸收面积(m2)
口腔 直肠 胃 小肠 大肠
0.5-l .0 0.02 0.1-0.2 100 0.04-0.07
药理学第二章
第二章
影响因素：
• 药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量 等。
•药物剂型：如水剂、油剂、混悬剂、固 体剂、缓释制剂、控释制剂 。
但有些药物注射后因为注射部位发生理化性 质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼 痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、 苯妥英钠）。
第二章
(5)吸入给药 气体和挥发性药物经呼吸道直接由
肺泡表面吸收，产生全身作用的给药 方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。
第二章
(6)经皮吸收
仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸 酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、 臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤， 经皮吸收增加。
❖ 特点：
❖ ❖
需要载体 不消耗能量 顺浓度梯度转运
②经载体的易化扩散： GL、 AA
第二章
②经载体的易化扩散： GL、 AA
第二章
第二章
（4）入胞和出胞
出胞：指细胞把成块的内容物由细胞内排出的过程。
主要见于细胞的分泌过程：如激素、神经递质、 消化液的分泌。
入胞:
指细胞外的大分子物质或团块(如细菌、细胞碎片、 液滴等）进入细胞的过程。
1.药物分子的跨膜转运 第二章
(1)特点：
❖ 不需要载体 ❖ 不消耗能量 ❖ 无饱和现象 ❖ 无竞争性抑制 ❖ 顺浓度梯度转运。
1.药物分子的跨膜转运 第二章
(2)影扩散速度的因素：
①膜两侧的药物浓度差。 ②药物的理化性质：
分子量小、脂溶性大、极性小、 非解离型的药物易通过生物膜转运， 反之难跨膜转运。(离子障)
第二章
第二章
❖ 弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散。 在酸性环境中解离型多，不易扩散。易由碱侧入 酸侧 ，平衡时酸侧药物浓度大于碱侧。
❖ 弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散。在碱 性中解离型多，不易扩散。易由酸侧入碱侧，平 衡时碱侧药物浓度大于酸侧。
第二章
第二章
举例：
(1) 水杨酸 (弱酸性)pKa =3.4 , 胃液 pH =1.4
2. 胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。 几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只 是程度和快慢不同。
另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障
第二章
❖ （三）、体液的pH和药物pKa
❖ 药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素， 一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物 在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒 进行解毒。
1.药物分子的跨膜转运 第二章
❖主动转运（active transport）
❖ 特点： ❖ （1）药物逆浓度差转运 ❖ （2）耗能 ❖ （3）需要载体 ❖ （4）有饱和限速及竞争性抑制
通道转运与钠-钾泵转运模式图
第二章
1.药物分子的跨膜转运 第二章
❖易化扩散（facilitated diffusion）
药物通过细胞膜的方式
滤过 简单扩散 载体转运
1.药物分子的跨膜转运 第二章
脂质扩散 水性信道扩散 载体转运 细胞外
细胞内
1.药物分子的跨膜转运 第二章
❖（一）滤过
药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细 胞膜的水性信道由细胞膜的一侧到达另一侧称为 滤过。
被动转运
毛细血管上皮细胞间隙
[O2]o ＞[O2]i
第二章
药物代谢动力学
药物代谢动力学
第二章
❖ 药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适 当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学 有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、 持续时间有很大影响。
❖主要研究药物的体内过程及体内药物 浓度随时间变化的规律(运用数学原理 和方法研究药物在体内的量变)。
血浆清除率（CL）、表观分布容积（Vd）、 生物利用度之概念之意义。
1.药物分子的跨膜转运 第二章
药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜， 进行多次转运。
转运：药物吸收、分布、代谢、排泄的过程。
1.药物分子的跨膜转运 第二章
生物膜
第二章
生物膜，包括细胞膜和细胞的内膜系统，是由脂类 、蛋白质和糖类组成。生物膜的分子结构，一般 称为膜脂双分子层结构，即在膜的中间是双层脂 类分子，两层脂类分子疏水性的尾部相对，亲水 性的头部位于膜的外侧，与内外层的蛋白质以非 共价键相连，活细胞的细胞膜处于流动状态，脂 类和蛋白质可以在膜的平面上移动。
肝硬化、尿毒症等，可与药物结合的血浆蛋白含 量下降，容易发生由于游离型药物增多而中用药意义重大。
第二章
（二）、细胞膜屏障
1. 血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成
的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆 与脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分 子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD易通过 。
药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴 皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部 或全身疗效。
第二章
二、 分布(Distribution)
药物吸收后从血液循环到达机体各个 部位和组织的过程称为分布。
药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的 速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢 和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。
第二章
游离型药物
结合型药物
代谢产物
血液
受体
Freebound
组织
Freebound
排泄
Factors modulating drug distri第b二ut章ion
脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合
第二章
影响因素： 1，与血浆蛋白结合 结合形式的药物 ①不能跨膜转运；②不能被代谢
第二章
生物膜象一道半透膜屏障，控制着营养物质、内源 性物质从细胞外液进入细胞，和代谢产物流出细 胞，同时阻止外源性有害物质进入细胞，保持内 环境的稳定。
生物膜又如一个平台，在膜脂双分子层中，镶嵌了 一些重要的功能性蛋白质，如酶、受体、转运蛋 白、离子通道等，完成细胞的有关功能。
第二章
1.药物分子的跨膜转运 第二章
易于从胃向血液转运。
血中: 在血中酸性药物，[A–]多，[HA]少,药物
不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。
第二章
第二章
(2) 苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4 根据10pH–pKa=[A–]/[HA],当尿液为碱性时，
pH值大于pKa,[A-]增多，即[解离型]多，重 吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。
第二章
❖ （四）、其他因素 ❖ (1)组织器官的血流量 ❖ 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，
首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的 组织转移的现象，称为再分布。
❖ (2)药物与组织的亲和力 ❖ 如碘在甲状腺中浓度比血浆高1万倍。
第二章
三、 代谢
定义：药物作为外源性活性物质在体 内发生化学结构的改变。称生物转化 又称药物代谢。
分 为：吞噬--转运物质为固体; 吞饮--转运物质为液体; 受体介导入胞—被转运物质与膜上的受体识别
结合。
出胞：
粗面内质网合成蛋白性第分二泌章物
高尔基复合体 膜性结构包被=分泌囊泡
囊泡向质膜内侧移动 囊泡膜与质膜的某点接触并融合
融合处出现裂口 分泌物排出
囊泡的膜成为细胞膜的组成部分
细胞膜上的受体对物质的第“二辨章认” 发生特异性结合=复合物
血浆 pH =7.4。药物经口服用：
根据 10pH–pKa=[A–]/[HA]
胃中 10（1.4 –3.4） = [A–]/[HA]
[A–]/[HA]= 10-2 =1/100
血中 10（7.4 –3.4） = [A–]/[HA] [A–]/[HA] = 104 = 10000/1
胃中: 在胃中酸性药物，[A–]少，[HA]多,药物
•药物制剂：药物崩解度、添加剂、稳定 性、生物利用度等。
第二章
•首关消除（首关效应）：指口服给药后， 部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢 灭活，使进入体循环的药量减少的现象。
硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、 喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、 可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应.
1.药物分子的跨膜转运 第二章
(3)药物分子跨膜转运还符合Fick定律:
面积*通透系数
通透量(单位时间分子数)=(C1-C2)*
厚度
(4)细胞膜两侧血流量也影响了药物的吸收
1.药物分子的跨膜转运 第二章
❖（三）载体转运
跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结 合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合 的内源性物质或药物释出。 特点： 需要载体参与，故有饱和限速及竞争抑制。 方式： 主动转运、易化扩散
首过消除
(First pass eliminaiton)
上腔静脉
药物经肝静脉 入全身循环
肠壁 门静脉
第二章
作用部位 检测部位
药物经肝门静 脉入肝脏
小肠吸收药物
代谢 粪
代谢
第二章
•吸收环境(胃肠方面)：①蠕动功能； ②吸收表面积、血流量、病理状态等。
•其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相 互作用、食物等对药物的影响。