gwas 综述

浅谈全基因组关联分析

周小青

（湖南师范大学生命科学学院410081）

摘要全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS）是应用人类基因组中数以百万计的单核苷酸多态性（single nucleotide ploymorphism,SNP）为标记进行病例对照分析，以期发现影响复杂性疾病发生的遗传特征的一种新策略。近年来，随着人类基因组计划的实施以及基因芯片技术的发展，人们已通过GWAS方法发现并鉴定了大量与人类复杂性疾病关联的遗传变异，为进一步了解控制人类复杂性疾病的遗传特征提供了重要的线索。本文介绍了近几年年来全基因组关联研究在复杂疾病研究领域内的主要发现、全基因组关联研究设计原理，总结了人类全基因组关联研究所取得成就和存在的问题,并对全基因组关联研究未来的研究重点和要解决的问题进行了展望。关键词全基因组关联分析单核苷酸多态性复杂疾病Abstract Genomewide association study (GW AS) is a novel strategy for discovering genetic basis of human complex diseases , through using millions of single nucleotide polymorphism(SNPs) as marks to conduct case-control association studies. In recent years ,following the implementation of Human Genome Project and development of Genome Chips, large number of human complex diseases associated genetic variants has been identified through GWAS method,which provides important clues

for understanding the mechanisms of related diseases. The present paper reviewed some common comments in whole genome association study on complex diseases, including achievements of genome-wide asso-ciation studies on complex traits or diseases, the method of GW AS，and the achievements of GW AS study.

Key words Genome-wide association study（GW AS）single nucleotide polymorphism(SNPs) complex diseases

人类基因组精细图的公布，标志着现代医学的发展已逐步进入基因组医学时代。人类功能基因组学研究就是以全基因组为背景，开展人类基因及其编码蛋白的功能研究，从而尽可能全面地揭示生命的奥秘。目前，基因组医学对疾病诊断、恶性肿瘤、器官移植、精神疾病、心血管疾病、制药、医学伦理以及基因治疗等方面的重要影响已初见端倪，人类基因组为药物开发提供了新源泉。

遗传因素, 或其与环境因素之间的相互作用参与了几乎所有的人类疾病的发生过程。根据导致疾病的基因数量,传统上将有遗传因素参与的疾病分为单基因疾病和复杂性疾病。单基因疾病是指由于单个基因的突变导致的疾病。近20年来,通过家系连锁分析的定位克隆方法,研究者已发现了大量如囊性纤维化、亨廷顿病等单基因疾病的致病基因,这些基因的突变多改变了相应的编码蛋白氨基酸序列或者产量,从而产生符合孟德尔遗传方式的疾病表型[1] 。但对于复杂性疾病,连锁分析的作用非常有限。

复杂性疾病是指由于遗传和环境因素的共同作用引起的疾病。很

久以来,人们已认识到大部分人类性状和复杂性疾病的产生受到多个基因和环境因素的影响,但是发现并鉴定这些影响“复杂性疾病”的遗传变异却困难重重。近年,随着人类基因组计划和基因组单倍体图谱计划的实施,研究者开始对影响人类性状形成和复杂性疾病产生的遗传特征进行了探索。短短几年内,已经发现并鉴定了大量与人类性状或复杂性疾病关联的遗传变异(下图) ,为进一步了解控制人类复杂性疾病发生的遗传特征提供了重要线索[2] 。

截至2009年6月, 439项G W AS发现的与人类性状或复杂性疾病关联SNP 位点,不同灰度圆点代表不同性状或疾病

人类基因组计划完成后，国际上人类基因组的研究已经进入新阶段，一种新型技术——全基因组关联分析技术的重大革新及其推广应用，极大地推动了基因组医学的发展。

全基因组关联分析（Genome-wide association study,GW AS)是一种对全基因组范围内的常见遗传变异: 单核苷酸多态性(Singlenuc leotide polymorphism , SNP) 进行总体关联分析的方法,即在全基因组范围内选择遗传变异进行基因分型, 比较病例和对照间每个变异频率的异差, 计算变异与疾病的关联强度, 选出最相关的变异进行验证并最终确认与疾病相关[3] 。

2005年Science杂志首次报道了年龄相关性视网膜黄斑变性GWAS结果，引起医学界和遗传界极大地轰动，此后一系列GWA S研究陆续展开[8] 。2006年，波士顿大学医学院联合哈佛大学等多个研究单位报道了关于肥胖的GWAS研究结果[13] ；2007年，Sa xena等多个研究机构联合报道了Ⅱ型糖尿病关联的多个位点，Sa mani等则发表了冠心病关联基因[5] ；2008年，Barrett等通过G WAS发现了30多个与克罗恩病相关的易感基因位点，；2009年，W eiss等运用GWAS发现了与具有高度遗传性的神经发育疾病——自闭症关联的染色体区域。我国学者则通过对12000多名汉族系统性红斑狼疮患者以及健康对照者的GWAS发现了5个红斑狼疮易感基因，并确定了4个新的易感位点。截至2010年4月，已陆续报道了关于人类身高、体重、血压等主要性状，以及视网膜黄斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关节炎等几十种威胁人类健康的常见疾病的GWAS 结果，累计发表了近万篇论文，确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和SNP变异[19] 。