McCune-Albright 综合征诊疗指南【2019版】

69.McCune-Albright 综合征概述McCune-Albright 综合征（MAS）是一种以内分泌功能紊乱（如非促性腺激素释放激素依赖型性早熟、高泌乳素血症、生长激素分泌过多、甲状腺功能亢进、库欣综、骨纤维异样增殖症以及皮肤牛奶咖啡斑为典型表合征、甲状旁腺功能亢进症等）现的一种临床综合征。

由McCune 和Albright 于1936 年和1937 年分别在不同杂志首先报道。

病因和流行病学MAS 是由体细胞中G 蛋白耦联受体刺激型α亚单位的编码基因（GNAS）发生突变所致。

GNAS 基因位于第20 号染色体q13.3。

该基因突变使腺苷酸环化酶活性增强，导致cAMP 堆积，致使体内多种cAMP 依赖性受体激活，包括甲状旁、腺激素（PTH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）、卵泡生成激素（FSH）黄体生成素（LH）等被激活，引起骨骼病变及相应内分泌靶器官的功能亢进。

该病非常罕见。

国外报道患病率约为1/1000 000～1/100 000，在不同种族、不同性别人群中均可发生，女性患病率高于男性。

本病在中国人群的患病率尚不清楚。

该病具有自限性，青春期前进展较快，成年后病变大多趋于稳定。

MAS 很少发生恶变，恶变主要发生在骨骼，约占1％。

临床表现1.皮肤表现MAS 患者一般出生时即有牛奶咖啡斑，常位于骨骼病变同侧且以中线为界，为一处或多处点片状大小不等的褐色或黄棕色斑片状色素沉着，边界不规则。

4202.骨骼系统表现大约98％的M AS 患者有单骨型或多骨型骨纤维异样增殖症，以多骨型更为常见。

其特征为畸变的骨母细胞增多并异常分化，引起骨髓内纤维细胞的广泛增殖、分化，形成幼稚编织骨，易发生病理性骨折和骨骼畸形，并引发骨痛，几乎可累及全身骨骼，尤以颅面骨和长骨受累多见，局部骨骼膨胀、隆起，引起面部结构改变和压迫症状。

眼眶受累严重可压迫视神经，造成视力障碍。

听神经受累可致听力下降。

脊柱受累可致椎体压缩性骨折，引起脊柱侧弯或后凸畸形。

骨纤维异样增殖症导致病理性骨折的高峰年龄多在6～10 岁。

影像学示骨骼呈膨胀性、溶骨性改变或磨玻璃样改变。

3.内分泌腺体受累表现MAS 可累及多种内分泌腺，导致受累腺体功能亢进或发生肿瘤，血清促分泌激素的水平正常或降低。

其中性早熟较多见，男女均可发病，但女性患者多见，且常早于骨病变。

女性患儿可表现为第二性征早发育、过早阴道不规则出血、子宫及卵巢较正常同龄儿童增大，或发生卵巢囊肿，骨骺提前愈合等。

男性患儿性早熟相对少见，超声见睾丸病变（Leydig 细胞增生、微小结石、局灶钙化等）。

甲状腺肿大及功能亢进也较常见，也有报道发生甲状旁腺功能亢进者。

其他内分泌疾病也有报道，如皮质醇增多症、巨人症/肢端肥大症、高泌乳素血症等，但相对较罕见。

4.低磷血症据报道，约4.0％～38.5％的MAS 患者合并低磷血症，表现为低血磷性佝偻病。

这是由于病变骨组织中FGF23 水平升高，使肾磷排泄增加所致。

合并低磷血症者通常为多骨型骨纤维异常增殖症。

5.其他MAS 患者还可因突变累及外周血白细胞、肝脏、心脏、胸腺和胃肠道，而出现相应的罕见临床症状，如黄疸、肝炎、心律失常、肠息肉等。

辅助检查1.实验室检查内分泌激素检测：包括血清ACTH、血皮质醇、LH、FSH、E2、T、P、甲状腺功能、GH、IGF-1 等；骨代谢指标：血钙、磷、碱性磷酸酶、β-CTX、PTH 及尿钙、磷等。

2.影像学检查头颅及全身其他部位骨骼的X线片；骨扫描；头M RI；卵421巢或睾丸超声、乳腺超声、甲状腺超声等。

3.分子生物学检查可针对局部病变组织进行GNAS 基因的突变检测。

外周血DNA 中突变的检出率通常较低。

诊断McCune-Albright 综合征是以骨纤维异样增殖症、牛奶咖啡斑和内分泌腺体功能亢进三联征为特征的散发性综合征。

符合三联征中的两条可诊断MAS。

内分泌功能异常可以包括性早熟、甲状腺功能亢进症、库欣综合征、甲状旁腺功能亢进症、高泌乳素血症、生长激素分泌过多等。

MAS 患者多因性早熟或病理性骨折就诊，对于这些患者应进行详细的体格检查，观察皮肤色素沉着情况，筛查内分泌腺体受累及骨骼病变情况。

必要时，针对病变组织进行GNAS 基因突变检测，有助于确定诊断。

鉴别诊断应与其他类似皮肤色素沉着的疾病（如神经纤维瘤病）、内分泌腺体功能亢进或肿瘤性疾病（如垂体生长激素瘤、格雷夫斯病、中枢性性早熟等）、累及骨骼的疾病（如急性白血病髓外受累、佩吉特骨病、其他引起低血磷性佝偻病的疾病、恶性肿瘤骨转移、骨肉瘤等）进行鉴别诊断。

神经纤维瘤病也可表现为牛奶咖啡斑，也可伴有低磷血症，患者皮肤可见典型神经纤维瘤样皮损，但通常无明显骨骼畸形或性早熟、甲亢等内分泌腺体受累表现。

内分泌疾病方面，垂体生长激素瘤可表现为巨人症/肢端肥大症，有特征性的面容改变、骨组织及软组织增厚，但通常无牛奶咖啡斑及病理性骨折。

格雷夫斯病患者有典型甲亢表现，不伴牛奶咖啡斑及骨骼受累，常有TSH 受体抗体阳性。

在其他累及骨骼的疾病中，急性白血病髓外受累应有外周血象改变，通过骨422髓穿刺、活检可明确。

佩吉特骨病也可表现为骨骼畸形、病理性骨折，患者可有颅骨增大，肢体变形，与MAS 引起的颅骨改变难以鉴别，但佩吉特骨病患者常为中老年，多无其他内分泌腺体受累表现，且对双膦酸盐类药物治疗反应优于MAS 患者。

其他引起低血磷性佝偻病可表现为低磷血症、骨骼畸形、骨痛、病理性骨折，患者通常具有典型佝偻病体征及影像学表现，不伴有其他内分泌腺体受累表现。

恶性肿瘤骨转移、骨肉瘤等起病年龄通常较晚，有相应原发病的表现，通过病史及影像学检查可协助鉴别。

治疗MAS 的治疗主要是对症治疗，目前尚无有效根治的方法。

1.针对周围性性早熟目前常用治疗药物包括：高效孕激素（如甲羟孕酮）、促性腺激素释放激素类似物、芳香化酶抑制剂（如来曲唑等）等。

近年来，研究发现选择性雌激素受体调节剂（如他莫昔芬）能与雌二醇竞争结合雌激素受体，减少阴道出血，控制M AS 患者性发育，延缓骨龄进展，促进终身高增长。

2.M AS 导致的其他内分泌疾病可针对性选用相应药物治疗，如甲巯咪唑、丙基硫氧嘧啶等治疗甲亢，但药物治疗常难以达到满意疗效，且停药后大多复发，建议首选手术或放射性131I 治疗。

对于伴有生长激素分泌过多的M AS 患者，长效生长抑素类似物（奥曲肽微球）有一定疗效，若垂体肿瘤需行手术治疗，应把握手术时机，防止因颅骨与颌面骨增厚而增加手术难度。

放疗不能作为生长激素腺瘤首选的治疗方法，因其有导致骨纤维异常增生症恶变为骨肉瘤的可能性，故应尽量避免。

对于伴有库欣综合征的患者，国外有使用美替拉酮的报道，出现有心脏、肝脏等疾病的合并症时提示预后不良，应尽早切除肾上腺。

MAS 患者的库欣综合征常合并胆汁淤积性肝炎，因此肝毒性药物（如酮康唑）应尽量避免使用。

3.针对骨骼异常对于单发、无症状的骨纤维异样增殖症不需特别治疗，但需预防病理性骨折和骨畸形的发展。

针对多骨型或严重的骨骼病变，目前常用药物为双膦酸盐类，若同时合并低磷血症，可予补充中性磷溶液。

刮除骨骼病灶和423骨移植手术仅适用于成人局限性和有症状的骨纤维异样增殖症。

若病变发生于四肢等长骨，应加强对骨骼病变周围肌群的功能锻炼。

若病变部位出现严重的压迫症状或多次病理性骨折致严重骨骼畸形，影响正常生活，可选择外科手术治疗，手术方式有切除、减压、骨重建、修补术等。

4.牛奶咖啡斑针对牛奶咖啡斑，无特殊不适可不必治疗，可通过美容掩饰。

曾有学者报道用Q 转换的红宝石激光器去除皮肤色素沉着，但确切疗效仍需长期随访观察。

诊疗流程（图69-1）图69-1McCune-Albright 综合征诊疗流程参考文献[1]Brillante B, Guthrie L, Van Ryzin C.McCune-Albright syndrome: An overview of clinical features.J Pediatr Nurs, 2015, 30(5): 815-817.424[2]Lee, JS, FitzGibbon, EJ, Chen, YR, et al. Clinical guidelines for the management of craniofacial fibrous dysplasia. Orphanet Journal of Rare Disease, 2012, 7,S2.[3]Adetayo OA, Salcedo SE, Borad V, et al. Fibrous dysplasia: an overview of disease process, indications for surgical management, and a case report. Eplasty, 2015, 26:15.[4]Diaz A, Danon M, Crawford J. McCune-Albright syndrome and disorders due to activating mutations of GNAS1. J Pediatr Endocrinol Metab, 2007,20(8):853-880.425426。