第13章 镇静催眠药(新)

佐匹克隆(zopinlone,依梦返) 唑吡坦 (zolpidem,思诺思) 作用机制:作用于ＡＢＡＡＡ受体· Ｃl－通道 复合物中不同于ＢＺ的结合位点。 特点：入睡快，延长睡眠时间，明显增加深 睡眠（ＳＷＳ），睡眠质量高，醒后舒 适．停药后无“反跳”现象．
思考题
1. 简述苯二氮卓类药物作用机制。 2. 比较苯二氮卓类与巴比妥类药物 镇静催眠作用的异同点。 3. 简述苯二氮卓类药理作用和临 床应用。
作用特点
1、对中枢产生普遍性抑制。
2、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠， 麻醉、抗惊厥，麻痹死亡。） 3、明显抑制REMS，停药反跳（停药困难）。 4、肝药酶诱导，与其他药物相互作用。 5、安全范围小，久用可成瘾。
巴比妥类作用与用途比较表
1.长效 2.中效 3.短效 4.超短效 巴比妥 苯巴比妥 戊巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 硫喷妥钠 镇静催眠 抗惊厥 抗惊厥 镇静催眠 抗惊厥、镇静催眠 静脉麻醉
处理失眠的原则抑制中枢神经系统而达到缓解过 度兴奋和引起近似生理睡眠的药物。
• 镇静催眠药的概念 • 理想的镇静催眠药
理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失 眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似 于生理性的睡眠
镇静催眠药分类及代表药
巴比妥类
中枢非特异性药（普遍性）。
脑干和脊髓
不良反应
治疗量: 可出现头晕、嗜睡、乏力、 影响技巧性操作。 过量：共济失调、语言不清、昏迷、 呼吸抑制等。 长期用或滥用：耐受性、依赖性. 与其他中枢抑制药合用增强毒性（饮酒、吗啡、 抗惊厥药等加重中毒，一般不会危机生命。但对 老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死）。
•氟马西尼（安易醒）
引起近似生理性睡眠的药物
小剂量镇静作用—— 镇静药 大剂量催眠效果—— 催眠药
睡眠的生理意义
醒觉：学习和工作必须处于清醒的头脑 高效 睡眠：足够的睡眠，使机体恢复疲劳，得到休整 生理意义： （一）促进脑功能的发育和发展 （二）保持脑功能的能量 （三）巩固记忆（使核蛋白合成增加） （四）促进机体生长，延缓衰老（垂体前叶生长激素分泌 明显增高）
[作用机制] 主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸(GABA)
GAB A Cl-
抑制性递质的作用来实现的。 BZ药物 + BZ受体（结合） GABA+GABAA受体（结合）
Cl-通道
Cl-通道开放频率增加（Cl-内流） 超极化（中枢抑制）
中枢抑制 GABAA受体-Cl-通道复合物示意图
GABAA受体 β：GABA结合位点 BZ受体 α： BZ的位点: 大脑皮质＞边缘系统和中脑＞
3、抗惊厥、抗癫痫作用
惊厥：中枢过度兴奋 表现：全身骨骼肌不自主的强烈收缩
抗惊厥：地西泮、三唑仑，作用显著。
临床用于：破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、 药物中毒惊厥。
癫痫：脑病灶异常放电扩散 表现：意识丧失，抽搐，无意识动作，神经异常等。
抗癫痫：地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药 硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。
（五）增强机体的免疫功能
国际精神卫生组织将每年的 3月21日定为“世界睡眠日”。
睡眠可分两种时相：
(1) 非快动眼睡眠（NREMS） (2) 快动眼睡眠（REMS）
睡眠时相的特点
非快动眼睡眠 慢波睡眠（SWS） 表现：呼吸平稳，心率↓，BP ↓ ，代谢↓，全身肌肉松弛。 有关：肌肉组织休整、恢复体力活动疲劳 (夜惊或夜游症） 快动眼睡眠 快波睡眠（FWS） 表现：呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流倍增，脸及四肢常有
第十三章
镇静催眠药
sedative-hypnotics
镇静催眠药
(主要内容） 概 述 艹 类药 第一节 苯二氮卓 第二节 巴比妥类药
镇静催眠药的概述
概念:镇静催眠药（sedative-hypnotics）
是一类通过抑制中枢神经系统而达到缓解过度兴奋 和引起近似生理睡眠的药物。
镇静药（sedative） 轻度抑制，缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪。 催眠药（hypnotics）
剂量增加产生镇静、催眠、抗惊厥（麻醉）、 麻痹死亡。
苯二氮卓类
代表药
中枢性特异性药（通过BZ受体）。 不符合上述规律，即使很大剂量也不产生麻醉。 其他：水合氯醛、唑吡坦、佐匹克隆等
不良反应少、 临床疗效好、 安全范围大
第一节
苯二氮卓类
（benzodiazepines，BZ） 长效类：地西泮（安定） 氟西泮（氟安定） 中效类：艾司唑仑 硝西泮、氯硝西泮 短效类：三唑仑 奥沙西泮
急性中毒 解救药物
中毒解救机制：是苯二氮卓结合位点的拮抗药 •初次静注0.1- 0.2mg，60s1次，一直到清醒； •再以静脉滴注维持， 维持量0.1-0.4mg/h。 无效：巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒。
【常用制剂及特点】
地西泮（diazepam,安定）
口服吸收快，半衰期较长，其代谢物仍有活性，故作用持久。
【体内过程】
口服吸收快、完全，肌注（PH沉淀）吸收较慢且不规则，静
脉注射快速显效，1-2分钟起效。 分布广，易入脑，可入胎盘、入乳汁。血浆蛋白结合率高
（地西泮约99%）；因脂溶性高，静注后能迅速分布于脑组
织，然后进行再分布蓄积于脂肪和肌肉组织。 肝脏代谢，代谢产物仍具药理活性。如地西泮、氯氮卓→去 甲西泮→奥沙西泮。其t1/2比母体药物长，因此作用持久， 连续用长效药物时，注意药物及其代谢产物在体内的蓄积。
4、中枢性骨骼肌松驰
作用：有较强的肌松作用和降低肌张力作用， 但不影响正常活动。
机制：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元 的传递,引起肌松作用。 应用：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力 增高及肌肉痉挛。
GABA受体亚型：GABAA
低亲和力部位 高亲和力部位：被GABA调控因子所掩盖，使其不能 暴露与激活 已知GABAA与Cl-通道偶联。苯二氮卓与苯二氮卓受体 结合后，并不能使Cl-通道开放，但它通过改变GABA 调控因子的构象，解除GABA调控因子对GABAA高亲和 部位的抑制，促进GABA与GABA受体的结合，使Cl-通 道开放的频率↑，Cl-内流↑，从而产生抑制效应。
1.治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大 2.对REMS影响较小，停药后代偿性反跳较轻 3.对肝药酶几无诱导作用 4.依赖性、戒断症状较轻 5.思睡、运动失调等副作用较轻
第二节
概
传统的镇静催眠药；
巴比妥类
述
但耐受性与依赖性均较BZ类严重,安全性又较小；
作为镇静催眠药已被BZ取代；
属中枢非特异性药，对中枢产生普遍性抑制。
艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）
口服吸收快，维持5-8h，副作用少，临床使用较多。
三唑仑（triazolam，三唑安定）
作用快、强、短；催眠时后遗作用少， 但易有反跳性等。
氟西泮（flurazepam，氟安定）
起效快，作用强而持久，反复应用可有蓄积， 主要用于
短期催眠，严重抑郁症，肝肾疾患 不宜用。
2、镇静催眠作用
特点：
快动眼睡眠 (非快动眼睡眠 多梦、噩梦)
① 作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；
② 对REMS影响小，停药反跳延长轻，停药困难少；
③ NREMS 2期延长，4期缩短，减少夜惊或夜游症。 ④ 产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。 应用: 较接近生理性睡眠，优于巴比妥类 镇静催眠首选
药理作用和临床应用
1.抗焦虑作用 2.镇静催眠作用 3.抗惊厥、抗癫痫作用 4.中枢性肌肉松弛作用
1、抗焦虑作用
焦虑症表现：紧张、忧虑、不安、激动、失眠及
植物性神经症状（出汗、心血管反应等）。
抗焦虑特点：① 作用发生快而确实；
② 选择性高（小剂量作用于边缘系统）
临床应用：
• 抗焦虑首选药 • 麻醉前给药（缓解恐惧，减少用量；可产生暂时记忆 缺失，对术中不良刺激不复记忆） • 内镜检查前给药
抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作， 伴以全身肌肉完全松驰。
有关：神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳（梦境）
失眠原因及危害
应激状态或环境改变； 精神性或躯体性疾病； 破坏了机体 正常 生物学节律
原 因 危 害
不适当的药理学影响(药物性失眠)。
剥夺睡眠危害比饥饿的危害更大； 能更快使机体 损耗 能使机体生理功能紊乱； 甚至引起死亡 失眠是临床上最常见的症状之一。
中毒及解救
中毒原因：一次误服用5~10倍催眠量。静麻时，用量过大或注射过快。
中毒表现： 直接死因：
深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、 体温降低、休克及肾功能衰竭。
深度呼吸抑制
吸氧，进行人工呼吸， 呼吸机维持，气管切开
解
救
维持血压和呼吸：
应用药物
中枢兴奋药（回苏灵、贝美格等）
用碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄
药理作用和临床应用
1.镇静催眠
缺点：缩短REMS睡眠 反跳 伴有多梦 睡眠障碍
2.抗惊厥
3.麻醉
癫痫大发作 超短效药硫喷妥钠、静脉麻醉
4.增强中枢性抑制药作用
与解热镇痛药合用
作用机理
增强中枢GABA功能 延长Cl-通道开放时间 引起超级化中枢抑制 增加Cl-内流
不良反应
催眠量，后遗效应：宿醉( hangover) 过敏反应 依赖性 长期连续服用 抑制呼吸中枢 抑制程度与剂量成正比 肝药酶诱导作用
其他镇静催眠药
水合氯醛（Chloral hydrate）
最早治疗失眠药物之一。
白色或无色结晶，易溶于水，溶液口服。
优点：服后15min即可入睡，NREM 2,3期延长， 不缩短REM, 维持6～ 8h。 缺点：胃刺激，服用不方便，久用耐受、依赖成瘾。 用途：少用于安眠，可用于小儿高热、子痫、破伤风所 致惊厥。