第十一章基团保护与活化在药物合成中的作用
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除了上述醚类衍生物外，还可形成甲氧基甲 醚保护基，多应用于酚羟基的保护；甲氧乙氧基 甲醚保护基，适用于伯、仲和叔醇羟基的保护； 四氢吡喃醚保护基，是最常用的醇羟基保护方法 之一；以及叔丁基二甲基硅烷醚保护基比三甲基 硅烷基稳定，为近年来常用的硅烷醚类之一等等 。
O CH2 OCH3
O OR
2020/10/17
NaOH/PhCH2Br Li/NH3
OMe
+
N
MeO N
R=PhCH2-
NH2
R O CH2
, CH2Cl2
r.t 3d
OMe
N
RO
O O
N
RO
RO NH2
NH3/MeOH 100
N
RO
O O
N
RO
H2/PdCl2
N
HO
O O
N
HO
2020/10/17
RO (68%)
HO (80%)
7
一、醇、酚羟基的保护
HN
TrO
O O
N
HO OH
8
一、醇、酚羟基的保护
6．三甲基硅烷醚保护基 (1)三甲基硅烷醚的制备:
(2)应用实例与脱除保护:
OSiMe3
COOSiMe3
Me3SiO
O
OH
OSiMe3
COOSiMe3
Me3SiO HO CH3
COOH
HO HO CH3
2020/10/17
9
一、醇、酚羟基的保护
7.其他醚类保护基
I
HO
CH2OCH2Ph
(PB-Cl)
PBO
O O
(97%)
CH2OCH2Ph
3.其他羧酸酯类保护基 甲酸酯（HCOOR’）保护基、α-卤代羧酸酯
2020/10/17
5
Fra Baidu bibliotek
一、醇、酚羟基的保护
2．叔丁醚保护基 (1)叔丁醚的制备：
(2)脱保护的方法：要用中强度的酸如无水三氟乙酸等
3．烯丙醚保护基
R
OH +
Ct -HB2uOK/CDMHSCOH2BrR
NaOH
O CH
RO CHCH3
CH2CH
CH2
R O CH2CH CH2
Rh(1)/DABO/10%EtOH
第十章 基团保护在药物合成中的应用
2020/10/17
1
一、基团保护与活化的意义
在药物合成技术中，导向基的应用非常广 泛。导向基包括保护基、活化基、钝化基、阻 断基等。
基团保护的含义是：当一个化合物有不止 一个官能团时，想在官能团A处进行转换反应， 而又不希望影响分子中其他官能团B、C时，常 先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其相应 的衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的官 能团B和C，此衍生物在下一步官能团A的转换 时是稳定的。
5．三苯基甲醚保护基 (1)三苯基甲醚的制备与脱除:
Ph R OH + Ph C Cl
Ph
Pyr/DMAP ZnBr2 或 H2/Pd
Ph R O C Ph
Ph
(2)应用实例:
CH2OTr O
OH HO OMe
OH
Tr=Ph3C-
2020/10/17
CH2OTr CHOH
CH2OR
R=H R=Tr
O
2020/10/17 返回本节
4
第一节、醇、酚羟基的保护
（一）醚类衍生物 1．甲醚保护基 (1)甲醚的制备：
R OH
Me2SO4/NaOH
R O CH3
(2)脱保护的方法:简单的甲醚衍生物可以用Lewis 酸脱保护
R O CH3 Me3Si I
CH3I + RO SiMe3 H2O R OH + Me3SiOH
(2)制备与脱保护:
该类保护基的制备可采用相应的酰氯与醇类
的吡啶中作用即可，脱去苯甲酸酯类保护基则需要 较激烈的皂化条件。
R OH +
O C Cl
Pyr KOH/CH3OH
O RO C
2020/10/17
13
一、醇、酚羟基的保护
(3)选择性的苯甲酰化:
Ph O
HO
HO
Ph O
HO
C 6H 6
O
(62%)
2020/10/17
2
一、基团保护与活化的意义
这些引入的基团就叫保护基，可在 下一步官能团A的转换反应中对B、C基 团起保护作用。基团保护在解决复杂有 机药物的合成上具有重要作用。
2020/10/17
返回本节
3
二、常见保护基的特点
1.引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒 2.保护基不带有或不引入手性中心 3.保护基在整个反应过程中是稳定的 4.保护基的引入与脱去收率是定量的 5.脱保护后保护基部分与产物容易分离
CH(CH2)4 OH + CH3 C O CH2CH3
OH
O
CH(CH2)4 O C CH3
Al 2O3
75 80 ,1h
2020/10/17
11
一、醇、酚羟基的保护
(3)选择性脱保护实例:
OAc OAc
O
AcO
OAc
OAc
(4)应用实例:
Bu3SnOMe
85 ,1.25h
OAc AcO
OAc O
n -Bu4N Cl /PhCOCl/NaOH
OH OCH3
H MP A (69%)
HO
Ph O
HO
O OOCPh OCH3
O
PhCOO
OH OCH3
CH2OH H3C C OH
H
2020/10/17
Bz2O2/Ph3P/CH2Cl2
PhCOO
CH2OH C CH3 H
14
一、醇、酚羟基的保护
(4)脱保护应用实例:
R O CH2 OCH2CH2 OCH3
CH3 CH3 R O Si C CH3
CH3 CH3
10
一、醇、酚羟基的保护
（二）羧酸酯衍生物 1．乙酸酯保护基 (1)乙酸酯的制备与脱除:
R OH + (CH3CO)2O
Pyr K2CO3/CH3OH
O R O C CH3
(2)选择性的乙酰化保护:
OH
O
CHBr2 COOR
AgClO4/r -Collidine H2O/Me2CO
, 20 30min
CHO
O
COOR
,NH OH
O
N CH
O C OR O
2020/10/17
O
N
CH
O + ROH
C
(87%~90%)
O
15
一、醇、酚羟基的保护
(5)取代苯甲酸酯保护基应用实例:
O
O
I
+
COCl
Pyr
r.t ,1h
R O CH CHCH3 pH2 R OH + CH3CH2CHO
式中，t-BuOK为叔丁醇钾；Rh(1)=RhCl(PPh3)3；DABO为二氮杂 双环[2.2.2]辛烷。
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6
一、醇、酚羟基的保护
4．苄醚保护基
(1)苄醚的制备与脱除:
R OH
(2)应用实例:
RO
O RO
Cl
RO
OAc
(90%)
OH
S
HN
AcOCH2
O O
N
AcO
AcO
2020/10/17
NH3/CH3OH
100 ,35h
NH2
N HOCH2O O N
HO
HO
12
一、醇、酚羟基的保护
2．苯甲酸酯类保护基
(1)常见的保护基:
主要包括苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6三甲基苯甲酸酯、O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代 苯甲酸酯等保护基。
O CH2 OCH3
O OR
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NaOH/PhCH2Br Li/NH3
OMe
+
N
MeO N
R=PhCH2-
NH2
R O CH2
, CH2Cl2
r.t 3d
OMe
N
RO
O O
N
RO
RO NH2
NH3/MeOH 100
N
RO
O O
N
RO
H2/PdCl2
N
HO
O O
N
HO
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RO (68%)
HO (80%)
7
一、醇、酚羟基的保护
HN
TrO
O O
N
HO OH
8
一、醇、酚羟基的保护
6．三甲基硅烷醚保护基 (1)三甲基硅烷醚的制备:
(2)应用实例与脱除保护:
OSiMe3
COOSiMe3
Me3SiO
O
OH
OSiMe3
COOSiMe3
Me3SiO HO CH3
COOH
HO HO CH3
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9
一、醇、酚羟基的保护
7.其他醚类保护基
I
HO
CH2OCH2Ph
(PB-Cl)
PBO
O O
(97%)
CH2OCH2Ph
3.其他羧酸酯类保护基 甲酸酯（HCOOR’）保护基、α-卤代羧酸酯
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一、醇、酚羟基的保护
2．叔丁醚保护基 (1)叔丁醚的制备：
(2)脱保护的方法：要用中强度的酸如无水三氟乙酸等
3．烯丙醚保护基
R
OH +
Ct -HB2uOK/CDMHSCOH2BrR
NaOH
O CH
RO CHCH3
CH2CH
CH2
R O CH2CH CH2
Rh(1)/DABO/10%EtOH
第十章 基团保护在药物合成中的应用
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1
一、基团保护与活化的意义
在药物合成技术中，导向基的应用非常广 泛。导向基包括保护基、活化基、钝化基、阻 断基等。
基团保护的含义是：当一个化合物有不止 一个官能团时，想在官能团A处进行转换反应， 而又不希望影响分子中其他官能团B、C时，常 先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其相应 的衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的官 能团B和C，此衍生物在下一步官能团A的转换 时是稳定的。
5．三苯基甲醚保护基 (1)三苯基甲醚的制备与脱除:
Ph R OH + Ph C Cl
Ph
Pyr/DMAP ZnBr2 或 H2/Pd
Ph R O C Ph
Ph
(2)应用实例:
CH2OTr O
OH HO OMe
OH
Tr=Ph3C-
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CH2OTr CHOH
CH2OR
R=H R=Tr
O
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第一节、醇、酚羟基的保护
（一）醚类衍生物 1．甲醚保护基 (1)甲醚的制备：
R OH
Me2SO4/NaOH
R O CH3
(2)脱保护的方法:简单的甲醚衍生物可以用Lewis 酸脱保护
R O CH3 Me3Si I
CH3I + RO SiMe3 H2O R OH + Me3SiOH
(2)制备与脱保护:
该类保护基的制备可采用相应的酰氯与醇类
的吡啶中作用即可，脱去苯甲酸酯类保护基则需要 较激烈的皂化条件。
R OH +
O C Cl
Pyr KOH/CH3OH
O RO C
2020/10/17
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一、醇、酚羟基的保护
(3)选择性的苯甲酰化:
Ph O
HO
HO
Ph O
HO
C 6H 6
O
(62%)
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2
一、基团保护与活化的意义
这些引入的基团就叫保护基，可在 下一步官能团A的转换反应中对B、C基 团起保护作用。基团保护在解决复杂有 机药物的合成上具有重要作用。
2020/10/17
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二、常见保护基的特点
1.引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒 2.保护基不带有或不引入手性中心 3.保护基在整个反应过程中是稳定的 4.保护基的引入与脱去收率是定量的 5.脱保护后保护基部分与产物容易分离
CH(CH2)4 OH + CH3 C O CH2CH3
OH
O
CH(CH2)4 O C CH3
Al 2O3
75 80 ,1h
2020/10/17
11
一、醇、酚羟基的保护
(3)选择性脱保护实例:
OAc OAc
O
AcO
OAc
OAc
(4)应用实例:
Bu3SnOMe
85 ,1.25h
OAc AcO
OAc O
n -Bu4N Cl /PhCOCl/NaOH
OH OCH3
H MP A (69%)
HO
Ph O
HO
O OOCPh OCH3
O
PhCOO
OH OCH3
CH2OH H3C C OH
H
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Bz2O2/Ph3P/CH2Cl2
PhCOO
CH2OH C CH3 H
14
一、醇、酚羟基的保护
(4)脱保护应用实例:
R O CH2 OCH2CH2 OCH3
CH3 CH3 R O Si C CH3
CH3 CH3
10
一、醇、酚羟基的保护
（二）羧酸酯衍生物 1．乙酸酯保护基 (1)乙酸酯的制备与脱除:
R OH + (CH3CO)2O
Pyr K2CO3/CH3OH
O R O C CH3
(2)选择性的乙酰化保护:
OH
O
CHBr2 COOR
AgClO4/r -Collidine H2O/Me2CO
, 20 30min
CHO
O
COOR
,NH OH
O
N CH
O C OR O
2020/10/17
O
N
CH
O + ROH
C
(87%~90%)
O
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一、醇、酚羟基的保护
(5)取代苯甲酸酯保护基应用实例:
O
O
I
+
COCl
Pyr
r.t ,1h
R O CH CHCH3 pH2 R OH + CH3CH2CHO
式中，t-BuOK为叔丁醇钾；Rh(1)=RhCl(PPh3)3；DABO为二氮杂 双环[2.2.2]辛烷。
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一、醇、酚羟基的保护
4．苄醚保护基
(1)苄醚的制备与脱除:
R OH
(2)应用实例:
RO
O RO
Cl
RO
OAc
(90%)
OH
S
HN
AcOCH2
O O
N
AcO
AcO
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NH3/CH3OH
100 ,35h
NH2
N HOCH2O O N
HO
HO
12
一、醇、酚羟基的保护
2．苯甲酸酯类保护基
(1)常见的保护基:
主要包括苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6三甲基苯甲酸酯、O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代 苯甲酸酯等保护基。