《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》-征求意见稿
人体生物等效性研究技术指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
寻找参比制剂：仿制药再评价征求意见稿解读
寻找参比制剂：仿制药再评价征求意见稿解读2015-11-10来源：医药经济报发布者：admin打印本文日前，为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，CFDA起草公布了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》、《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》、《仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则》3项征求意见稿。
其中，对参比制剂的描述是：用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。
原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
众所周知，我国是一个仿制药大国，各类产品均有多家生产，要想在市场上争得一片天地，不得不大打价格战，导致一些优质企业难以有漂亮的市场表现，更难以提起创新的欲望。
笔者对上述3项征求意见稿进行了通读，发现其对试验的要求非常精细，包括对各试验方法的建立、试验次数、试验结果的范围等都做了详细的规定。
可以说，仿制药再评价将快步进入实操阶段。
重点：确定参比制剂与市场早先猜测将出现一个参比制剂目录不同，此次意见稿给出的是一个参比制剂选择的范围。
那么接下来，最大也是最伤脑筋的问题是——企业怎样选择自己产品的参比制剂，选择原研药，还是欧美获批参比制剂地位的仿制药?其实，部分国内产品在临床上的疗效差于进口产品已经不是什么新鲜事，原因也不用多说。
从政策层面来说，存良去莠、扶持优秀企业并使医药行业获得良性发展，推进仿制药的一致性评价工作确实可以做到事半功倍。
一是通过此次工作，可以使市面上大多数不达标的产品消失，留出空间给优质的产品参与竞争;二是可以推广至药物申报环节，申报资料里试验没有做到位的，直接退审或要求补充相关资料，从而把一些浑水摸鱼的企业摒弃在外，减轻CDE的审评负担。
此次意见稿最重要的就是对参比制剂的确定，要求必须是原研药或欧美获批的参比制剂地位的药物。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑(征求意见稿)
附件仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑（征求意见稿）一、适用范围为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神，国家食品药品监督管理总局发布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的公告》（2016年第106号）。
上述文件指出，仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）应合理选用评价方法。
药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。
找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。
国家食品药品监督管理总局已发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等指导原则。
本文是上述指导原则的补充文件。
根据国家食品药品监督管理总局公告2016年第106号，本文主要适用于“找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验的仿制药”。
二、一般原则进行临床有效性试验的仿制药首先要考虑和评估仿制药的现实临床价值。
仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验应当遵从药物临床试验的一般规律，同时要根据仿制药背景信息（如：国内外临床研究和应用信息）和循证医学证据的情况来决定临床试验的目的，并依此制订后续的临床试验方案和实施。
除本文外，尚应综合参考《药物临床试验的一般考虑》正式文件、国家食品药品监督管理总局《关于发布药物临床试验的生物统计学指导原则的通告》（2016年第93号）等相关指导原则开展。
三、具体要求1．临床有效性的初步判断进行临床有效性试验的仿制药应评估其在现有治疗中的临床价值，并基于其背景信息和循证医学证据的情况对临床有效性进行初步判断。
应考虑：(1)该药物的临床疗效情况；(2) 与其他治疗药物的疗效比较情况；(3) 是否存在影响现有治疗药物疗效的其他因素，如耐受性、依从性或患者倾向性。
《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则》-征求意见稿
指导原则编号：123456789101112（征求意见稿）13141516171819二〇一九年八月202122一、前言 (1)23二、药学研究的评价方法 (2)24（一）供雾化器用的液体制剂 (2)25（二）吸入气雾剂 (2)26（三）吸入粉雾剂 (2)27三、人体生物等效性研究的评价方法 (3)28（一）研究总体要求 (3)29（二）PK-BE研究 (4)30（三）PD-BE研究 (5)31（四）临床终点研究 (5)32（五）对固定剂量复方制剂的研究 (6)33（六）对存在多个规格制剂的研究 (6)34四、参考文献 (6)35附录 (8)36一、前言37经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），38指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部39或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的40治疗。
本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病41（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系42统疾病用经口吸入制剂。
43对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或44多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速45度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可46其生物等效。
但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先47被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位48如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等49效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参50比制剂等效依据尚不充分。
51本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药52开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口53吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。
54在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内55容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学56药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临57床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求(征求意见稿)
85 （例如关键临床试验批、生物等效性试验批等）的生产工艺
86 保持一致。
4
87 四、雾化装置
88 （一）雾化装置的选择
89
根据装置特点及原理不同，雾化装置可分为射流雾化器、
90 振动筛孔雾化器和超声雾化器等。雾化装置的性能不尽相同，
91 进而会导致临床疗效的差异。
92
对于新药，制剂开发时应根据不同雾化器的特点、雾化
126 国内外药典标准，对原料药的质量进行充分研究与评估，关
127 注溶液的澄清度和颜色、有关物质、残留溶剂、微生物限度
128 等检查，以满足制剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对
129 致突变杂质和元素杂质的研究和评估。原料药内控标准原则
130 上应不低于国内外现行版药典标准。
6
131
对于用于吸入混悬液的原料药，一般还应对其晶型/粒子
140 塑料包装（例如低密度聚乙烯安瓿），并采用保护性材料进行
141 外包装（例如铝箔袋）；吸入用粉末常见的包装形式为西林瓶
142 +胶塞铝盖。
143
对于仿制药，包材质量和性能原则上不得低于参比制剂，
144 以保证药品质量与参比制剂一致。
145
2、直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁
146 布的包材标准，或 USP、EP、JP 的要求。
41 透压调节剂、pH 调节剂、表面活性剂及金属离子螯合剂等。
42 吸入液体制剂所用辅料应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无
43 毒性，应优先选择吸入给药常用的辅料，辅料的应用原则为
44 尽量少用。辅料的浓度或用量应符合要求。
2
45
对于未在国内外上市、改变给药途径使用或者超过常规
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效
性研究技术指导原则（征求意见稿）
佚名
【期刊名称】《中国制药信息》
【年(卷),期】2016(032)004
【摘要】一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
【总页数】5页(P164-168)
【正文语种】中文
【中图分类】R969.1
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1.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》解读
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3.《化学药物研究技术指导原则（16个）》（2005）（代号：2182，定价：160元）
4.国家药监局药品审评中心征求《生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则》意见
5.学习《中药、天然药物安评技术指导原则》(征求意见稿)的体会
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仿制药高质量一致性评价与衡量人体生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿子)
实用文案附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
《创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)》
2021年8月一、概述 (1)（一）生物利用度 (1)（二）生物等效性 (3)（三）BA和BE研究在不同阶段的应用 (3)1.临床试验早期 (3)2.批准前变更 (4)3.批准后变更 (4)二、人体BA/BE研究的方法 (4)（一）药代动力学研究 (5)1.预试验/正式试验 (5)2.研究设计 (6)3.空腹/餐后情况下给药 (6)4.给药剂量 (6)5.检测物质 (7)（二）支持BA/BE的其他方法 (7)三、常见剂型的BA/BE研究 (7)（一）口服溶液剂 (7)（二）常释制剂 (8)（三）口服混悬剂 (8)（四）调释制剂 (8)四、参考文献 (9)12一、概述3生物利用度（Bioavailability，BA）和生物等效性4（Bioequivalence，BE）均是评价创新药制剂质量的重要指5标。
BA研究是创新药研究过程中选择合适给药途径和确定用6药方案（如给药剂量和给药间隔）的重要依据之一。
BE研究7则是以预先确定的等效标准进行的比较研究，是保证含同一8药物活性成分的不同制剂体内行为一致性、以及两制剂是否9可互相替代的依据。
10在创新药物临床试验期间及上市后，随着临床试验数据11和临床用药经验的不断积累，对药物的生物药剂学特性、安12全性和有效性的认识也不断深入，药物在原料药、制剂以及13给药方案等方面可能会产生不同程度的变更，这些变更可能14影响药物的药代动力学行为，进而影响安全性和有效性，因15此必要时需开展包括BA或BE在内的研究，对上述变更进行16评价。
17本指导原则主要适用于可采用全身暴露指标来评价BA 18和BE的化学创新药物口服制剂，非口服制剂（如透皮吸收制19剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）也可参考本指导原20则。
21（一）生物利用度22生物利用度是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全23身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物24利用度。
251.绝对生物利用度26绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物27利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体28内循环的相对量。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》是中国药品监督管理局发布的指导原则，旨在规范和指导化学药物仿制药的人体生物等效性研究。
该指导原则包括临床试验设计、药物代谢动力学研究、药物药代动力学模型的建立等方面的内容，并将这些要求细化为具体的技术指导原则。
以下是对该指导原则的详细解读。
该指导原则首先强调了临床试验的设计。
临床试验应该是随机、交叉、盲法的临床对照试验，确保实验组和对照组之间的可比性。
试验对象应选择能够反映仿制药与原研药在生物等效性方面差异的敏感人群，如健康志愿者或患者。
其次，该指导原则提到了药物代谢动力学研究。
该研究主要侧重于药物在人体内的代谢过程，通过测量药物的代谢产物浓度来评估仿制药与原研药之间的差异。
通过比较药物的代谢产物的消除速率常数、药代动力学参数等来评估仿制药的生物等效性。
此外，该指导原则还提到了建立药物药代动力学模型的重要性。
药代动力学模型可以用于预测仿制药与原研药在不同给药方案下的药物浓度变化，从而预测药物的疗效和安全性。
建立合适的药代动力学模型对于评估仿制药的生物等效性非常关键。
最后，该指导原则对临床试验报告的要求进行了详细说明。
试验报告应包括研究设计、试验对象的入选标准、试验过程、评估指标、数据分析等内容。
此外，对于药物的同一批次试验，应进行多次试验并对结果进行平均，以提高试验结果的可靠性。
总结起来，《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》规范了化学药物仿制药的人体生物等效性研究的各个环节，包括临床试验设计、药物代谢动力学研究、药物药代动力学模型的建立等。
这些指导原则的发布将有助于提高仿制药的质量和安全性，并促进仿制药的进一步发展和推广。
人体生物等效性研究技术指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原
则
人体生物等效性研究技术指导原则（仿制药质量一致性评价）
一、引言
对于仿制药的质量一致性评价，国家食品药品监督管理总局（CFDA）
对仿制药提出了一致性评价的要求。
仿制药质量一致性评价，应确保仿制
药与原研药的临床疗效、毒副作用及活性物质的人体生物等效性。
目前，
关于仿制药质量一致性评价的有关规范并未明确提及仿制药和原研药人体
生物等效性研究的技术要求。
为了规范仿制药质量一致性评价的人体生物
等效性研究技术，本研究对此提出指导原则。
二、研究目的
为保证仿制药的质量，本研究旨在为仿制药的质量一致性评价提供具
有科学依据的技术指导性文件，即《仿制药质量一致性评价人体生物等效
性研究技术指导原则（征求意见稿）》。
三、研究内容
1.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究包括药物代谢在内的药
效特性研究，以及毒性特性研究。
药效特性研究针对的是药物的机制作用，其目的在于确定仿制药和原研药的人体生物等效性。
毒性特性研究旨在比
较仿制药和原研药的毒副作用特性，以明确毒性处理的窗口。
2.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究的主要研究方法有临床前。
化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则
化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则人体生物等效性研究的目的是通过比较原研药与仿制药在体内药代动力学特性、药效学特性和药动学特性等方面的相似性，评估仿制药的疗效和安全性。
因此，在人体生物等效性研究中需要考虑的关键要点如下。
首先，选择合适的研究设计。
人体生物等效性研究可采用交叉设计、平行设计或随机设计等研究设计。
交叉设计可以比较同一受试者在不同时段内接受原研药和仿制药的药物曲线，提高研究效率和可靠性。
平行设计可以降低实验误差，保证结果的可靠性。
随机设计可以避免偏倚，提高研究的可信度。
其次，制定合理的研究方案。
研究方案应包括研究目标、研究设计、样本容量估计、受试者纳入和排除标准、给药剂量选择及给药途径等内容。
合理的研究方案可以在保证结果可信度的情况下，降低研究成本和周期。
第三，选择恰当的生物标志物。
生物标志物是评价药物疗效和安全性的一种客观指标。
在人体生物等效性研究中，可以选择血药浓度、尿药浓度、血脑屏障透过率和临床疗效等生物标志物进行评价。
选择恰当的生物标志物可以准确评估仿制药的疗效和安全性。
最后，进行统计分析和解释结果。
研究结果需要进行统计学分析，以比较原研药与仿制药在药代动力学特性、药效学特性和药动学特性等方面的差异。
同时，在解释结果时要考虑到数据的可靠性、机体差异、环境因素等潜在影响因素，提高研究结果的准确性和可靠性。
综上所述，化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则包括选择合适的研究设计、制定合理的研究方案、选择恰当的生物标志物以及进行统计分析和解释结果等方面。
这些原则的遵循可以保证仿制药质量和疗效的可靠评估，为仿制药的进一步研发和上市提供科学依据。
《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》起草说明
《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》起草说明附件2《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为了规范基因治疗产品的开发和药学研究，更好的引导行业发展，满足当前罕见病、难治性疾病对新治疗方法的临床需求，中心根据当前产业的研发现状和技术发展，通过前期的行业调研、文献收集、专家咨询等工作，起草了本指导原则。
现将有关情况说明如下：一、起草背景随着生物技术的快速发展，基因治疗产品已成为生物制药行业的新的研发热点。
但由于基因治疗产品种类多样，技术日新月异，早期颁布的基因治疗相关指导原则已无法适应行业发展。
本指导原则根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和《药品注册管理办法》（2020年局27号令）的规定和要求，考虑当前的行业研发现状和科学认知，结合国内外相关法规和技术要求，采用逐步完善、补充细化、综合考虑的原则起草。
二、适用范围本指导原则所适用于导入人体后，在体内通过对体细胞的遗传物质进行修饰、改变基因表达方式或调节细胞生物特性以达到疾病治疗目的基因治疗药品。
不包括溶瘤病毒类产品和CAR-T细胞等离体基因修饰细胞治疗类产品，但此类产品的部分相关研究，如病毒载体的制备等，适当条件下可以综合借鉴参考本指导原则。
由于基因治疗产品种类多样，工艺多变，本指导原则仅基于当前认知，对常见基因治疗产品的药学研究提出一般性技术要求。
对于本指导原则无法涵盖的研究内容，应综合参考相关的技术指导原则。
三、主要内容本指导原则主体内容包含九个章节，分别为“前言”、“定义和范“制备工艺与过程控制”、围”、“一般原则和风险考虑”、“生产用材料”、“质量研究与质量控制”、“稳定性研究”、“容器和密闭系统”、“环境和生物安全性”。
第一部分主要明确了本指导原则制定的背景和前提条件，第二和第三部分明确了本指导原则的适用范围和一般原则考虑，第四至第八部分分别从生产的用原材、生产工艺、质量控制、稳定性研究和包装系统等方面提出药学研究要求。
关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)
关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），现就开展仿制药质量和疗效一致性评价工作提出如下意见：一、开展仿制药质量和疗效一致性评价的必要性。
仿制药是我国药品生产供应的主体，在满足医疗需求、保障药品可及性等方面发挥着重要作用。
开展仿制药质量和疗效与原研药一致性评价工作，对提升我国制药行业整体水平，促进医药经济结构调整和产业升级，提高医药产业国际竞争能力，满足公众用药需求，都具有十分重要的意义。
二、明确评价对象和时限。
对已经批准上市的仿制药，凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。
对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。
对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。
三、确定参比制剂遴选原则。
参比制剂首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药物。
药品生产企业自行选择的参比制剂，需报食品药品监管总局备案；食品药品监管总局在规定期限内未提出异议的，企业即可开展相关研究工作。
行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的选择意见，报食品药品监管总局审核确定后发布。
凡食品药品监管总局发布参比制剂的品种，该品种生产企业原则上应当在国家发布的目录中选择参比制剂。
四、合理选用研究方法。
原则上企业应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。
采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。
开展体内生物等效性试验时，企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。
对无参比制剂的，企业需按照有关要求进行临床有效性试验。
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指导原则编号：123456789101112（征求意见稿）13141516171819二〇一九年八月202122一、前言 (1)23二、药学研究的评价方法 (2)24（一）供雾化器用的液体制剂 (2)25（二）吸入气雾剂 (2)26（三）吸入粉雾剂 (2)27三、人体生物等效性研究的评价方法 (3)28（一）研究总体要求 (3)29（二）PK-BE研究 (4)30（三）PD-BE研究 (5)31（四）临床终点研究 (5)32（五）对固定剂量复方制剂的研究 (6)33（六）对存在多个规格制剂的研究 (6)34四、参考文献 (6)35附录 (8)36一、前言37经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），38指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部39或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的40治疗。
本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病41（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系42统疾病用经口吸入制剂。
43对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或44多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速45度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可46其生物等效。
但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先47被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位48如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等49效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参50比制剂等效依据尚不充分。
51本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药52开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口53吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。
54在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内55容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学56药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临57床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
58二、药学研究的评价方法59（一）供雾化器用的液体制剂60对于吸入溶液剂，仿制制剂应通常采用与参比制剂相同61的处方、无菌生产工艺和包装材料，关键质量属性一致。
62对于吸入混悬剂，通常要求仿制制剂和参比制剂的处方、63原料药的存在形式（如晶型、形状/晶癖、粒径等）和制剂的64雾化特性（如递送速率和递送总量、微细粒子空气动力学特65性、雾滴粒径等）等关键质量属性一致。
66（二）吸入气雾剂67通常要求仿制制剂和参比制剂的处方一致，原料药的存68在形式（如溶解状态，颗粒的晶型、形状/晶癖、粒径等）、喷69射特性（如喷雾模式、喷雾几何学等）和吸入特性（如递送70剂量、微细粒子空气动力学特性等）等关键质量属性一致。
71包装材料（定量阀体积、罐体材质与涂层）和驱动器（如72喷射孔径）应近似，并考虑包装材料批间差异可能对产品质73量产生的影响。
74（三）吸入粉雾剂75通常要求仿制制剂和参比制剂的处方一致，吸入特性76（如递送剂量、微细粒子空气动力学特性）等关键质量属性77一致。
应特别关注仿制制剂和参比制剂中原辅料的存在形式78（如原料药的晶型、形状/晶癖、粒径等，辅料的形状、表面79形态、粒径，原辅料结合形式等）。
80吸入粉雾剂给药装置的原理、结构、给药方式（预定量81或使用时定量，单剂量或多剂量）、包装形式和内在阻力近似。
82其他83经口吸入制剂的生产工艺较为复杂。
应当特别关注生产84工艺和批量对产品质量可控性的影响。
应提供详细的工艺开85发和工艺验证资料。
86对于质量特性对比研究，应选用至少3批仿制制剂和3 87批参比制剂用于研究，推荐使用统计学方法进行质量特性相88似性比较。
89按照稳定性研究技术指导原则和参比制剂说明书进行90稳定性考察，需针对不同包装材料和包装系统选择合适的稳91定性试验条件。
92对于与参比制剂药学性质差异较大的品种，申请人需提93交详细的研究资料，以证明在符合化学药品注册分类要求的94前提下，这些差异对仿制制剂与参比制剂的生物等效性不产95生影响。
96三、人体生物等效性研究的评价方法97（一）研究总体要求98为充分评价经口吸入制剂仿制药与参比制剂的一致性，99桥接参比制剂的临床安全性和有效性等数据，在受试制剂与100参比制剂体外药学质量一致的前提下，一般需通过以下方法101评价经口吸入制剂仿制药品与参比制剂的人体生物等效性102（1）药代动力学研究（PK-BE研究），和（2）药效动力学研103究（PD-BE研究）或临床终点研究；若仅通过（1）PK-BE研104究评价人体生物等效性，则需开展充分的研究证实本品药代105动力学和局部递药等效性之间具有线性关系。
106对于吸入溶液剂，如证明与参比制剂药学质量一致，通常107不再要求进行人体生物等效性研究；对于吸入混悬剂、吸入108气雾剂、吸入粉雾剂，在与参比制剂药学质量一致的前提下，109一般还应进行人体生物等效性研究。
110（二）PK-BE研究111一般要求和试验设计可参考《以药动学参数为终点评价112指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》113及其他相关指导原则。
具体研究应关注以下几个方面：114研究类型：空腹研究。
115研究设计：随机、单次给药、交叉设计的人体内研究。
116给药剂量：应采用敏感的分析方法，在参比制剂说明书117规定的用法用量范围内，选择足以表征PK特性和现有技术118可检测到的最小吸入量。
119受试者：健康受试者。
120给药方式：①应制定相关的给药培训方案，对受试者进121行培训，确保相对一致的吸气流速和吸气时长。
②吸入药物122之后建议进行漱口，不要吞咽，以减少药物在口咽部位的沉123积量及后续的吞咽量。
124待测物：通常为血浆中的原形药物。
125生物等效性评价指标：应提供包括受试制剂和参比制剂126的AUC0-t、AUC0-∞、C max几何均值、几何均值比值及其90% 127置信区间等。
128生物等效的接受标准：上述PK参数几何均值比值的90% 129置信区间应在80.00-125.00%范围内。
130如申请人采用其他的试验设计，应事先与监管机构沟通。
131（三）PD-BE研究132对于支气管扩张剂（包括短效β2受体激动剂（SABA）、133长效β2受体激动剂（LABA）和抗胆碱能药物），可进行充分134验证的PD-BE研究，如单次给药支气管舒张试验或支气管激135发试验等。
PD-BE研究建议预先设定等效性终点，选择剂量136应答曲线上陡峭部分的敏感剂量，评价药物有效性方面等效, 137通常其几何均值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范138围内。
若PK数据无法获得，需进行最大推荐剂量给药的PD 139研究，评估安全性。
140如申请人采用PD-BE试验设计，建议事先与监管机构沟141通。
142（四）临床终点研究143对于吸入性糖皮质激素（Inhaled Corticosteroid，ICS），144或其他采用临床终点研究评价人体生物等效性的制剂，建议145进行随机、双盲、阳性药平行对照的试验设计，证明受试制146剂非劣效于参比制剂。
研究人群需代表目标适应症人群；疗147效终点根据目标适应症确定，主要疗效终点通常选择肺功能148指标，其他疗效指标如急性加重、生活质量或症状、运动能149力、缓解用药等，根据试验目的可作为次要终点；根据药物150种类和治疗目的确定观察期限。
151含激素药物试验中同时监测激素对下丘脑-垂体-肾上腺152轴（HPA轴）的影响，证明受试制剂对HPA轴的影响不大于153参比制剂。
154对于适应症同时包括哮喘和COPD的产品，一般证明了155对哮喘治疗的等效性，可类推于COPD，故可同时获得2个156适应症。
157（五）对固定剂量复方制剂的研究158对已知活性成分的固定剂量复方制剂，在PK-BE研究中159应分别证明复方中每种活性成分的PK-BE，在PD-BE或临160床终点研究时应综合考虑所有活性成分的有效性。
161（六）对存在多个规格制剂的研究162对于需要进行人体生物等效性研究的经口吸入制剂仿163制药，（1）通常建议每个规格均进行PK-BE研究；（2）PD-164BE或临床终点研究应考虑所有申报规格均进行临床研究。
165如申请人采用其他的试验设计，应事先与监管机构沟通。
166四、参考文献167CFDA. 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制168药人体生物等效性研究技术指导原则. 2016年3月.169CFDA. 药物临床试验的生物统计学指导原则. 2016年6 170月.171CFDA. 生物等效性研究的统计学指导原则. 2018年10 172月.173国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、CDE. 慢性阻塞174性肺疾病药物临床试验规范. 2018年1月.175FDA. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Developing 176Drugs for Treatment Guidance for Industry (Draft Guidance). 177May 2016.178Lawrence X. Yu，Bing V. Li. FDA Bioequivalence Standards. 179Jul 2014.180EMA. Requirements for clinical documentation for orally 181inhaled products (OIP) including the requirements for 182demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled 183products for use in the treatment of Asthma and Chronic 184Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in adults and for use in 185the treatment of asthma in children and adolescents. 186CPMP/EWP/4151/00 Rev.1. 2009.187EMA. Guideline of clinical investigation of medicinal 188products in the treatment of chronic obstructive pulmonary 189disease（COPD）. Sep 2012.190EMA. Guideline on the clinical investigation of medicinal 191products for the treatment of asthma. May 2016.192附录193术语表194195。