Tie2阳性表达的单核细胞在肿瘤血管生成中的作用王超群

Ｆｕｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｉｅ２－Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ｉｎ Ｔｕｍｏｒ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ＷＡＮＧ Ｃｈａｏｑｕｎ１，２ ＨＥ Ｙｉｆｅｎｇ１，２ ＹＵ Ｙａｏ１，２ １．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｌｉｖｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉ－ ｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２，Ｃｈｉｎａ；２．Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖａｓｉｏｎ，Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２，Ｃｈｉｎａ
Ａｎｇ－１ 基 因 位 于 ８ｑ２２．３～ｑ２３，由 ４９８ 个 氨 基 酸组成［１０］。Ａｎｇ－１ 在 多 种 正 常 成 人 组 织 中 都 有 表 达 ，在 生 理 条 件 下 由 血 管 周 细 胞 表 达 ，它 可 加 强 内 皮 细胞与周细胞间的 连 接，从 而 维 持 既 存 血 管 的 整 体 稳定性［１１］。Ａｎｇ－ｌ活化内皮细胞 表 面 Ｔｉｅ２ 后，可 吸 引血管平 滑 肌 细 胞 和 周 细 胞 等 包 围 并 支 持 内 皮 细 胞，形成完 整 的 血 管 壁，从 而 促 进 血 管 生 成 。 ［１２］ 剔 除小鼠 Ａｎｇ－１ 基因后，小鼠胚胎在第 １２．５ 天 死 亡， 胚胎多数脏器中的 血 管 密 度 降 低，部 分 内 皮 细 胞 变 圆，支持细胞（周细胞、平滑肌细胞）减少 。 ［１３ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２．Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．６ 中 国 临 床 医 学 ２０１２ 年 １２ 月 第 １９ 卷 第 ６ 期
Ｔｉｅ２阳性表达的单核细胞在肿瘤血管生成中的作用
王 超 群１，２ 贺 轶 锋１，２ 余 耀１，２ （１．复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 肝 癌 研 究 所 肝 外 科 ，上 海 ２０００３２； ２．复 旦 大 学 癌 变 与 侵 袭 原 理 教 育 部 重 点 实 验 室 ，上 海 ２０００３２）
Ａｎｇ－２基因位于８ｐ２３．１，主 要 表 达 于 正 常 成 人 的 卵 巢 、子 宫 和 胎 盘 组 织 ，可 能 与 这 ３ 种 组 织 中 有 较 多的 血 管 重 建 有 关。Ａｎｇ－２ 由 ４９６ 个 氨 基 酸 组 成， 它与 Ａｎｇ－１有６０％的同源性。Ａｎｇ－２的主要作用是 拮抗 Ａｎｇ－１，Ａｎｇ－２本身并不 引 起 Ｔｉｅ２ 受 体 的 磷 酸 化，但可阻断 Ａｎｇ－１激 活 Ｔｉｅ２ 受 体，从 而 影 响 血 管 的 形 成 与 稳 定，促 进 新 的 毛 细 血 管 再 建 及 形 成 。 ［１０，１４］ 高浓度的 Ａｎｇ－２ 与 Ａｎｇ－１ 作 用 相 似 。 ［１５］ 目 前有研究认为，Ａｎｇ－２ 对 血 管 的 作 用 与 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ） 密切相关，当 ＶＥＧＦ 不 存 在 时，Ａｎｇ－２ 使 血 管 退 化， 内皮 细 胞 凋 亡，血 管 数 目 减 少；当 ＶＥＧＦ 存 在 时， Ａｎｇ－２ 启 动 血 管 生 成 ，血 管 增 生 显 著 ，但 管 壁 通 透 性
基金项目：国家自然科学基金 （编号：８１１０１８０５）；上海市卫生 局青年科研项目 （编号：２００９Ｙ００７） 通 讯 作 者 余 耀 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｕ，ｙａｏ＠ｚｓ－ｈｏｓｐｉｔａｌ．ｓｈ．ｃｎ； 贺 轶 锋 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｅ．ｙｉｆｅｎｇ＠ｚｓ－ｈｏｓｐｉｔａｌ．ｓｈ．ｃｎ
ｂｏｕｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ２，ＧＲＢ２）、ｐ８５、Ｔｉｅ１ 和 血 管 内 皮 蛋 白 酪 氨 酸 磷 酸 酶 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，Ｖｅ－ＰＴＰ）［５－８］，使 得 内 皮 细 胞 屏 障 功 能 保 持 稳 定 。 有 实 验 表 明 ，Ｔｉｅ２ 基 因 剔 除 或 显 性 －隐 性 表达的小鼠在胚胎发 育 的 第 ９．５ 天 死 亡，病 理 学 检 查 发 现 ，小 鼠 体 内 有 血 管 形 成 ，但 不 能 构 成 复 杂 的 血 管网络 。 ［９］
肿瘤 的 转 移 和 复 发 与 肿 瘤 血 管 的 生 成 密 切 相 关，肿瘤新生血管的 发 生 机 制 以 及 相 关 的 抗 肿 瘤 治 疗策略已成为近期的研究热点。何胜利等［１］研 究 表 明，Ｔｉｅ２／血管 生 成 素 （ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ，Ａｎｇ）体 系 在 肿 瘤血管生 成 中 发 挥 重 要 作 用。Ａｎｇ 是 一 种 分 泌 型 的 生 长 因 子 家 族 ，该 家 族 主 要 由 ４ 种 因 子 组 成 ，其 中 Ａｎｇ－１、Ａｎｇ－２和它们 共 同 的 受 体 Ｔｉｅ２ 与 血 管 生 成 密切相关。Ｍｕｒｄｏｃｈ 等 研 ［２］ 究 发 现，浸 润 肿 瘤 组 织 中的单核细胞对肿 瘤 的 转 移 复 发 具 有 重 要 意 义，在 这些单核细胞中存在一个表达 Ｔｉｅ２的特殊亚群，被 称为表达 Ｔｉｅ２的 单 核 细 胞 （Ｔｉｅ２－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｏｎｏ－ ｃｙｔｅｓ，ＴＥＭｓ）［２－３］，这个亚群在肿 瘤 血 管 的 新 生 过 程 中起重要作用。本文描 述 Ｔｉｅ２／Ａｎｇ 体 系 与 血 管 生 成 的 关 系、ＴＥＭｓ 在 肿 瘤 血 管 新 生 中 的 作 用 及 ＴＥＭｓ在 抗 肿 瘤 治 疗 中 的 应 用 前 景 。 １ Ｔｉｅ２／Ａｎｇ体 系 与 血 管 生 成
Ｔｉｅ２ 属 于 酪 氨 酸 激 酶 受 体 ，主 要 表 达 于 血 管 内 皮细 胞 。 ［４］ 配 体 Ａｎｇ－１ 与 内 皮 细 胞 上 Ｔｉｅ２ 结 合 后 可以形成磷 酸 化 二 聚 体，从 而 激 活 Ｔｉｅ２，并 同 时 激 活其他效应分子，如 酪 氨 酸 激 酶 相 关 蛋 白 的 下 游 区 （ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ， Ｄｏｋ－Ｒ）、内皮 一 氧 化 氮 合 酶 （ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘ－ ｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ，ｅＮＯＳ）、含 有 ＳＨ２ 结 构 域 的 磷 酸 酶 （ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，ＳＨＰ２）、生 长 因 子 受 体 结 合 蛋 白 ２（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－