主要组织相容性复合体及其编码分子

第八章主要组织相容性复合体及其编码分子
学习要点：
1、掌握MHC、HLA及MHC限制性的概念
2、掌握MHC的基因组成
3、掌握MHC分子的结构、分布及生物学功能
4、熟悉HLA的医学意义
主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)是指某一物种某号染色体上编码主要组织相容性抗原，控制细胞间相互作用，调控免疫应答的一组紧密连锁的基因群。

定位于动物与人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。

MHC的编码产物即MHC分子或MHC抗原，其表达于不同细胞表面，主要功能是参与抗原递呈、制约细胞间相互识别及诱导免疫应答。

组织相容性抗原:诱发移植排斥反应的抗原被称为移植抗原或组织相容性抗原，其中可诱导迅速而强烈排斥反应者被称为主要组织相容性抗原。

第一节MHC结构及其多基因性
MHC结构十分复杂,其多样性由多基因性和多态性两方面构成.多基因性指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成,编码产物具有相同或相似的功能。

根据结构和功能,组成MHC的基因传统分为三类: MHC-I 、II、Ⅲ类
新分类：经典的MHC I类和II类基因以及免疫功能相关基因。

一、经典的MHC I类和II类基因
(一)小鼠的H-2复合体
小鼠的MHC称为H-2复合体，位于小鼠第17号染色体上。

（二）人类HLA复合体
人类MHC亦称HLA复合体，位于第6号染色体短臂。

1．经典的HLA-Ⅰ类基因：包括HLA-B、-C、-A，它们具有多态性，编码HLA-Ⅰ类分子，主要生物学功能是参与递呈内源性抗原。

2.经典的HLA-II类基因：包括HLA-DP、-DQ和-DR，它们也具有高度多态性，编码HLA-II类分子，主要生物学功能是递呈外源性抗原。

二、I类、II类基因的表达产物----HLA分子
（一）HLA -Ⅰ类、HLA-II类分子的分布:
HLA -Ⅰ类分子主要分布于机体所有有核细胞表面（包括血小板和网织红细胞），以淋巴细胞表面Ⅰ类分子的密度最大，其次为肾、肝及心脏，密度最低的为肌肉和神经组织。

此外，血清、初乳及尿液中还存在可溶性的Ⅰ类分子。

HLA -II类分子仅表达于专职抗原递呈细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、郎格汉斯细胞）以及活化的T细胞和胸腺上皮细胞等表面。

（二）HLA -Ⅰ类、HLA -II类分子的结构：
HLA -Ⅰ类分子属糖蛋白，由一条重链（跨膜成分）和一条轻链（非跨膜成分）以非共价键连接而成。

具多态性的重链也称为α链，轻链即β-2微球蛋白(microglobulin，β2m)，乃由位于第15号染色体的非MHC基因所编码，与重链的α3同属免疫球蛋白超家族。

β2m 无多态性，其以非共价键与α链胞外段相互作用，有助于维持Ⅰ类分子天然构型的稳定性。

HLA-II类分子由α和β两条肽链以非共价键连接而成，也属免疫球蛋白超家族，但其两条链均为跨膜成分。

三、免疫功能相关基因
免疫功能相关基因包括传统的HLA-III类基因，以及除了经典的HLA-I、HLA-II类基因之外的新近确认的多种基因，他们主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。

1）血清补体成分编码基因（HLA-III类基因）
编码补体C4b、C4a、C2和Bf的基因。

2）抗原加工提呈相关基因（非经典II类基因）：
包括低分子量多肽（low molecular-weight polypeptide，LMP）基因、抗原加工相关转运体（transporter associated with antigen processing，TAP）基因、TAP相关蛋白(TAP-associated protein)基因（编码产物亦称为tapasin）、HLA-DM基因及HLA-DO基因等，这些基因编码产物的主要功能是参与抗原加工和转运。

3）非经典HLA-Ⅰ类基因：HLA-E、F、G基因。

4）炎症相关基因（HLA-III类基因）：编码TNF、热休克蛋白(heat shock protein 70，HSP70)等产物的基因。

免疫无关基因：21羟化酶基因、假基因
第二节MHC的多态性
一、多态性的基本概念
多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念。

对同一个体而言，染色体上任一基因座位只能有两个等位基因，分别来自父、母的同源染色体。

MHC多态性的产生机制:
1．复等位基因(multiple allele) 在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即为复等位基因。

MHC复合体的多数基因座均有复等位基因。

2．共显性(co-dominant)表达共显性即两条染色体同一基因座每一等位基因均为显性基因，均能编码特异性抗原。

二、连锁不平衡和单元型
某些等位基因比其他等位基因更多或更少地连锁在一起，即出现连锁不平衡(linkage disequilibrium)。

连锁在一条染色体上的若干基因座，其等位基因的组合构成单元型(haplotype)。

单元型是将MHC遗传信息传给子代的基本单位，在遗传过程中一般不发生同源染色体互换。

人类细胞含两个同源单元型，组成两个单元型的全部等位基因构成MHC基因型(genotype)，其编码产物为MHC表型(phenotype)。

三、MHC多态性的意义:
1.赋予种群适应多变的环境条件。

2.实现对机体免疫应答的遗传控制。

3.使MHC成为个体的终身遗传标志。

4.增加了寻找合适同种器官移植供者的难度。

第三节MHC分子和抗原肽的相互作用
一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础：共同基序
二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点
1.两者的结合具有一定的专一性
2.两者相互作用的包容性
第四节HLA与临床医学
（一）HLA与同种器官移植
（二）HLA 与疾病关联
已发现500余种人类疾病（多为免疫相关性疾病）与HLA关联（association），即携带某型HLA的个体比不携带此型别的个体易患（或不易患）特定疾病。

其中最典型的例子是90％以上强直性脊柱炎患者具有HLA-B27抗原。

通常用相对危险性（relative risk RR)表示HLA与疾病的相关性，RR值越大，表明相关性越强。

（三）HLA 分子表达异常与疾病的发生：
1．HLA -Ⅰ类分子表达降低与恶性肿瘤
2．HLA -II类分子异常表达与自身免疫病
（四）HLA分型在法医学中的应用
①无亲缘关系的个体间，其HLA等位基因完全相同的机率几乎为零；
②HLA是伴随个体终身的遗传标志。

据此，HLA 分型技术已成功地应用于法医学领域的亲子鉴定与个体识别。

（五）在人类学研究中的应用
第五节MHC的生物学功能
一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答
1.参与T细胞限制性识别：TCR在识别抗原肽的同时，还须识别与抗原肽结合的同基因型MHC分子，此即MHC限制性（MHC restriction）。

CD8+T细胞在识别抗原肽的同时，须识别MHC-Ⅰ类分子，此为MHC-Ⅰ类限制性；CD4+T细胞在识别抗原肽的同时，须识别
MHC-II类分子，此即MHC-II类限制性。

2.参与T细胞在胸腺的发育，诱导移植排斥反应
3.MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者
4.MHC参与构成种群基因结构的异质性。

二、作为调节分子参与固有免疫应答
主要是MHC中的免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。

1.经典的III类基因为补体成分编码，参与补体反应和免疫性疾病的发生。

2.调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。

3.炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。