可治性罕见病—Chediak-Higashi综合征

可治性罕见病—Chediak-Higashi综合征

一、疾病概述

Chediak-Higashi综合征(Chediak-Higashi syndrome，CHS)，又称先天性白细胞颗粒异常综合征，为常染色体隐性遗传性疾病。由位于人1q42上的LYST(lysosomal rafficking regulator)基因突变所致。L YST产物为分子质量430 000的胞质蛋白，叫作溶酶体运动调节蛋白。该蛋白功能尚未明确，已有研究提示它与胞质中的由膜结构组成的囊泡( vesicle)运动有关，并在囊泡形态和大小的调节中起重要作用[1,2]。

CHS患者的特征表现为细胞内颗粒形态异常，这些颗粒来自溶酶体或溶酶体有关的细胞器。溶酶体是细胞对胞内外的生物大分子进行分解消化的一种囊泡性结构。中性粒细胞的嗜天青颗粒即为一种溶酶体，黑素细胞的黑素小体、血小板的α/δ 颗粒及NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes，CTL)中的溶细胞颗粒(lytic granule)也属溶酶体有关的囊泡结构。由于L YST蛋白主要调节溶酶体膜的功能和颗粒的运动，因此虽然体内有多种含溶酶体的细胞，仅有那些依赖溶酶体分泌或释放内容物的细胞功能才受到影响。中性粒嗜天青颗粒（初级溶酶体颗粒），在与吞噬体融合形成次级溶酶体时，其内容物即各种蛋白水解酶即释放入吞噬体。在CHS中由于颗粒融合形成巨大溶酶体，在次级溶酶体中各种水解酶含量减少，并且初级溶酶体的运动与吞噬体合并后释放内容物速度缓慢而不协调。患者的中性粒细胞的吞噬和活性氧代谢能力正常，但杀死吞噬体中微生物的速度和能力减弱[3]。CHS的细胞膜较正常细胞膜的流动性增大，引起膜活化的调节异常，并且通过Mac -1(CD11b/CD18)表达减少和细胞内cAMP 浓度升高，引起中性粒细胞黏附和趋化功能的减弱[3]。单核巨噬细胞中溶酶体也呈类似改变[3]。CHS患儿的CTL和自然杀伤(nature killer，NK)细胞的细胞毒功能也存在缺陷[4,5]。正常CTL和NK细胞通过两条途径——含穿孔素和颗粒酶等内容物的溶细胞颗粒的分泌途径(lytic granule secretion)和Fas配体- Fas凋亡途径——诱导靶细胞死亡。在CHS由于溶细胞颗粒分泌途径异常引起细胞毒功能缺陷。但是与普通的嗜血淋巴组织细胞增多症( hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)中由于穿孔素等颗粒内容物缺乏的机制不同，CHS的细胞毒功能缺陷是由于这些颗粒内容物的分泌释放障碍所致，因此部分患儿发病后期出现与一般

HLH相同的嗜血淋巴组织样细胞的多脏器浸润表现，称为加速期。患儿黑素细胞中黑素小体体积增大，无法正确地从黑素细胞转运分布至角化细胞或者上皮，引起皮肤毛发白化[3]。

本病归类有多种，从溶酶体颗粒内容物含量异常和分泌释放障碍角度，CHS 被归入溶酶体贮积病中。因部分CHS患儿存在血小板δ 颗粒（致密颗粒）异常又属于血小板δ 颗粒贮存池病；从CTL和NK细胞毒性分泌颗粒异常和中性粒颗粒异常角度，CHS患儿又可归入原发免疫缺陷或者中性粒细胞功能缺陷性疾病。

二、临床特征

CHS患儿平均发病年龄为5.8岁[6]；国内陈杰华等收集分析国内CHS报道总计52例患儿，平均发病年龄为2.5岁，最小出生后42天[7]。多数患儿活不过10岁。少数活过儿童期的患者则逐渐呈现神经系统的退行性改变。根据发病年龄和临床严重程度，CHS分为儿童型（重型）和青少年／成人型（轻型）两种。儿童型患者约85%，起病早，反复感染症状明显，最终进展至HLH加速期而死亡。另10%～15%患者仅表现轻度白化、儿童期感染概率低或无，可存活至青壮年甚至成年，但随着年龄增加逐渐出现神经系统退行性变的表现，此型属于青少年／成人型。

CHS临床表现包括：

1．反复化脓性感染

是患儿就诊和得到诊断的主要线索。感染部位多为皮肤、呼吸道、黏膜，病原体以金黄色葡萄球菌和链球菌为多。

2．眼皮肤白化

皮肤毛发色素减退伴局部斑点状色素沉着，眼部症状包括巩膜色素减退，并引起畏光、视觉灵敏度下降、眼球震颤和斜视等。但偶尔也有无皮肤色素改变的病例。

3．凝血功能障碍

部分CHS有此情况。电镜和血小板功能试验显示患儿α颗粒无异常，δ颗粒数目减少，其内容物ADP和5-羟色胺等贮存和释放减少以致血小板聚集障碍。患儿出血时间延长，主要表现为瘀斑和黏膜出血，一般无须干预。在加速期，还

包括因单核巨噬激活所引起的低纤维蛋白原和低纤溶酶原和血小板减少引起的出血风险。

4．神经系统表现

所致原因未见报道，可能由于神经递质囊泡结构和转运异常引起。部分儿童早期可能出现运动或感觉异常，共济失调、震颤、脑神经麻痹，认知障碍、学习能力低下和惊厥。成年后可能表现为痴呆、帕金森斯病、平衡能力下降等退行性病变。

5．加速期

儿童型CHS若未因感染早年夭折，最终将进展至以HLH为表现的加速期。进展是由于患儿CTL和NK细胞功能缺损，对EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)等病毒感染无法及时和完全清除，刺激产生的多克隆T淋巴和巨噬系统的过度激活导致。某些患儿初次感染EBV后，仅出现淋巴瘤样多处淋巴结肿大为主的表现。多数患儿出现HLH加速期症状前有反复感染史，少数可以HLH为首发表现。患儿出现以下症状时应当警惕进入HLH期可能：中度以上的淋巴结增大，黄疸、水肿、胸腔或心包积液、皮疹、低蛋白血症、肝转氨酶活性和LDH升高[1]。

由于在治疗上对儿童型(重型)CHS和青少年/成人型（轻型）CHS患儿的治疗手段不同，前者需要尽早移植以避免进展至HLH加速期，而移植对轻型CHS 的神经系统并无改善作用，因此需要早期预测和区分患儿的临床分型：

(1) CHS1／L YST基因突变类型：目前已报道的CHS1/LYST突变达60多处突变，且散布在整条基因上。突变（如移码、无义、剪切位点改变）导致蛋白完全丧失的患儿常表现为儿童型CHS，而突变（如错义突变）保留部分蛋白功能的患儿通常为青少年／成人型CHS[1]。

(2) CTL功能：CTL功能缺陷的患儿显示早年发生HLH，而晚期发生HLH 的患儿CTL功能相对正常[1]。

(3)血小板功能：儿童型CHS被报道其血小板中致密体明显减少甚至缺如。与之相应的研究发现青少年／成人型患者血小板聚集功能仅轻度下降，儿童型患者血小板功能明显低下[1]。

三、诊断