急性肾损伤的生物标志物

麻醉、重症监护和大手术的急性肾损伤的生物标志物：从临床研究到临床实践摘要急性肾损伤（AKI）常见于大手术和约36%的ICU患者，它增加死亡率、治疗费用和延长ICU住院时间，目前虽然正努力发展预防或减轻AKI的治疗措施，但收效甚微。

其中主要原因是缺乏早期诊断AKI的措施。

传统的AKI生物标志物（肌酐和尿素氮）不能早期诊断损伤。

所以，急需寻找可靠、可早期预示AKI的生物标志物。

创新技术如功能基因组学和蛋白组学已帮着发现了几种有前景的，可早期提示AKI的生物标志物，如人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CyC）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、白介素48（IL-18）和肾损伤分子1（KIM-1）。

这些生物标志物在麻醉科和ICU中有很多潜在的应用。

它们可用于评估新技术和治疗在肾功能上的影响，监测中毒程度和治疗效果。

比如，NGAL和CyC已经用于一心脏手术期间羟乙基淀粉治疗安全监测试验以及早期预测AKI。

临床应用将很快推广。

关键词：肾衰竭肌酐尿素氮生物学标志物脂质运载蛋白半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 脂肪酸结合蛋白白介素18急性肾损伤常见于重大手术和危重症急性肾损伤（AKI）是一个共识性名称，目前用于描述以前叫急性肾衰竭的连续性过程。

AKI 被报道发生于约36%重症患者和常见于如开放性心脏手术等大手术后患者，它按FIFLE标准分级（首字母缩写于风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病）。

虽然急性肾损伤网络（AKIN）标准是基于RIFLE分级系统正被更多应用及可提高诊断AKI的敏感性，但无法改善预后的能力。

RIFLE标准在几个人群累积研究超过250000课题中已广泛应用并有效分级肾功能。

并且，近期研究发现RIFLE比AKIN在诊断入ICU后前48小时发生AKI更有效。

所以，我们更喜欢用RIFLE急性肾损伤分级系统。

急性肾损伤与死亡风险增加和延长住院时间有关。

需昂贵治疗的严重病例将导致长时间肾功能紊乱，增加监护人力和成本。

所以，尽早诊断AKI有助于发展或实现保护性治疗。

为什么治疗效果不佳发展预防或减轻AKI治疗的努力显示无法持续保护作用。

利尿剂的应用并没有证明有效。

Fenoldopam(非诺多泮)，血管扩张剂，在特定人群中有作用，而其他人群则无。

利钠尿肽在大手术中可能有作用，在其他情况则无。

预防造影剂引发的AKI的乙酰半胱胺酸的作用被证明不确定，在心脏手术患者中围手术期的静注碳酸氢钠的益处也未被确定。

目前广泛预防或治疗AKI的措施（虽然未被对照试验证明）依然是及时补充液体恢复血循环的复苏以及适度应用强心剂/血管加压素以维持充足的心输出量和灌注压。

除了这些措施外，高钾血症，代谢性酸中毒或液体负荷过重的病例对液体复苏无反应，此时多需接受肾脏替代治疗/透析。

至于为什么没有可再生的持续性的有效的对AKI的治疗有这么几个原因。

第一，急性肾损伤可由多因素诱发并可存在于疾病过程中。

即使某些治疗可能对部分亚组有益，由于疾病的多样性致使特定的治疗方案不可能适用于所有类型的AKI。

第二，目前对AKI的发病机制的认识仍是有限的。

它将导致预防或治疗上的困难重重。

第三，介入治疗实施迟疑。

由于我们依赖传统生物标志物（肌酐，尿素氮，尿量）来诊断AKI才出现治疗上耽搁。

这些生物标志物既不能及时提示损伤，而且多在损伤后好几小时才出现异常（肌酐，尿素氮），也缺乏特异性（尿量）。

比较下急性心肌梗塞的治疗，大家能想象如果缺乏心肌肌钙蛋白，心电图变化或者存在胸痛短时间，而不是较长时间就做出早期特异诊断将很难明确溶栓或支架术治疗的意义。

以此类推，如果我们能尽早诊断AKI，那么我们能及早治疗也能更好得预防或减轻损伤，其他急性综合症治疗也类似。

传统生物标志物的局限性传统临床急性肾损伤生物标志物是肌酐、尿素氮和尿量。

对早期诊断急性肾损伤都有严重的局限性。

肌酐是骨骼肌中肌酸到磷酸肌酸，并在肝脏中转化形成。

它的产生并释放入血浆有相对稳定的速率，能从肾小球滤过。

少部分肌酐分泌入尿。

肌酐不能在肾小管重吸收或在肾脏代谢。

如果肌酐滤过功能不佳，那么血肌酐将升高，伴GFR下降。

不幸的是，血清肌酐作为急性肾损伤的标志物有这么几个局限性。

第一，肌酐产生因年龄、性别、饮食、肌肉情况、药物及激烈运动差异明显。

第二，肌酐分泌约占肌酐清除的10-40%，这将导致GFR的假性降低。

第三，血清肌酐试验精确性可因假象而降低。

第四，肌酐出现异常时，GFR减少大都已超过50%并且需超过24小时才能测得血肌酐浓度足够升高。

尿素氮是水溶性的、低分子量的蛋白质代谢产物。

它的血浓度与GFR相反，部分因素可影响它的产生和清除，这就限制了它评估GFR的可靠性。

尿素氮的产生是多变的，它的值可因循环血量、蛋白质摄入、胃肠道出血等的改变而改变。

肾脏尿素氮清除率也是变化的；40-50%滤过的尿素氮在肾小管重吸收。

所以，尿素氮是不太适合评估GFR的，因为浓度升高需时间累积，不能及时反映GFR变化而耽搁诊断。

手术室和ICU病人中留置导尿的会常规统计尿量。

尿量估计可粗测肾功能或许比溶质清除率能更敏感评估肾脏血流动力学变化。

但是，很多AKI病人并没有出现少尿，很多手术及ICU病人出现少尿并没有出现急性肾损伤。

最后，很多药物在手术室及ICU病人的应用（如利尿剂和血管加压素）也可作为额外的干扰因素。

为了应对这些问题，新的技术如功能基因学和蛋白组学已经促进发现了数个能诊断更早期急性肾损伤的生物标志物。

这些标志物中包括人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CyC），肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP），已在部分人群中评估。

NGAL功能基因组学证明NGAL 在早期急性肾小管损伤时就已经表达。

NGAL可以反映肾小管功能紊乱（如表1）；它浓度的升高可靠地提示肾小管损伤，而血肌酐升高需大于24小时。

NGAL通过涉及铁转运而实施保护性抑菌和杀菌作用，并被认为是铁的清除剂、生长因子（如表1）。

NGAL和它兄弟分子，肝杀菌肽（铁的高级调节剂）的可能功能总结在图1。

NGAL近些年已被重点研究，特别在成人心脏手术患者中。

ELISA技术已经用于测定NGAL；但是，精确的和敏感的并能费用合理和仪器误差小的实验室检测目前能够提供了。

表（II-IV）心脏手术—儿童在一项里程碑式研究中，用血肌酐诊断AKI多在术后1-3天，而用血和尿NGAL则多在术后2小时以内。

随后的多项研究进一步证明了这些发现。

并且血NGAL可提示AKI 的持续性时间，住院时间以及死亡率。

心脏手术—成年人在儿童中的发现也在成年人中的到证实，虽然不是十分精确，但AUC也有0.77-0.96.而且血NGAL可以独立预测AKI持续时间和严重性、ICU住院时间、肾脏替代治疗的必要性和住院死亡率。

心脏术后NGAL的预测作用在定义AKI上明显较强（与肌酐相比为50%比25%）同时可增加AKI的预后严重性。

造影剂引发的肾病在儿童先天性心脏病患者中，Hirsch等人发现血清和尿NGAL都可在造影后2小时显著显示AKI。

在成年宫颈上皮病变患者中血肌酐正常时，尿NCAL在造影术后2小时，血清NGAL在造影后4小时已显著升高，而血肌酐明显升高多在48小时以后。

同前所述，Ling等人也发现尿NGAL可较早期诊断CIN（宫颈内上皮瘤变）。

重症Weeler发现血清NGAL在健康儿童，重症全身炎症反应综合症患者和重症感染性休克患者之间存在显著区别（平均值各为80,108和303ng/ml）。

而且NGAL在AKI患者明显升高，正常人中升高不明显。

再者，Zappitelli等人发现在重症患者中尿NGAL升高更明显，所以尿NGAL是持续性AKI不错的诊断标志物。

在重症成人发生了AKI患者中，尿NGAL 平均值在开始时比48小时显著升高。

肾移植在一多中心研究显示移植当天尿NGAL提示延迟的移植物功能和透析（AUC0.9）。

再者Kusaka等人发现移植器官功能恢复中NGAL减少比血肌酐减少或尿量恢复要早。

NGAL与慢性肾脏病变血和尿NGAL的出现反映慢性肾病的存在，严重性和进展情况。

在慢性肾病患者中NGAL比血肌酐更能反映GFR（当GFR小于30%时比CyC好）。

尿NGAL在儿童腹泻相关溶血性尿毒症，多发伤和急诊患者AKI中也有很强的提示作用。

近期用标准数据分析的NGAL研究的系统回顾和荟萃分析证明NGAL可作为早期AKI预示。

尿和血浆/血清NGAL各自表现良好，这种NGAL表现是由标准化实验比较研究性试验改进。

NGAL浓度对肾脏替代治疗和死亡率有预示预后价值。

血和尿NGAL目前是最有效的肾脏标志物。

NGAL的有意义数值分布较广，成人比儿童数值更高（可能是年龄和伴发疾病的作用），心脏手术比CIN数值高（CIN损伤幅度小）。

所以，各个临床试验都要求获得正常值范围和阈值，一般浓度大于150ng/ml可诊断患者处于AIK高风险，如果大于350ng/ml，那么该患者处于肾脏替代治疗高风险中。

如果拿诊断AKI的NGAL和诊断急性心肌梗塞的标志物心肌肌钙蛋白I(AUC在0.7-.08之间)比较，它有足够的临床适应能力来早期诊断AKI。

NGAL的临床应用将很快推广。

半胱氨酸蛋白酶抑制剂CCyC是低分子量半胱氨酸蛋白酶抑制剂，它的血清浓度取决于肾小球滤过率，与NGAL 不同，它对刺激物反应并提示肾小管功能紊乱。

所以，血和尿CyC浓度变化反映GFR变化。

而且它的浓度很少受年龄、性别、种族、肌肉、感染、肝病或炎症疾病影响，而且肾小管不能分泌，CyC可能比血肌酐能更好测量肾小管功能。

与血肌酐比较一个24项研究的系统回顾中，Laterza等人发现在诊断“GFR受损”CyC优于血肌酐（0.95比0.91，P=0.003）。

除了两项不理想的结果外，一些关于ICU患者研究中，CyC 比血肌酐作为诊断AKI的标志物有明显的优越性。

应用11项资料组得出的结果，Royakkers 等人发现GFR的诊断精确性，CyC明显优于血肌酐:AUC比为0.93比0.84，而且CyC已较常用。

CyC作为AKI生物标志物已在一些研究中完成。

心脏手术成年人中，虽然有Heise等人研究无明确结果，其他研究发现CyC预示AKI上优于血肌酐，但不比NGAL优越。

很明显，排除了那些术前就存在肾脏损伤后，Haase-Fielitz等人发现CyC预示AKI的AUC从0.83下降到了0.78，而NGAL却保持不变。

在这些研究中CyC的预示作用一定程度上反映了慢性肾损伤，而不是急性肾损伤。

所以，CyC作为NGAL 的补充标志物更合适。

CyC在Haase-Fielitz等人的研究中表现出相当的预示价值；在此研究中，血清CyC和血浆NGAL都有独立的AKI预示作用，以及很不错的预示是否需肾脏替代治疗和住院死亡率情况。