喹诺酮类药物的研究进展 (1)

本科毕业论文

论文题目：喹诺酮类药物的研究进展

院系：天津医科大学药学院

专业：药学（独立本科段）

年级：2012

学生姓名：候扩

指导教师：

2014 年8 月

目录

1 前言……………………………………………………………………#

2研究内容与方法……………………………………………………… #

2.1喹诺酮类药物的作用机制………………………………………# 2.2 喹诺酮类药物的化学结构分类方法………………………………# 2.3 喹诺酮类药物的传统分类方法……………………………………# 2.4喹诺酮类药物的新分类方法…………………………………#

3结果……………………………………………………………………# 3.1 喹诺酮类药物的药物代谢动力学特点……………………………# 3.2喹诺酮类药物的耐药机制………………………………………#

3.3 喹诺酮类药物的合理应用…………………………………………#

4 讨论…………………………………………………………………# 4.1 喹诺酮类药物的预防用药…………………………………………# 4.2 喹诺酮类药物的联合用药…………………………………………# 4.3 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的相互作用及注意事……………#

4.4喹诺酮类药物的研究展望………………………………………#

5 小结……………………………………………………………………#

参考文献…………………………………………………………………#

附录………………………………………………………………………#

致谢………………………………………………………………………#

喹诺酮类药物的研究进展

摘要目的：喹诺酮类药物是全人工合成的含有4-喹酮母核的3位均有羧基的一类抗菌药[1]，是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势。方法：喹诺酮类药物有化学结构分类方法，传统分类方法，新分类方法。结果：自上世纪60年代Lesher等发现1-乙基-1.4-二氢-7-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸（萘啶酸）有抗菌作用后，迄今为止，通过对萘啶酸进行化学结构的修饰，目前应用于临床的喹诺酮类药物已有几十种。结论：近十年来，喹诺酮类药物迅速发展并广泛应用于临床，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。

关键词：喹诺酮类；研究进展；抗菌药；作用机制

1前言

喹诺酮类抗菌药是一类化学结构相似，抗菌作用原理相似，抗菌谱相近的合成抗菌药，其中一些的抗菌作用完全可与半合成头孢菌素媲美[2]。目前广泛用于治疗尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。这类药的共同特点是抗菌谱广，抗菌活性强，体内分布广，血浆半衰期较长，不良反应较少且轻。但随着医药科技的迅速发展，喹诺酮类药物新品种、新制剂大量涌现并进入临床，所引起的不良反应及禁忌证亦增多，在充分发挥这些药物的治疗作用同时，又要防止药源性疾病的发生。

1962年，人们在研究抗疟疾药氯喹诺酮类药物时，无意中发现了具有中等抗革兰阴性菌活性的中间产物——萘啶酸，至此，诞生了第一代喹诺酮类药物[3]。以其与其他抗菌药物不同的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的新途径。五十多年来，国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，并对其含氟基团加以变革，陆续开发出多种新药物投入临床使用，主要用于治疗由细菌感染引起的胃肠道、泌尿道和呼吸道等系统性疾病[4]。该类药物的抗菌谱逐渐拓宽，从单一抗革兰阴性菌的窄菌谱，发展到抗革兰阳性菌、厌氧菌、分支杆菌、军团菌、支原体和衣原体的广谱抗菌药。

2研究内容与方法

2.1喹诺酮类药物的作用机制

早已确认喹诺酮类药物的作用靶位是DNA促旋酶。拓扑异构酶Ⅳ[5]也是喹诺酮类药物的作用靶位[6-8]。

在革兰阳性菌中,主要作用靶位是拓扑异构酶Ⅳ,即解旋酶[9]。而在革兰阴性菌中主

要作用靶位是DNA促旋酶。人体细胞缺乏这些靶体酶,因此喹诺酮类药物对细菌细胞具有选择性。DNA促旋酶和拓扑异酶Ⅳ都是细菌生长所必需的酶,其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制,最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物的作用机制正是通过与DNA、DNA 促旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物,药物的这种作用诱导DNA和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变,从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能,最后导致DNA降解及菌体死亡。

喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制细菌体内的DNA回旋酶（又称拓扑异构酶Ⅱ）的活性，导致细菌死亡。DNA回旋酶分别由两个GyrA和GyrB亚基组成的四聚体，它的作用是在水解ATP的同时能使松弛态环状DNA转变为负超螺旋DNA。但莫西沙星与其他喹诺酮类药物不同的是，它在抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性的同时，还能抑制拓扑异构酶Ⅳ，拓扑异构酶Ⅳ是分别由两个ParC、ParE亚基组成的四聚体，它在DNA复制后期姊妹染色体的分离过程中促进DNA双链的解螺旋。喹诺酮类药物与DNA、酶组成三聚体络合物以抑制细菌DNA的合成，导致细菌死亡。DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ是细菌体内最基本的酶，在所有细菌中都呈高度表达状态，在这种条件下，通过对喹诺酮类药物进行不同的修饰，可以对革兰阳性菌、革兰阴性菌及不典型病原菌均有一定的抗菌活性。不同亚基决定了药物具有不同的抗菌靶点、与酶的结合力，萘啶酸主链结构上特定的亚基决定了特定的抗菌活性。

2.2 喹诺酮类药物的化学结构分类方法

从化学结构看,喹诺酮类药物大体分为奈啶酸类(奈啶酸) 、吡啶并嘧啶酸类(吡哌酸) 、喹啉酸类(环丙沙星)和噌啉酸类(西诺沙星)等4大类。

2.3喹诺酮类药物的传统分类方法

喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、二、三代。第三代喹诺酮类由于其结构上在奈啶环的6位处引入了氟原子,在7位上都连有哌嗪环,因而统称氟喹诺酮类。Senthilkumar等[10]合成了一系列7位连接不同取代基的喹诺酮类化合物。2.4喹诺酮类药物的新分类方法

由于传统的分类方法明显过时且临床意义不大,目前已被以下新的分类方法所代替。第一代：奈啶酸、吡哌酸及西诺沙星作用于革兰阴性菌(假单胞菌除外) ,临床适用于非复杂性尿道感染。第二代：诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星作用于革兰阴性菌(包括假单胞菌) 、某些革兰阳性细菌(包括金黄色葡萄球菌但不包括肺炎链球菌)和某些非典型病原体。临床适应于治疗非复杂性和复杂性尿道感染和肾盂肾炎、