肿瘤免疫治疗新进展-2讲课教案
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Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者
亚组分析显示： Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者
亚组分析显示： Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。
随机、双盲、Ⅲ期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的13个国家125个中心。
Ipilimumab ：静脉滴注3mg /kg; gp100 ：皮下注射，2mg /kg 主要研究终点：OS 次要研究终点：ORR、应答持续时间、PFS、安全性
Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——RFS
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 黑色素瘤Ⅲ-N1期患者
PEG-IFN-α-2b辅助治疗带来的获益在黑色素瘤Ⅲ-N1期患者中更明显，中位RFS： 6.4 vs. 3.7
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
基于EORTC 18991随访3.8年的数据结果，FDA已于 2011年3月29日批准PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤
手切除后的辅助治疗。
Herndon TM et al. Oncologist. 2012;17(10):1323-8.
肿瘤免疫治疗新进展
从2011年的诺贝尔医学奖说起——
2011 年10 月3 日美国洛克菲勒大学 教授Ralph M. Steinman 因“发现树 突状细胞及其在获得性免疫中的作用 ”奖得诺贝尔生理学或医学奖。
目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用，治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、前列 腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤等的临床研究超过200项。
细胞因子的免疫治疗进展 （非特异性免疫治疗）
PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗 Ⅲ期临床 EORTC 18991
开放性、多中心、随机对照研究
接受全淋巴结切除术后的
Ⅲ期黑色素瘤患者 （n=1256）
PEG-IFN-α-2b组（n=627）
诱导期：皮下注射 6μg/kg/wk，8周 ；维持期：3μg/kg/wk
增加T细胞应答的已知多种靶点
CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1：细胞程序性死亡配体1
Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.
Ipilimumab （CTLA-4抗体）治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤 复治患者的Ⅲ期临床试验
Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36
消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略
促进细胞免疫 功能
强化Baidu Nhomakorabea细胞识别能 力
消除肿瘤细胞对T 细胞抑制性因素
肿瘤 逃逸
Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36
疗程5年（若治疗期间患者可保持ECOG PS评分0-1 ）
1:1 随机
观察组(n=629)
主要研究终点：RFS（无复发生存期） 次要研究终点：DMFS（无远端转移生存期）、OS（总生存期）、 HRQOL（健康相关生活质量）
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。 美国《科学》杂志将“肿瘤免疫疗法”作为2013年六大科学领域最值得
关注的领域之一
The U. S. National Institutes of Health. DC Vaccine［EB/OL].［2012-09-18]. http;//clinicaltrials．
➢CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体， 与CD28 共同享有B7 分子配体。CTLA4 与B7分子结合后诱导T细胞无反应性 ，参与免疫反应的负调节。
➢PD-1和配体分子B7-H1结合可以在 体外导致T细胞死亡、抑制增殖和分 泌某些细胞因子，B7-H1在T细胞活化 的过程中作为负性共刺激分子存在， 诱导CTL凋亡是其介导肿瘤逃逸的主 要机制。
肿瘤抗体治疗的进展
近20 多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用
早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体
T细胞免疫调节的抗体治疗 ——解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视
以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，细胞程序性死亡配体1）等为靶点，阻断抑制性信号通 路，以解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视。
近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于 对肿瘤生物学及免疫学原则的理解
各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱T细胞免疫监视而展开
肿瘤细胞免疫逃逸的原因： ➢肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性 ➢MHC- Ⅰ分子和抗原加工处理关键分子表达下 调或异常，造成T细胞对肿瘤识别能力降低 ➢肿瘤细胞B7家族共刺激分子表达降低，使T细 胞识别耐受 ➢肿瘤细胞高表达抑制性因子 ➢肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体 分子（如：PD-1）；上调抑制性受体（如： CTLA-4） ➢肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）和髓系抑制性细 胞（MDSC），利用过表达免疫抑制因子和分子 ，削弱T细胞的功能或致其凋亡
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者
亚组分析显示： Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者
亚组分析显示： Ⅲ-N1期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-α-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。
随机、双盲、Ⅲ期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的13个国家125个中心。
Ipilimumab ：静脉滴注3mg /kg; gp100 ：皮下注射，2mg /kg 主要研究终点：OS 次要研究终点：ORR、应答持续时间、PFS、安全性
Hodi FS et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-23.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——RFS
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
长期随访结果（中位随访时间7.6年）——亚组分析 黑色素瘤Ⅲ-N1期患者
PEG-IFN-α-2b辅助治疗带来的获益在黑色素瘤Ⅲ-N1期患者中更明显，中位RFS： 6.4 vs. 3.7
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
基于EORTC 18991随访3.8年的数据结果，FDA已于 2011年3月29日批准PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤
手切除后的辅助治疗。
Herndon TM et al. Oncologist. 2012;17(10):1323-8.
肿瘤免疫治疗新进展
从2011年的诺贝尔医学奖说起——
2011 年10 月3 日美国洛克菲勒大学 教授Ralph M. Steinman 因“发现树 突状细胞及其在获得性免疫中的作用 ”奖得诺贝尔生理学或医学奖。
目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用，治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、前列 腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤等的临床研究超过200项。
细胞因子的免疫治疗进展 （非特异性免疫治疗）
PEG-IFN-α-2b用于Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗 Ⅲ期临床 EORTC 18991
开放性、多中心、随机对照研究
接受全淋巴结切除术后的
Ⅲ期黑色素瘤患者 （n=1256）
PEG-IFN-α-2b组（n=627）
诱导期：皮下注射 6μg/kg/wk，8周 ；维持期：3μg/kg/wk
增加T细胞应答的已知多种靶点
CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1：细胞程序性死亡配体1
Mellman I et al. Nature. 2011;480(7378):480-9.
Ipilimumab （CTLA-4抗体）治疗不可手术切除的III 期或IV 期黑色素瘤 复治患者的Ⅲ期临床试验
Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36
消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略
促进细胞免疫 功能
强化Baidu Nhomakorabea细胞识别能 力
消除肿瘤细胞对T 细胞抑制性因素
肿瘤 逃逸
Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research. 2013; 40(2):127-36
疗程5年（若治疗期间患者可保持ECOG PS评分0-1 ）
1:1 随机
观察组(n=629)
主要研究终点：RFS（无复发生存期） 次要研究终点：DMFS（无远端转移生存期）、OS（总生存期）、 HRQOL（健康相关生活质量）
Eggermont AM et al. J Clin Oncol. 2012;30(31):3810-8.
免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。 美国《科学》杂志将“肿瘤免疫疗法”作为2013年六大科学领域最值得
关注的领域之一
The U. S. National Institutes of Health. DC Vaccine［EB/OL].［2012-09-18]. http;//clinicaltrials．
➢CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体， 与CD28 共同享有B7 分子配体。CTLA4 与B7分子结合后诱导T细胞无反应性 ，参与免疫反应的负调节。
➢PD-1和配体分子B7-H1结合可以在 体外导致T细胞死亡、抑制增殖和分 泌某些细胞因子，B7-H1在T细胞活化 的过程中作为负性共刺激分子存在， 诱导CTL凋亡是其介导肿瘤逃逸的主 要机制。
肿瘤抗体治疗的进展
近20 多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用
早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体
T细胞免疫调节的抗体治疗 ——解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视
以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，细胞程序性死亡配体1）等为靶点，阻断抑制性信号通 路，以解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视。
近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于 对肿瘤生物学及免疫学原则的理解
各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱T细胞免疫监视而展开
肿瘤细胞免疫逃逸的原因： ➢肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性 ➢MHC- Ⅰ分子和抗原加工处理关键分子表达下 调或异常，造成T细胞对肿瘤识别能力降低 ➢肿瘤细胞B7家族共刺激分子表达降低，使T细 胞识别耐受 ➢肿瘤细胞高表达抑制性因子 ➢肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体 分子（如：PD-1）；上调抑制性受体（如： CTLA-4） ➢肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）和髓系抑制性细 胞（MDSC），利用过表达免疫抑制因子和分子 ，削弱T细胞的功能或致其凋亡