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7―ACT生产工艺的优化与头孢曲松钠质量的提高

1 主要内容

该文在对7-ACT生产成本的降低方式上出发，简单叙述降低成本的实验方案，该方案的设计中，把7-ACT的质量符合中间体质量标准作为基础，主要研究目标就是怎样提高7-ACA的利用率。7-ACA合成7-ACT路线（见图1）。

对图1分析研究，7-ACT中含有氨基和羧基，在不同的酸碱环境下呈现性质有所不同，并且很容易和酸、碱混合后产生不同的盐并溶于水溶液。所以，在实验过程中，应该适当的控制酸、碱程度，尽量让其以中性的形态析出。该文结合正交法[4，5]来提高7-ACA的利用，而7-ACT的收率的提高则应该在控制结晶方面来实现，最终来达到降低7-ACT制造成本的目的。

2 实验部分

2.1 实验仪器及试剂

（1）高效液相色谱仪（安捷伦，仪器编号Lk-20AT），分光光度计（写型号）、pH计（仪器编号Lk350）、水分滴定仪（仪器编号Lk008）、电热恒温鼓风干燥箱（仪器编号Lk6903）。

（2）试剂：7-ACA（含量99.2%，批号1307011，鲁抗医药），7-ACT 标准品（纯度99.5%，批号1305024，鲁抗医药）、三嗪环（纯度99.0%批号1306015，石家庄合佳化工有限公司），乙腈（含量99.3%，批号1306056，鲁抗医药回收车间），BF3.乙腈（固体，含量60%～62%，批号1306022，东营合益化工有限公司）。

2.2 7-ACT的检测

（1）检测条件。

色谱柱：C18流速1.0 mL/min

波长：263 nm进样量：20 μL

流动相：4-庚基-氨基溴化物：pH7.0的磷酸盐缓冲液：柠檬酸钠=（440∶55∶5）

（2）检测方法。

取配制的试液，精密量取该溶液20 μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算。

2.3 试验方法7-ACT合成条件优化：反应过程中的反应温度、反应

加工过程的长短和主要原材料的投放比例直接影响着7-ACT的收率，所以，反应过程中温度的控制、反应时间的控制以及原材料投放比例的控制是非常重要的，并且应该规定出一定的标准水平，作为优化因素的水平分布。

向300 mL的乙腈溶剂中加入28.4 g 7-ACA和一定比例的三嗪环，再加入一定比例的固体BF3.乙腈，在一定温度下反应一段时间。反应结束后，用pH=3.3的氨水溶液进行结晶，养晶1 h后抽滤、干燥，得到 7-ACT干粉，检测7-ACT干粉的纯度、干燥失重和重量，计算7-ACT的收率和主要原材料成本，在7-ACT的纯度符合要求的同时以主要原材料成本为指标确定最优反应条件。

2.4 7-ACT结晶条件优化

按照1.2优化后的合成条件进行反应，反应结束后，用8%的氢氧化钠

溶液调节溶液pH为2.0、2.2、2.5、2.7、3.0；养晶1 h之后对其过滤、干燥处理，提炼出7-ACT干粉，然后对7-ACT干粉的纯度、质量等方面进行检测，对其收率和材料成本进行计算。当期纯度达到要求的标准时，主要原材料成本对应的酸碱度便是最佳结晶pH值。

7-ACT生产主要原材料成本计算方法：

注：7-ACA的单价：541元/kg，三嗪环单价：120元/kg

7-ACT的质量收率为120%±4%（w/w）.

3 结语

7-ACT的生产工艺优化包含了 7-ACT合成条件和结晶工艺优化两部分。研究结果表明，最佳合成条件和结晶工艺如下：三嗪环与7-ACA的投料比例为0.586 kg.kg-1，反应温度为32 ℃、反应时间为32 min，结晶终点pH=2.5，工业规模生产时7-ACT干粉收率为123.61（以7-ACA计），比原工艺的121.26%提高了2.35%，主要原材料成本达到493.86/kg 7-ACT，比原工艺的510元/kg 7-ACT降低了16.14元/kg 7-ACT。如果按照年产150 t 7-ACT计算，每年可以为企业产生经济效益242.1万元，有很大的经济应用价值。

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