药物化学构效关系(第二版 尤启冬 主编)

抗肿瘤作用机理：1、药物在体内能形成缺电子活泼中间体（碳正离子）或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（DNA，RNA，酶）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，致肿瘤细胞死亡。2、属细胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的细胞产生抑制。如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等。副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等。

氮芥类药物脂肪氮芥：氮原子的碱性比较强，在游离状态和生理PH（）时，易和β位的氯原子作用生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的，亲核中心发生烷基化反应。脂肪族氮芥：烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2），

反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥属强

烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力也较大，抗肿瘤谱较广；

但选择性比较差，毒性也较大。芳香族氮芥：氮原子与苯环共轭，减弱了碱性，碳正离子中间体，单分子的亲核取代反应。

氮芥类药物及大多数烷化剂主要是通过和，DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制，DNA的合成，阻止细胞分裂。

【1】β-内酰胺类抗生素的化学结构特点：

1分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。

2除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。

3所有β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。

4β-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面

β-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性和青霉素结合蛋白

【2】青霉素构效关系

（1）6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。

（2）在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。

（3）羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。

（4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为2S，5R，6R 具有活性；但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必要基团。

优点：强效的抗生素缺点：不稳定不耐酸不口服不耐酶耐药性抗菌谱窄易过敏

【3】半合成头孢菌素构效：

（1）7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性。

（2）7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。

（3）环中S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。

（4）3位取代基既可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学性质。

[4]拟肾上腺素药的构效关系（P218）

1、必须具有苯乙胺的基本结构，如碳链延长为三个碳原子，则作用强度下降；

2、多数β肾上腺素受体激动剂在氨基的β位具有羟基，此β羟基的存在，对活性有显著影响。

3、苯环3，4-二羟基的存在可显著增强α、β激动活性，但此类具儿茶酚结构的药物常常不能口服。

4、侧链氨基氢被非极性烷基取代时，基团的大小与受体的选择性有密切的关系。在一定范围内，N-取代基越大，对β受体的选择性越大，相对的对α受体的亲和力就越小。当氨基上的氢被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表现为α1受体拮抗活性。若氨基上的两个氢均被取代，可使活性下降，毒性增大。

5、侧链氨基的α-碳原子上引入甲基，则由于甲基的位阻效应，阻碍单胺氧化酶（MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，从而使药物的作用时间延长，例如麻黄碱、间羟胺的作用较持久。如果引入比甲基更大的烷基，则活性下降或消失。

[5]β受体阻断剂的构效关系

1）基本空间结构（的相似性）β受体拮抗剂的基本结构要求与激动剂相似

2）芳环部分（见P227）芳香环及环上取代基的结构要求不甚严格。取代基的位置与β1受体阻断作用的选择性相关。如苯环4-位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，对β1受体有较高的特异性，为选择性β1受体阻断剂。在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产生抑制心脏的副作用。

3）侧链部分侧链α-位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。但α-位引入甲基，可增加对β2受体的选择性。

4）N取代基

●侧链氨基上取代基对β受体阻断活性的影响大体上与β激动剂相平行。

●氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基和叔丁基取代的活性最高。活性次序为叔丁基> 异丙基> 仲丁基,异丁基,仲戊基。

●烷基碳原子小于3，或烷基碳链更长，或N,N-双取代的叔胺，均使活性下降。

●用芳基或金刚烷类基团取代的仲胺活性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低

【6】磺胺类药物构效

（1）芳伯氨基与磺酰氨基在苯环上必须互成对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。

（2）苯环用其他环代替，或在苯环上引入其他基团，都将使抑菌作用降低或消失。

（3）磺酰氨基N-单取代化合物可使抑菌作用增强，而杂环取代时，抑菌作用均明显，双取代化合物一般均丧失活性双取代化合物一般均丧失活性。

（4）如果4位氨基上的取代基在体内可分解为游离氨基，则仍有活性。

作用机制：磺胺类药物能与细菌生长所必须的对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗，干扰细菌正常生长，产生抑菌作用

【7】喹诺酮类构效关系

1A缓缓是狂进作用必须基本药物集团；2 、B环可以改变；3、1位N\上的取代基对抗菌活像贡献很大；4、2位引入取代基其活性减弱或消失；5、5位取代基以氨基取代活性最高；6、6位引入氟原子抗菌作用增强；7位可取带增强抗菌活性；8位取代以F为好。

作用机制：喹诺酮以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，与上述酶结合形成稳定复合物，