胆汁淤积性肝病

自身免疫性肝病
一、自身免疫性肝病的概念
• 自身免疫性肝炎(AIH) • 原发性胆汁性肝硬化(PBC) • 原发性硬化性胆管炎(PSC) • 自身免疫性胆管炎(AIC)
二、几个综合征
• 重叠综合征(overlap syndrome): AIH和PBC或PSC合并存在。
• 局外综合征(outlier syndrome): AIC与AIH、PBC和PSC有类似表现，是后 者的亚型或移行型，称为自身免疫性肝 病的局外综合征。
二、AIH-PSC:
• 合并IBD • 组织学表现出胆管的损伤和破坏 • 异常的胆管造影表现 • 激素治疗疗效不佳
六、自身免疫性肝病和其他自身 免疫病
• 旧观念：自身免疫性肝病可能与某种系统性自 身免疫病有关
• 新观念：自身免疫性肝病是一种独立的自身免 疫性疾病，有独特的发病机理、组织学改变、 临床表现和免疫学标记
共同临床特征
• 皮肤、巩膜、粘膜黄染 • 尿色加深，粪便颜色变浅 • 血清总胆汁酸升高，胆红素升高（以直接
胆红素为主） • 胆管酶（ALP、GGT）明显升高，转氨酶
升高不明显 • 影像学检查：肝内外胆管无扩张
胆汁淤积对人体的影响
• 皮肤瘙痒：常为早期症状 • 血清胆固醇增高 • 脂肪吸收不良、脂肪泻 • 脂溶性维生素吸收不良 • 钙吸收障碍、骨质疏松、骨软化 • 凝血功能障碍 • 红细胞膜改变：溶血 • 黄色瘤
体外人工肝支持装置的类型
生物型（利用人或动物源性的肝细胞或整个组织）
– 生物-人工肝
非生物型（利用透析、滤过及吸附等技术）
– 血浆置换 加用或不加血液滤过 – 血液透析 – 血液灌流活性炭吸附 – 离子交换树脂吸附 – 部分血浆分离 – 分子吸附循环系统（MARS）
妊娠肝内胆汁淤积（intrahepatic
cholestasis of pregnancy，ICP）
• 种族与遗传
– 智利（4％）、北欧（1％） – 1／3有家族史 – 再次妊娠ICP的发生率：60％～70％
• 激素
– 妊娠 – 患过ICP的病人应用雌激素类药物易发生肝内
胆汁淤积
妊娠肝内胆汁淤积（intrahepatic
• 病因
1. 肝移植术后：慢性排异
2. 药物：氯丙嗪、阿米替林、丙咪嗪、苯 妥英、复方新诺明、氯林可霉素、氨苄 青霉素、羟氨苄青霉素、红霉素、氟喹 诺酮类、卡马西平、布洛芬、伊曲康唑、 硫唑嘌呤、砷剂、金制剂、等
3. 同种异体骨髓移植术后
胆管消失综合征（ductopenia,
vanishing bile duct syndrome）
• 病因
4. 肝动脉化疗栓塞治疗后 5. 霍奇金病 6. 遗传：Alagille综合征 7. 特发性：非综合征性小叶间胆管缺乏、
特发性成人胆管缺失
• 治疗：根据病因；晚期病例肝移植
肝移植术后
• 感染：CMV、肝炎病毒、细菌 • 药物：免疫抑制剂、抗生素、等 • 排异反应：急性、慢性（胆管消失综合征） • 原发病复发：PBC、PSC、乙肝、丙肝
胆汁淤积性肝病
(cholestatic liver disease)
黄疸
溶血性 肝细胞性
梗阻性
肝外胆管梗阻 肝内胆汁淤积
黄疸
肝前性 肝性
肝内胆汁淤积
肝后性
病变部位
• 肝细胞内：胆汁成分转运障碍 • 肝细胞膜：胆汁分泌障碍 • 毛细胆管：胆汁排泄障碍 • 小叶内胆管：胆汁排泄障碍 • 小叶间胆管：胆汁排泄障碍
米替林、丙咪嗪、安定类、三环类抗抑郁药 • 心血管系统用药：心痛定、异搏定、氨酰心安、
卡托普利、奎尼丁、肼苯哒嗪 • 免疫抑制剂：硫唑嘌呤、环孢霉素、Infliximab
引起 肝损伤 的药物（部分）
• 消化系统用药：西咪替丁、雷尼替丁 • 抗肿瘤药：卡氮芥、5-Fu • 生物制剂：TNF-α、IL-2 • 口服降糖药：优降糖 • 利尿剂：噻嗪类 • 麻醉药：氟烷 • 抗过敏药：赛庚啶 • 中药 • 其他：青霉胺、别嘌呤醇
• 变异综合征： 重叠综合征和局外综合征的统称
三、自身免疫性肝病的共性
• 发病与免疫有关 • 临床具有自身免疫病的一些表现 • 常有多种自身抗体的异常 • 有肝酶异常(ALP、GGT)；多有高球蛋白
血症 • 诊断要点为症状、自身抗体和肝穿病理 • 治疗多采用激素和免疫抑制剂 • 中晚期病程预后多不乐观
五、重叠综合征的特点
• 约占自身免疫性肝病的13％ • AIH合并PBC与AIH合并PSC发病率基本相同 • 重叠综合征与AIH在临床表现、实验室检查
和组织学上的不同点反应了PBC和PBC本身 的特点
一、AIH－PBC：
• AMA阳性 • 组织学表现出胆管的损伤和破坏 • 组织学表现出铜的沉积 • 激素治疗疗效较好
四、自身免疫性肝病的特点
一、AIH： • 症状：
–发病隐袭，较慢 –女性多见 –类似病毒性肝炎症状 –特殊症状：关节痛－骨科和免疫科；皮疹
－皮科 –无症状：健康查体发现肝功能异常 –常伴有其它自身免疫病
• 自身抗体： –I型：ANA和/或SMA阳性 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱII型：LKM1阳性 –III型：SLA阳性
• 肝酶： ALT和AST的升高较ALP和GGT明显
• 高γ球蛋白血症： 多克隆，IgG明显
• 病理： – 汇管区和小叶间隔周围肝细胞碎片样 坏死伴炎症细胞浸润
– 肝小叶炎症 – 界板破坏 – 可出现纤维化和再生结节 – 胆管损伤不如肝细胞损伤 – 少有铜沉积
内科治疗：
• 糖皮质激素是主要治疗药物，但不能阻 止病变向肝硬化发展，只能延缓其进展 速度。
胆汁淤积性肝病：造成肝内胆汁淤 积的肝脏和肝内 小胆管疾病的统 称。
病因（能够引起肝内胆汁淤积的疾病）
1.感染：各种类型病毒性肝炎、其他病毒、严重全 身感染、败血症、结核
2.药物：药物性肝内胆汁淤积 3.免疫：PBC、PSC、干燥综合征、移植物抗宿主
病 4.肿瘤及浸润性病变：弥漫型肝癌、肝内胆管癌、
• 治疗：
免疫性胆管损伤坏死
可逆转
↓ 胆管增生
免疫抑制剂治疗
↓
可部分逆转 慢性胆汁淤积 胆酸和抗纤维化治 疗
↓
肝纤维化/肝硬化
不可逆转 症
↓ 肝衰竭
肝移植和治疗并发
三、PSC：
• 症状：
基本同PBC。特殊之处有：青壮年男性 多见，常因胆道感染出现发热，合并溃 疡性结肠炎者较多。
• 自身抗体：
多为阴性或低度阳性，典型自身抗体 不常见。ANCA可能与PBC有一定关系。
• 自身抗体：
AMA：90％PBC有不同程度阳性，滴度高 低与疾病活动性及病程或严重度无 关。M2（丙酮酸脱氢酶E2成分复合 物）成分为PBC特异抗体。其它疾 病引起的AMA升高不是M2成分
• 肝酶：
ALP和GGT的升高较ALT和AST明显
• 高γ球蛋白血症：
多克隆，IgM明显
• 病理：
非化脓破坏性肝内小胆管炎，病变以汇 管区为主。人为分为4期：胆管周围细胞 浸润→胆管增生→纤维化→肝硬化。有 铜沉积于汇管区。病理意义在于判断患 者病程进展情况，选择适当治疗药物及 评价疗效。
• 近年研究表明：细胞免疫是AIH发病的主要免 疫机制(肝脏T淋巴细胞浸润和淋巴细胞碎屑样 坏死)；体液免疫和循环免疫复合物造成的血 管炎和外分泌腺体损害是SLE、SS等系统性免 疫病的免疫机制
• 临床诊断：
–独立疾病(自身免疫性肝病、系统性自身免 疫病、变异综合征)
–仔细鉴别是自身免疫性肝病拟或系统性自 身免疫病的肝脏表现
4.能量合剂：ATP、辅酶A和细胞色素C等加入葡萄糖 中组成。
5.复方氨基酸制剂
6.前列腺素
7.硝苯吡啶：阻滞钙内流。防止缺氧细胞发生不可 逆坏死。
• 糖皮质激素
1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病 例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。
2.用法：强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降4050%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在 12天。对无效病例，最多用7天。
• “降酶”疗法：
1.联苯双酯：近期作用肯定，远期疗效较差。
2.甘草甜素：慢性肝损害降酶作用稳定。针剂名为 强力新，20ml/支。具有醛固酮作用，可致水钠潴 留。
3.其他：云芝肝泰、垂盆草、肝乐。
• “利胆”疗法
1.苯巴比妥：肝微粒体酶诱导剂；促进γ球蛋白和 胆红素结合，增加转运；增加肝细胞膜钠-钾ATP 酶活性。
胆汁淤积性肝病的治疗药物
• “解毒”疗法 1.葡萄糖醛酸内酯：肝泰乐。许多毒物和药物与之
结合为无毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出。 2.谷胱甘肽：为谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者构成
的三肽化合物，可捕捉体内自由基，保护细胞膜。 3.水飞蓟素：益肝灵。竞争结合毒物的受体，阻止
诸如四氯化碳、乙醇等进入细胞。
病因（能够引起肝内胆汁淤积的疾病）
6.妊娠：妊娠肝内胆汁淤积（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）
7.酒精：酒精性肝病 8.手术：大手术后、肝移植术后 9.其他：胆管消失综合征(ductopenia,
vanishing bile duct syndrome)、长期TPN
cholestasis of pregnancy，ICP）
• 主要发生于妊娠最后3个月 • 分娩后症状消失，生化指标恢复正常 • ICP不造成肝脏永久性损害，组织学完全恢
复正常 • 胎儿死亡率10％（真正的威胁）
– 密切监护 – 如肺发育成熟，尽早分娩
胆管消失综合征（ductopenia,
vanishing bile duct syndrome）
• 免疫抑制剂的使用尚有争论，但多认为 在病程早期与激素联合使用对控制病情 活动有益，中晚期疗效不佳。
二、PBC：
• 症状：
–起病隐袭 –中年女性 –早期病人肝内淤胆症状为主：瘙痒和黄疸
(部分患者常因瘙痒就诊皮科或神经科) –中晚期病人有肝硬化症状 –常伴有其它自身免疫病，如：SS、自身免
疫性甲状腺炎、SLE等
转移癌、淋巴瘤、肝肉瘤、淀粉样变
病因（能够引起肝内胆汁淤积的疾病）
5.遗传： • 进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）
– Byler病（一型PFIC）
• 良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC、Summerskill 综合征、Summerskill-Walshe病 ）
• 胆汁淤积-淋巴水肿综合征（Aagenaes综合征） • 动脉肝发育不良（Alagille综合征） • 脑肝肾综合征（Zellweger综合征）
2.门冬氨酸钾镁：降BIL，防止肝坏死，促进肝细胞 再生。
3.消胆胺：阴离子交换树脂，亲和胆盐。
4.UDCA：增加胆汁转运蛋白活性
• “特殊”疗法：
1.N-乙酰半胱氨酸：治疗扑热息痛引起的肝损害。 可增加肝细胞内谷胱甘肽储存。宜早应用。
2.辅酶Q10：消灭自由基；非特异性免疫增强剂。
3.肌苷：体内转变为ATP，参与能量代谢和蛋白质合 成；能增强多种酶活性，促进肝细胞恢复。
诊断难点
1. 慢性肝内胆汁淤积的早期诊断 2. 病因诊断
引起 肝损伤 的药物（部分）
• 类固醇类：雌激素、口服避孕药、甲睾酮、三苯 氧胺
• 解热镇痛药：NSAIDs、保泰松 • 抗生素：红霉素、四环素、口服青霉素、异烟肼、
利福平、乙胺丁醇、PAS、磺胺类、酮康唑 • 神经系统用药：氯丙嗪、卡马西平、苯妥英、阿
• 肝内小胆管进行性破坏，永久性损害 • 临床：肝内胆汁淤积，诊断依靠病理 • 病理诊断标准：肝内小胆管数目减少≥50％
（①以动脉数目为准；②标本至少可见 10～20个汇管区）
– 如仅见8个汇管区：≥75％（6个）缺失 – 如仅见4个汇管区：100％消失
胆管消失综合征（ductopenia,
vanishing bile duct syndrome）
• 病理：
肝活检病理较难与PBC鉴别，均为汇管 区胆管炎症伴门脉周围炎，晚期可形成 肝硬化。但由于本病病理基础为胆管的 纤维性变导致管壁增厚、管腔狭窄，多 累及整个胆道系统，故胆道造影在诊断 中有重要意义(肝内外胆管节段性或均一 狭窄，出现“枯树枝”或“串珠”样改 变)。
• 内科药物治疗：
除UDCA外，针对PBC的治疗药物对PSC 均无肯定疗效，特别是糖皮质激素疗效 不好。UDCA仅对早期不合并UC的PSC患者 有一定疗效，可使汇管区炎细胞浸润减 少，胆红素淤积减轻。由于感染可能是 PSC的致病因素之一，同时PSC患者胆道 狭窄并发感染的机率增加，故合理的抗 生素应用在PSC的治疗中十分重要。