局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗.

肺癌居中国癌症死亡的首位，局部晚期非小细胞肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer，LA-NSCLC) 约占非小细胞肺癌的40%，其中80%以上由于局部肿瘤进展而无法手术切除，综合治疗是LA-NSCLC 治疗的基本原则[1]。

同步放化疗是近年发展起来的肿瘤综合治疗的一种新模式，对LA-NSCLC取得了令人瞩目的疗效。

本文拟在复习以往的文献基础上对LA-NSCLC同步放化疗做一综述。

1 同步放化疗的生物学基础
在过去胸部放疗是不能手术治疗的非小细胞肺癌标准治疗方法，但5年生存率仅为5%左右。

局部复发及远处转移是治疗失败的主要原因，局部放射治疗结束的患者，大约80%出现微小转移病灶[2-3]。

化疗可以根除微小转移病灶，增加放射敏感性;放疗可控制局部病灶，由此产生了联合放化疗的新模式。

放化疗联合应用疗效优于单纯放疗或单纯化疗，同步放化疗优于序贯放化疗，这已被临床实践所证实。

究其根本原因是由于同步放化疗具有以下的生物学基础：①空间协同作用：放疗和化疗分别作用于不同的解剖部位和身体的不同空间位置，放疗作用于局部和区域病变，而化疗的作用是预防远处转移，二者具有相互协同的作用。

②时相协同作用：当两种治疗手段同时给予，对所治疗的病变将起到联合作用。

③作用于不同细胞周期时相：细胞周期处于G2/M期时对放射线最敏感，处于S期时对放射线最抗拒，而一些化疗药物对S期细胞具有特异性细胞毒作用，因此二者联合对肿瘤细胞具有互补性杀伤作用。

④选择性作用于乏氧细胞：很多肿瘤中存在着乏氧细胞，乏氧细胞对放射线抗拒，而某些化疗药物对乏氧细胞具有选择性细胞毒作用。

⑤细胞动力学协同作用：因处于细胞周期不同时相对放射线的敏感性不同，G2/M期时对放射线最敏感，而某些化疗药如紫杉类能将细胞周期阻断在G2/M期，从而提高放射敏感性。

⑥再氧和：化疗能缩小肿瘤体积，改善瘤内血供，从而改善细胞的乏氧状态。

⑦对DNA损伤和修复的影响：一些化疗药物能抑制细胞对放射损伤的修复，而增强放射线对肿瘤细胞的杀伤作用，如DDP能增加DNA的损伤，拓扑异构酶能抑制放射损伤的修复。

2 同步放化疗是LA-NSCLC标准治疗方案
Gillman等完成并发表的美国癌症和白血病研究B组的CALGB8433试验[4]，最早证实了联合化放疗在不能手术治疗的Ⅲ期非小细胞肺癌治疗中的疗效。

该试验共收治了155例非小细胞肺癌患者，随机分为对照组(给予总剂量为60 Gy的根治性外放射治疗)和试验组(完成以顺铂+长春花碱为基础的化疗后给予同样剂量的外放射治疗)。

结果显示化放疗联合应用相比于单纯放疗疗效提高，中位生存时间由单纯放疗的96个月提高到137个月。

化放疗联合组的5年生存率达17%，而单独放疗组为6%。

1995年Marrino等对收集的14篇1 887例NSCLC进行了荟萃分析[5],结果显示化放疗联合应用相比于单独放疗生存率提高，从此化放疗联合应用成为了这部分患者新的治疗方法。

化放疗联合应用有两种形式：同步放化疗和序贯放化疗。

美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)RTOG9410试验[7]，将入组的610例无法手术的第Ⅲ期非小细胞肺癌患者随机分组并分别给予同步放化疗或序贯化放疗。

结果显示接受同步
放化疗组4年总生存率为21%，高于序贯治疗组12%(P=0.02)。

2008年ASCO年会上报道了Shenshawy等进行的对比不能手术治疗的III期NSCLC患者接受序贯化放疗与同步放化疗的毒性和疗效研究[8]。

其中序贯组患者接受3周期多西紫杉醇疗后再给予胸部放射治疗,同步放化组患者接受EP方案化疗2周期的同时给予胸部放射治疗,再给予多西紫杉醇单药巩固化疗3周期。

研究显示同步放化组及序贯组的总缓解率分别为62.5%和437% (P=0.031)，中位生存期和2年生存率同步组亦优于序贯组。

该研究还发现同步组的局控失败率为187%，远低于序贯组的37.5% (P=0039)。

近年来多篇Meta分析也得出类似的结果：同步放化疗相比于序贯治疗明显延长了患者的生存率，同时毒性反应明显增加，患者可以耐受并完成治疗[9-10]。

目前同步放化疗已成为了对于一般情况较好的，手术不能切除的局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗手段。

3 同步放化疗中的放射治疗
目前，三维适形放射治疗已成为同步放化疗标准的放射治疗技术，但为了进一步减轻放射治疗的不良反应增加疗效，一些新的放射治疗技术如：4D-CRT，影像引导放射治疗，强调放射治疗，立体定向放射治疗等被应用于非小细胞肺癌同步放化疗中。

4D-CRT和图像引导等技术可以减少呼吸运动的影响，增加放射治疗的精确性。

对于肺癌治疗中调强放射治疗使用经验较有限，调强放射治疗在改善肿瘤靶区物理剂量分布时多以提高了肿瘤靶区周边正常组织器官受到低剂量的体积为代价，肺的低剂量耐受性问题还缺乏临床数据。

另外组织的不均质性对靶区剂量分布也有影响。

以上这些不确定因素的存在，IMRT的剂量学的优势能否转换为临床上提高肿瘤局部控制率进而提高患者生存率还需要临床资料验证。

目前立体定向体放射治疗不提倡应用于局部晚期非小细胞肺癌同步放化治疗中，因其在中央型肺癌治疗中已经显示出较高的毒性[11]。

关于局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗靶区的问题。

目前的趋势是放弃ENI [12]。

近年来研究表明3DCRT 治疗NSCLC 不做淋巴结区域的预防性照射未增加淋巴结引流区的复发率，也不增加局部未控的风险，反而降低放射不良反应的发生率。

于金明等报道对200例不能手术的Ⅲ期非小细胞肺癌患者同步放化疗治疗[13]，并随机分为累及野照射组及选择性淋巴结照射组。

结果显示累及野及选择性淋巴结照射组5年局部控制率(51%vs36%，P=0032)，2年生存率(394%vs256%，P=0048)，放射性肺炎发生率(17%vs29%，P=0044)。

因此，作为精确放疗的3DCRT 必须对放射野范围进行调整和探索，放弃ENI 而采用3DCRT 的累及野照射(IFRT)已逐渐成为主流[14]。

目前多数学者均接受这种治疗模式。

常规分割照射60 Gy/30次/6周，是目前非小细胞肺癌同步放化疗标准剂量。

近年来随着新的影像技术和放射治疗实施技术临床应用，在正常组织器官所能耐受的放疗剂量范围之内，提高靶区剂量成为可能。

有研究表明最高剂量达74 Gy同步放化疗是可行的[15]。

4 同步化放疗中的化学治疗
何种药物与放疗同步应用时最佳?尚缺乏这方面大样本前瞻性研究证据。

以往化疗铂类为主的方案略有优势，且卡铂比顺铂疗效佳、毒性低。

现有临床资料推荐同步化放疗治疗中，首选顺铂，认为含顺铂方案优于卡铂方案，同时顺铂要足量应用。

目前同步放化疗治疗LA-NSCLC的最佳化疗方案仍不清楚。

PE 方案被认为是最安全有效的方案[16]，RTOG - 9410试验证实了顺铂/长春新碱的安全性和疗效[17]。

随着新的化疗药物及新的化疗方案不断出现，增加了同步放化疗中化疗方案的选择。

Rusu 等同步放化疗治疗47 例LA-NSCLC患者，常规放疗56～60 Gy并同步给予化疗2 个周期(诺维本15 mg/m2，顺铂80
mg/m2)[18]。

治疗结束后再给予2～4个周期(诺维本25 mg/ m2+顺铂100
mg/m2) 的化疗。

总有效率为667%，1、2 年生存率分别为54%、27%。

Price 等采用健择加顺铂同步放疗治疗LA-NSCLC，2 年生存率达63%[19]。

虽然同步放化疗会增加治疗的不良反应，但经对症、支持等治疗患者可以耐受治疗，保证了疗效。

基于以上的临床研究，NCCN指南推荐的同步化放疗方案包括顺铂/依托泊苷、顺铂/长春花碱以及卡铂/紫杉醇。

其他同步化放疗方案如顺铂联合多西他赛、吉西他滨、紫杉醇或长春瑞滨等也可以使用。

但最佳药物、剂量、时间等问题仍需进一步研究。

总之，关于LA-NSCLC 的治疗，同步放化疗优于序贯放化疗，同步放化疗已成为手术不能切除局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗手段。

诱导和巩固化疗在LA-NSCLC多学科综合治疗中的地位尚有待于更多的临床研究验证。

目前还没有足够的证据支持诱导化疗成为常规治疗方案;巩固化疗也只处于临床试验阶段。

对不同LA-NSCLC患者最佳治疗方案的选择仍然是巨大的挑战，需对最佳的化放疗时机、方案及剂量等问题进一步研究。

相信这些研究结果会对临床治疗决策的选择提供更为坚实的理论基础。