14 第十一章 手性药物的药物动力学

形成手性中心，出现两个对映体。其中一对映体活性显著增加，另一对映体与前手性
分子的活性相当。如在多巴胺(dopamine)和爱必宁(epinine)分子中β-位引入羟基, 形成
明对特非拉啶而言，H1受体拮抗作用，不涉及到手性中心。
表 11-1. 特非拉啶对映体及非手性类似物的活性比较
药物
-X-
豚鼠回肠药效分析
- C H O H - pA2
斜率
HO-C
N -( C H 2 )3 - X -
- C ( C H 2 )3
特非拉啶(消旋体) R-对映体
H OH -C-
7.65 7.72
- 253 -
图 11-1. 对映体与手性生物大分子的三点式结合模型。I.手性分子的 B、C、D 三个基团与受体 X、 Y、Z 的活性结合点很好吻合；II.手性分子中只有 B、D 二个基团与受体中的 X、Z 二个结合点结 合，是低活性的对映体。
如肾上腺素（adrenaline）与受体间相互作用可以用三点式模型进行描述。药物分 子中氨基与体液中质子结合形成铵离子，与受体上的带负电荷部位(X)产生静电引力； 侧链分子上的羟基与受体上的相应基团(Y)产生氢键作用; 苯环上的酚羟基呈弱酸性, 与受体上的相应基团(Z)产生鳌合作用。R-肾上腺素分子中三个基团能与受体上的三个 结合点很好地结合，表现为优映体，而 S-肾上腺素侧链上的羟基向相反方向伸展，与 受体上的 Y 点距离较远，只有铵基和酚羟基与相应的 X 和 Z 点结合，表现劣映体特性。
2. 静态手性（silent chiral） 当药物手性中心的取代基团空间构象有较大的自由
度或手性中心不涉及到药物活性中心时，药物活性往往缺乏立体选择性。如降胆固醇
药洛伐他定（lovastatin，图 11-2 A）抑制HMG-CoA还原酶的作用无立体选择性，两对
映体的IC50均为 2.2 nmol/l，提示酯部分 α-甲基取代的异丁基有较大的自由度。当在α 位引入甲基成为非手性化合物后(图 11-2 B)，抑制HMG-CoA还原酶的作用反而增加,
图 11-2. R-肾上腺素(a) 和 S-肾上腺素(b)与受体间相互作用模式。 二、手性排斥、静态手性和手性易化 1．手性排斥（chiral repulsion） 根据Easson和Steman三点作用模式，只有药物分 子相应基团与受体上的三个结合点吻合时，才能发挥药理活性。在前手性（prochiral）
第十一章 手性药物的药物代谢动力学
第一节 概述
目前临床上所用药物 50%是手性药物(chiral drug)。除天然产物外，合成的药物大 多是外消旋体（racemate）。手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分： 糖、蛋白质、氨基酸、多核苷酸和脂质均为手性成分。许多内源性物质如激素、神经 递质等都具有手性特征。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程以及药物与作用 靶点结合都涉及到与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性问题，导致手性药 物药效学(Chiral pharmacodynamics)和手性药物代谢动力学(Chiral pharmacokinetics)立 体选择性。通常将活性强的对映体(enantiomer)，称之为优映体（eutomer）, 其亲和力 （或活性）大小用affeu表示; 将活性低或无活性的对映体，称之为劣映体（distomer）， 其亲和力（或活性）大小用affdis表示。两种对映体的活性比值称为优/劣比（eudismic ratios, ER=affeu/affdis）。在有些情况下，劣映体不但无效，而且还可能部分抵消优映体 的作用，甚至产生严重的不良反应。因此，有必要从新药研制的合理性、临床药物治 疗的安全性和有效性的角度，研究各对映体的药理作用、药物代谢动力学特性，为合 理开发和利用手性药物提供依据。
第二节 手性药物的生物活性
一、手性药物的作用模式 许多内源性配体（ligand）如神经递质、激素等本身具有手性，这些成分的空间结 构是适合于受体（或酶）的。天然产物是在手性环境中形成的，大都只有一种构型， 具有这种构型的药物往往具有较强的生物活性。如天然的去甲肾上腺素(noradrenaline) 为左旋体，其活性是右旋体 300 倍。天然的生物碱莨菪碱(hyoscyamine)和东莨菪碱 (scopolamie)都是左旋体，阻断 M-受体作用是右旋体的 300 倍。通常用 Easson 和 Steman 的三点作用模式描述对映体间的生物活性差异。图 11-1 所示是假定在两个对映体中， 其中一个对映体的三个原子（或基团）B、C、D 能够很好地与相对应受体中三个原子 （或基团）X、Y、Z 吻合，发生相互作用。那么另一对映体无论怎样旋转，它的 B、 C、D 三个原子（或基团）不可能同时与受体的 X、Y、Z 吻合。这样两个对映体与受 体的亲和力出现差异，呈现不同的生物活性。
Байду номын сангаас
IC50由 2.2 nmol/L 降到 0.9 nmol/l。
A
B
HO CH3 O CH3CH2C* H O
O O
CH3
HO CH3 O
CH3CH2C
O
CH3
O O
CH3
CH3
CH3
图 11-3. 洛伐他定及其类似物的结构
特非拉啶（terfenadine） 对映体及非手性类似物的活性是一致的（表 11-1），说
- 254 -
分子中引入一取代基后，形成手性中心，出现两个对映体，只有一个对映体为优映体，
另一对映体因取代基的引入，阻碍与受体结合，成为劣映体。如在乙酰胆碱的pD2为 7.0，但在β-位上引入甲基，成为乙酰β-甲基胆碱(acetyl β-methylcholine)后，出现两个
对映体，其中S-对映体的活性与乙酰胆碱相近，为优映体（pD2=6.8），而R-对映体活 性降低，为劣映体（pD2=4.1），优/劣比为 501。
1.01 0.99
OH H
S-对映体
-C-
7.61
0.98
类似物
- C H2 -
7.73
1.14
[引自：刘晓东。手性药物——研究与应用（尤启冬，林国强）p30。化学工业出版社，2004，北京]
3. 手性易化（chiral facilitation） 在前手性（prochiral）分子中引入一取代基后，