第十章-抗糖尿病药物

胰岛素及其作用
胰岛素是由胰脏β－细 胞受外源性物质如葡萄糖、 乳糖、核糖精氨酸、胰高血 糖素等的激动而分泌的一种 蛋白激素，它对代谢过程有 广泛影响，在体内起调节糖、 脂肪及蛋白质代谢作用，是 治疗糖尿病的有效药物。
胰岛素的主要作用
促进血中的葡萄糖进入细胞内 促进葡萄糖合成糖原或代谢供能 抑制糖原分解和糖的异生 抑制脂肪的分解
第十章 降血糖药物Hypoglycemic Drugs
一、 糖尿病简介 二、 胰岛素 三、 口服降血糖药
ຫໍສະໝຸດ Baidu
一、 糖尿病简介
1. 认识糖尿病
糖尿病（diabetes mellitus）是由于不同的病因引 起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪 及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要的一组综合症。 临床上表现为三多一少（多尿、多饮，多食，消瘦 ）， 此外随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病 变和神经病变、感染及结核等患者经常感到疲乏、劳累 视力下降手或者足部经常感到刺痛或者麻木伤口愈合非 常缓慢,经常或者反复发生感染，比如泌尿系感染及霉菌 感染男性发生阳痿。
原发性糖尿病即I型糖尿病（胰岛素依赖 型糖尿病, Insulin-dependent diabets mellitus IDDM)和II型糖尿病（非胰岛素 依赖型糖尿病， Non-insulindependent diabets mellitus NIDDM)
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4. 抗糖尿病药
• 激素类：胰岛素，胰高血糖素样肽1 • 口服降血糖药
中效胰岛素
低精蛋白胰岛素 Isophane insulin 珠蛋白胰岛素 Globin zinc insulin
长效胰岛素
精蛋白锌胰岛素 Protamine zinc insulin 慢胰岛素锌混悬液 Lente insulin zinc suspen
胰岛素的发展
纯度不断提高、免疫原性不断降低 由动物胰脏提取到生化合成\人工半合成\基因工程人工生 物合成 从短效制剂到中\长效\预混制剂 给药方法不断改进
动物胰岛素
不同动物胰岛素分子中的氨基酸种类稍 有差别，其中以猪、牛胰岛素与人胰岛 素最为相似，猪胰岛素B链C末端为丙氨 酸，而人胰岛素为苏氨酸;牛胰岛素与人 胰岛素在序列上分别为A链8位、10位和 C末端氨基酸不同。
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临床上的胰岛素
短效胰岛素
正规胰岛素 Regular insulin 中性胰岛素 Neutral insulin
促进胰岛素分泌剂：磺酰脲类 促进外周葡萄糖的利用：双胍类 胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道葡萄糖吸收的药物：糖苷酶抑制剂 二肽基肽酶抑制剂 ：西他列汀，维格列汀
alogliptin; Saxagliptin 胰高血糖素样肽类似物：依西纳肽，利拉鲁肽
改善糖尿病并发症的药物：ACEI
二、 胰岛素
小分子蛋白质，由51 个氨基酸残基组成A、 B两个肽链，中间有 S-S键连接。人胰岛 素是由前体物质胰岛 素原裂解C肽而来
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胰岛素的化学结构
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胰岛素的化学结构
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胰岛素存在形式
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牛结晶胰岛素三维结构
Hocking 1964
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胰岛素研究史上的重大事件
1、 Banting & MacLeod and Abel首次从动物胰脏 中提取、分离得到胰岛素结晶。
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三、口服降血糖药 Hypoglycemic Drugs
磺酰脲类： 甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；格列苯脲(优降糖)； 格列齐特(达美康)； 格列波脲(克糖利)；格列 喹酮(糖适平)； 格列吡嗪(美吡达，瑞易宁， 迪沙，灭糖尿)； 格列美脲(亚美力)；瑞格列 奈(诺和龙)
胰岛素的作用机制
胰岛素与胰岛素受体结合后抑制腺苷酸环化酶活性， 增强磷酸二酯酶的作用，从而减少ATP转化为cAMP, 同时加速cAMP分解。它也使细胞膜的通透性增加， 促进葡萄糖进入细胞，加快葡萄糖磷酸化、氧化及糖 原合成，起调节糖代谢作用。此外葡萄糖磷酸化使乙 酰辅酶A增加，有利于脂肪的合成，氨基酸的活化增进 蛋白质的合成。
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glucagon - like peptide 1, GLP-1
GLP-1属于肠肽类激素， 其生物学作用包括： 1 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌， 有利于组织对葡萄
糖的摄取； 2 抑制餐后胰高血糖素的分泌， 减少肝糖的释放； 3 增强胰岛素的敏感性； 减慢胃的排空和抑制食欲。
GLP-1 的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用是血 糖依赖性的， 当血糖恢复到正常水平时， GLP-1 的作用 减轻。因此， 长期给予外源性的GLP-1 治疗， 不会引起 低血糖的发生。
2、 Sanger 测定了胰岛素的氨基酸序列 3、 中国科学院上海有机研究所首次人工合 成具
有活性的胰岛素 4、 Hocking 揭示了胰岛素的三维结构 5、 Yallow 发明了放射免疫的方法测定胰岛素 6、美国利用基因重组技术生产胰岛素
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糖尿病的的发病机制
1、胰岛素分泌不足 2、胰岛素释放延迟 3、胰岛素外周组织作用损害 4、肝糖产生增加
2. 糖尿病诊断标准
1980年及1988年世界卫生组织WHO关于糖尿病的诊断 标准如下： a• 空腹血糖≥7.8mmol／L； b 一日中任何时间血糖≥11.1mmol／L； c 空腹血糖〈7.8mmol／L， 但口服75％葡萄糖
耐量试验二小时血糖≥11.1mmol／L。
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3. 糖尿病的分类
*注射剂：普通注射器→BD→胰岛素笔→无针注射 器→胰岛素泵
*喷雾剂 *栓剂 *口服剂
胰高血糖素样肽-1类药物：依西纳肽
依西纳肽（ Exenatide ）是从大毒蜥唾液中提取的39 个氨基酸的多肽，可在血糖较高时刺激胰岛素分泌， 从而降低血糖；在血糖较低时则无此作用，故不会引 起低血糖。临床实验表明：Exenatide能有效控制二甲 双胍与磺酰脲类疗效不理想的Ⅱ型糖尿病，降低空腹 及餐后血糖，降低糖化血红蛋白含量，减轻体重，对 Ⅱ型糖尿病有较好的疗效。 Exenatide是GLP - 1受体 ( glucagon - like peptide 1 receptor, GLP - 1R ) 的一种有效的激活剂,与GLP - 1受体具有高度亲和性。