药物合成反应第三章酰化反应
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酰化反应(药物合成)
(CF3CO)2O H2N CH2OH
+ CH3CH2COOH
H2N
CH2OCOCH2CH3
73%
COOH
CH3
+
H3C
C
CH3
OH
(CF3CO)2O
COOBu-t
②羧酸-磺酸混合酸酐
RCOOH + R'SO2Cl RCOCl + R'SO2Cl O R R' C O R C
O
SO2
+
R'SO2OH
R R' N CHO POCl2 Cl
R R' N CH Cl
R R'
NR''2 -H CH NRR' Cl H2O
NR''2 CHO + RR'NH2Cl
H3C H3C
N
DMF/POCl3 H3C H3C Ph N N H COOC 2H5 CH3 CHO ,1h
N
CHO
/POCl3
CHO N H COOC 2H5
CHO
二、羰基化合物的-位C-酰化
1. 活性亚甲基化合物的C-酰化
芳香化合物、杂环化合物及活泼烯烃化合物用二取代
甲酰胺及氧氯化磷处理得到醛类的反应称Vilsmeier甲酰化
反应。是芳香环的甲酰化反应最普通的方法。
ArH +
R1 R2
N C H O
POCl3
R1 + ArCHO NH R2
机理:
R R' N CHO + POCl3 H R N C OPOCl2 R' Cl NR''2Cl N CH Cl OPOCl2 NR''2 H CH NRR' Cl
药物合成反应— 酰化反应
1. 羧酸为酰化剂
应用
DCC为催化剂的酰化反应 DCC：增强羧酸的酰化能力
2. 羧酸酯为酰化剂（酯的氨解反应）
应用 1）羧酸甲酯、乙酯的应用
2）活性酯的应用
3）在实际药物合成中的应用
3. 酸酐为酰化剂 机理
4. 酰氯为酰化剂 机理
应用 缚酸剂：（1）有机碱
三乙胺、吡啶等有机碱可中和反应中产生的HCl； 以吡啶、N，N-二甲氨基吡啶类为缚酸剂时，在中和产生的酸的同 时，还可以与酰氯生成络合物，起催化作用。
酰化反应
Acylation Reaction
第一节 概述
案例——神秘的阿司匹林（Aspirin）
➢ 镇痛 ➢ 解热 ➢ 消炎 ➢ 抗风湿 ➢ 对血小板聚集有抑制作用
O
COOH
CH3C
H+
+
O
OH
CH3C
O
被酰化物
酰化试剂
COOH
+
O CCH3 O
O CH3C OH
酰化反应：在有机物分子结构中的C、N、O或S等原子
（有机酸）对甲苯磺酸、萘磺酸
作用形式：与羧酸的羰基形成烊盐，增强羰基碳原子的正电性
Lewis酸 BF3、AlCl3、FeCl3、TiCl4 作用形式：与羧酸的羰基O形成络合物，增强羰基碳原子的正电性
副反应少\收率高\条件温和
DCC (P54)——良好的酯化缩合剂
作用形式：增强羧酸的活性 特点：条件温和、收率高、立体选择性强、价格贵
上导入酰基的反应。
1. 酰基是某些药物重要的药效基团； 2. 也是药物合成中官能团转换的重要合成手段； 3. 在涉及-OH、氨基等基团的保护时，将其酰化也是一种常见 的保护方法。
药物合成反应第三章讲解
• 脱除方法：
• 50%氨-甲醇溶液：氨解，时间长，苯甲酰基脱除 • 氢氧化钠-吡啶：酰氨基较稳定 • Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚在湿乙腈中：选择性地脱
除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基 • DBU或甲氧基镁：苯甲酰基和乙酰基共存时，选择性地脱除乙酰基 • 碳酸钾-甲醇水溶液：仲醇及烯丙醇（100％ ） • 氰化钾－乙醇：对酸、碱敏感的物质
O HO C OEt
碳酸乙酯
RCOOH
O Cl S Cl
RCOOH
O Cl P Cl
Cl
RCOOH
O
O
R C O C Cl
O
O
R C O S Cl
O
R CO
O
P Cl
Cl
• 3.1.3 酰卤作酰化剂
无水有机溶剂
RCO2H + SOCl2
RCOCl + SO2 + HCl
去酸剂 RCOCl + R'OH
叔醇的酯化：SN1机理
主要影响因素
• 底物的结构：底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。
当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知， 与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而难以酰化 的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的酰化一般要用酸酐 或酰卤。空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇的反 应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成碳正离子，所 以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。
• 酰化剂：在一定的反应条件下，酰化活性顺序一般为
酰卤(Br>Cl)>酸酐>酯>酸>酰胺，这一顺序实际上与离 去基团的离去能力一致。
• 催化剂：
• 3.1.1 羧酸为酰化剂 • 3.1.2 羧酸酯为酰化剂 • 3.1.3 酸酐为酰化剂 • 3.1.4 酰氯为酰化剂 • 3.1.5 酰胺为酰化剂 • 3.1.6 乙烯酮为酰化剂
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
药物合成反应第三章酰化反应
O18
CH3C-OC(CH3)3 + H2O
*3 酰基正离子机理
O
O
+
C-OH
C-OH2
CH3
CH3 H2SO4(浓) CH3
CH3
O
+C CH3
CH3
+O
C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
属于SN1机理
CH3OH
CH3
OH
C-O+ CCHH33 -H+
CH3
O
C-OCH3 CH3
CH3
CH3 78%
•iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐
• Yamaguchi酯化
Cl
Cl O
O
Cl
COCl + RCOOH
Cl
CO C R
Cl
Cl
• iv 羧酸-磷酸混合酸酐
• BOP-Cl
DPPA
•其它混合酸酐
• 其它:
O Cl C Cl
O Cl C OEt
O EtO C OEt
碳酸酯
RCOOH
O
O
R C O C Cl
CH2=C=O + ROH
OHR - H
H2C C O
OR H2C C OH
O H3C C OR
二 酚的氧酰化
p-π共 轭 ， 羟 基 氧 的 亲 核 性 降 低 ， OH 使 酚 羟 基 不 易 被 酰 化 •
-用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯
OH
+ PhCOCl
Py
O
CH3
OCOPh COCH3
第三章 酰化反应
药物合成反应第三章酰化反应
在有机合成中的应用
1
酰化反应是有机合成中的一种重要反应类型，可 用于合成各种具有特定结构的化合物。
2
酰化反应可以用于合成羧酸、酯、酰胺等有机化 合物，这些化合物在化学工业、农药、染料等领 域具有广泛的应用。
3
酰化反应在有机合成中还常用于合成复杂化合物 和天然产物的全合成。
在材料科学中的应用
酰化反应在材料科学中也有一定的应用，主要用于合成高分子材料和功能材料。
药物合成反应第三章 酰化反应
目录
CONTENTS
• 酰化反应概述 • 常用酰化试剂 • 酰化反应的应用 • 酰化反应的实验操作与注意事项 • 案例分析
01 酰化反应概述
定义与重要性
定义
酰化反应是一种有机化学反应，涉及 醇或酚与羧酸或其衍生物在催化剂的 作用下，通过酯化或酰胺化形成酯或 酰胺的过程。
羧酸酯
总结词
羧酸酯是一种酰化试剂，可以通过羧酸 与醇的酯化反应制备，其在药物合成中 应用广泛。
VS
详细描述
羧酸酯是羧酸与醇通过酯化反应生成的化 合物，其结构中包含一个羰基和一个酯基 。在酰化反应中，羧酸酯可以与醇或酚反 应生成相应的酯或酚酯，广泛应用于药物 合成中。由于羧酸酯的反应活性较低，通 常需要在酸性或碱性条件下进行反应。
羧酸酯的合成与性质
总结词
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到，其性质主要取 决于酯基和羰基的结构。
详细描述
羧酸酯的合成通常采用羧酸与醇在酸性或碱性条件下进行酯化反应得到。在酸性条件下， 羧酸与醇反应生成酯和水；在碱性条件下，羧酸与醇反应生成酯和盐。羧酸酯的性质主 要取决于酯基和羰基的结构，如取代基的性质、空间位阻等都会影响羧酸酯的反应活性。
药物合成反应酰化反应
( C H 2 ) n
INX + H O ( C H 2 ) n C O O H△ ,7 .5 - 8 h
CO IN O
C H 3
C H 3
n ( H 2 C ) C O +
No O
C H 3
c.羧酸三硝基苯酯
Cl-TNB
O O2N RCO
NO2
O2N
O
O2N
R''OH+R-C-OH+Cl
NO2
O2N
(1)H+ 催化
O
RC H
O RC
O
O RC
O H RC
O
O
O
RCO H + RC
(2)Lewis酸催化
O R C
O
RC O
A lC l3
OO
RC+ R C O A lC l3
(3)吡啶碱催化
3、影响因素
(1)酸酐结构的影响 羰基α 位有吸电子基，亲电性增强
(2)催化剂的影响 酸催化 碱催化 三氟甲磺酸盐催化
二、羧酸酯为酰化剂
1、反应通式
酰化剂：各种脂肪族和芳香族的羧酸酯 被酰化物：伯、仲、叔醇 催化剂：质子酸、醇钠 溶剂：醇类、醚类、卤代烃类等
2、反应机理
(1)酸催化机理：增强羧酸酯的活性
O R ''O H+RCO HR '
R '' O H
O CH OR '
HR
O
O
R '' H OCR ' -H + R '' OCR '
如何提高收率：
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)水添A加l2脱(S水O4剂)3，或(分CF子3C筛O除)2O水，。D（CC无。水）CuSO4，无
第三章-酰化反应
体积小的短链的羧酸乙酯、甲酯更常用。 空间位阻效应，沸点低。
②醇结构的影响
醇作为被酰化物，其影响与前面所讲 的被酰化物活性影响因素一致
（4）应用特点
①羧酸甲酯或乙酯的应用：用高级醇置换低级醇。
OH HO
C CO2CH3
N
Na 110-120℃
CH3
OH C CO2
N
CH3OH
CH3
②活性酯的应用 i. 羧酸硫醇酯：
N
O R CO
N C
N H
O
CN H+
+
N CN H O
R C O-..
O R CO
R' O .. H
O
H +N C N H
（15）
O . R C O-..
例：
R
C
+
O
R'
+
N H
H H+
O R C OR'
CN H
ii. 用来提高醇反应活性的催化剂
N COOEt DEAD
N COOEt
偶氮二羧酸二乙酯;
O Py
EtO P OEt -HCl
Br
O
O
R'OH
R C O P OEt
OEt
RCOOR'
4. 酰氯为酰化剂
（1）反应通式
催化剂：Lewis酸、有机碱
（2）反应机理
①吡啶类碱的催化
吡啶类碱还能中和反应中产生的氯化氢
② Lewis酸催化
O R C Cl + AlCl3
O AlCl3 R C Cl
须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯 电子效应
苯环上有给电子基团时，增加酰化反应的活性 苯环上有吸电子基团时，减小酰化反应的活性
②醇结构的影响
醇作为被酰化物，其影响与前面所讲 的被酰化物活性影响因素一致
（4）应用特点
①羧酸甲酯或乙酯的应用：用高级醇置换低级醇。
OH HO
C CO2CH3
N
Na 110-120℃
CH3
OH C CO2
N
CH3OH
CH3
②活性酯的应用 i. 羧酸硫醇酯：
N
O R CO
N C
N H
O
CN H+
+
N CN H O
R C O-..
O R CO
R' O .. H
O
H +N C N H
（15）
O . R C O-..
例：
R
C
+
O
R'
+
N H
H H+
O R C OR'
CN H
ii. 用来提高醇反应活性的催化剂
N COOEt DEAD
N COOEt
偶氮二羧酸二乙酯;
O Py
EtO P OEt -HCl
Br
O
O
R'OH
R C O P OEt
OEt
RCOOR'
4. 酰氯为酰化剂
（1）反应通式
催化剂：Lewis酸、有机碱
（2）反应机理
①吡啶类碱的催化
吡啶类碱还能中和反应中产生的氯化氢
② Lewis酸催化
O R C Cl + AlCl3
O AlCl3 R C Cl
须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯 电子效应
苯环上有给电子基团时，增加酰化反应的活性 苯环上有吸电子基团时，减小酰化反应的活性
药物合成反应 (第三版 闻韧) 课后答案Chapter 3 Acylation Reaction
O H3CO (3) NH2 H3CO H3CO O H3CO N
O
O
O
CHO OH (4)
CN O N Ph CN O N Ph N
OH
H (5) N
H3C
CH3
O (6)
N
N
N CO2CH3 CO2CH3
O CO2CH3
H3CO (7) H3CO NHCOCH3
H3CO H3CO N CH3
H3CO H3CO N CH2
《药物合成反应》 （第三版） 闻韧主编
习题及答案
第三章 酰化反应习题及答案
1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物
OH O O
(2) C17H35COOC2H5 + (COOC2H5)2 C2H5ONa heat C2H5OH
(1)
+ Cl
O Cl
Et3N/CH2Cl2
OH (4) OH O (5) S
CH2OH O (6) OH H OH H OH NHAc
O + NaOH Cl Cl
+
POCl3 Ph N CH3 H
H CH COCl 3 CHCl3
(7) HO
O O (8) +
AC2O/Py
NaH/PhH C2H5O OC2H5
(3)
HO N H
O
O
O N H OH
Org. Synth., 2006, 83: 97.
(4)
O O
(5)
S CHO CH2OAc O OAc OAc H H Cl NHAc H
(6)
(7)
AcO
(8)
O CO2Et
O
O
O
CHO OH (4)
CN O N Ph CN O N Ph N
OH
H (5) N
H3C
CH3
O (6)
N
N
N CO2CH3 CO2CH3
O CO2CH3
H3CO (7) H3CO NHCOCH3
H3CO H3CO N CH3
H3CO H3CO N CH2
《药物合成反应》 （第三版） 闻韧主编
习题及答案
第三章 酰化反应习题及答案
1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物
OH O O
(2) C17H35COOC2H5 + (COOC2H5)2 C2H5ONa heat C2H5OH
(1)
+ Cl
O Cl
Et3N/CH2Cl2
OH (4) OH O (5) S
CH2OH O (6) OH H OH H OH NHAc
O + NaOH Cl Cl
+
POCl3 Ph N CH3 H
H CH COCl 3 CHCl3
(7) HO
O O (8) +
AC2O/Py
NaH/PhH C2H5O OC2H5
(3)
HO N H
O
O
O N H OH
Org. Synth., 2006, 83: 97.
(4)
O O
(5)
S CHO CH2OAc O OAc OAc H H Cl NHAc H
(6)
(7)
AcO
(8)
O CO2Et
药物合成反应(第三版_闻韧)第三章 酰化反应
Organic Reactions for Drug Synthesis
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
O C OH
HO CH3CH2ONa N CH3
60-80℃,45min
C-OCH2CH3 +
C OH
O C-O N CH3
O CH3Br C OH C-O N CH3 · Br CH3 (77%)
n-C4H9 CH Zn 175℃
2+
R'OH
O RCOR'
n-C4H9 n-C18H37 C COOH + H3C C
CH2 CH3
n-C18H37 C
COO C
n-C7H15 n C18H37 OH/H △ ,6min
+
n-C7H15 n-C4H9 COO C18H37-n + O H3C C CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
叔醇的酯化：SN1机理。
Organic Reactions for Drug Synthesis
SN1
O ' R-C-L
慢
O R-OH + R'-C
O R'-C + L O 快 R'-C-OR
SN2
O ' R-OH + R-C-L O ' + L R-O--C-R H
n-C18H37 C
n-C7H15
Organic Reactions for Drug Synthesis
3、酸酐为酰化剂
•与酸和酯作酰化剂相比，酸酐的酰化活性较强， 而且酰化反应是不可逆的。 •酰化反应过程可以被酸(硫酸等质子酸以及三氟 化硼等Lewis酸)和碱(主要为醋酸钠以及三乙胺 等有机碱)所催化。 •当酸酐难于制备时，也可采用混酸酐法。常用 的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。
药物合成习题及答案3
O O
药物合成反应
第三章 酰化反应习题参考答案
作为酰化剂的活性酐中间体在完成酰化后形成五元环状内酯（分子内能低，比较稳定） 是一种促使该酰化完成的“驱动力” 。 7．完成以下反应——选择性酰化酚羟基： 参考答案：
OH
RCOCl/NaOH/dioxane/ Bu4N HSO4
r.t., 30min
OH
药物合成反应
第三章 酰化反应习题参考答案
第三章
一、简述题
酰化反应习题参考答案
1．何谓酰化反应？常用的酰化剂是哪种类型化合物？ 参考答案：在有机分子中的碳、氧、氮、硫等原子上引入酰基的反应称为酰化反应。常用的 酰化剂包括羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、酰胺、烯酮等。 2． 一般 Claisen 酯缩合反应选用与羧酸酯的烷氧基相同的醇钠作为缩合催化剂， 为什么？但 对于只有一个 α-H 的羧酸酯的 Claisen 反应， 往往须选用比醇钠强的多的碱， 如 NaOH、 PhCNa 等，才能完成反应，请予解释。 参考答案： 选择与羧酸酯的烷氧基相同的醇钠主要是避免由于酯交换反应而得混合物； 对于 α位只有一个氢的酯，酯缩合反应产物β酮酸酯的α位无活性氢，不能烯醇化，从而对缩合 反应平衡的移动不利，醇钠的碱性不足以转化酯羰基烯醇化所以很难完成这类酯的 Claisen 反应。Claisen 反应机理请参阅 p157。 3．什么叫 Vesley 酯化法？Vesley 法的主要优点是什么？ 参考答案：Vesley 等采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙催化酯化反应，可加快反应速度、提 高收率。 4．简述试剂 DCC 的结构特点及主要用途。 参考答案：DCC 的全称是 dicyclohexylcarbodiimide, 结构式如下：
(95%)
5．完成以下反应： 参考答案：
药物合成导图-酰化反应
酸酐结构的影响
催化剂影响
反应溶剂的影响 反应温度的影响
羰基的α位上连有吸电子基团，亲电性增强 酸催化：用于立体位阻较大的醇 碱催化 三氟甲基磺酸盐
单一酸酐为酰化剂的酰化反应：应用较少
羧酸-三氟乙酸
羧酸-磺酸混合酸酐
混合酸酐为酰化剂的酰化反应
羧酸-磷酸混合酸酐
羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐
其他混合酸酐
酰氯为酰化剂
酰胺为酰化剂5
酰胺的结构中N原子的供电效应，酰化能力减弱
反应通式
脂肪族、芳香族的二取代酰胺 被酰化物：伯仲叔醇 催化剂：醇钠、氨基钠、氢化钠、DBU等碱
反应机理应用特点酰基咪唑来自酰化剂的反应 PTT为酰化剂的反应
酚的O-酰化反应
反应通式
反应机理：各类酰化剂对酚O原子的亲电反应机理
影响因素
酰化剂的影响 酚的结构的影响
反应通式 反应机理 影响因素 应用特点
酰化剂：脂肪族、芳香族的酰氯 被酰化物：伯仲叔醇 催化剂：Lewis酸、有机碱 溶剂：醚类、卤代烃
吡啶类碱催化 路易斯酸催化
酰卤结构的影响：脂肪族酰氯活性强于芳酰氯 催化剂：吡啶类碱可以中和反应产生的HCl 溶剂与温度
选择性酰化
仲醇的酰化 叔醇的酰化
1,2-二醇的酰化反应 非1,2-二醇的酰化反应
羧酸酯的结构 醇结构的影响 催化剂影响
R基团的影响
α位有吸电子基的酯>α位无吸电子基的酯 不饱和、芳酸酯活性略强与脂肪酸酯
R1基团的影响
R1OH的酸性越强，酯的酰化能力越强
同羧酸为酰化剂
醇中有碱性基团，宜用醇钠等碱性催化剂
硅藻土为载体的Lewis酸可选择性酰化或单酰化
适合热敏性、活性较小的羧酸；适合S较小、酸敏感、结构复杂的醇
第三章 酰化反应
O C O CH2CH2N(C2H5)2 + C2H5OH
(3)反应条件
水容易使酯水解，因此反应需要在无水条件下进 行，还要防止其他酯类在乙醇中重结晶。例：抗胆碱 药溴美喷酯（宁胃适）的合成
HO C OH CH3 COOCH2CH3 + N CH3CH2ONa 60-80℃,45min
C OH
COO N CH3
攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质 ( 醇 ) ，
其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的 亲核能力一般规律为； RCH2 － ＞ R-NH- ＞ R-O － ＞ R-NH2 ＞R-OH。(难酯化的醇需AlCl3催化)
在消除阶段
反应是否易于进行主要取决于 L的离去倾向。L—碱性 越强，越不容易离去， Cl— 是很弱的碱，—OCOR的碱性 较强些，OH— 、OR—是相当强的碱，NH2—是更强的碱。
O ROH + R' C L R' O C OR + HL
醇的结构对酰化反应的影响 伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇
一 、醇的氧酰化 (一) 酰氯为酰化剂
RCOCl + R'OH
RCOOR' + HCl
酰氯常用于空间位阻大的醇，如叔醇的酰化：
(CH3)3COH + C6H5CH=CHCOCl (CH3)3COOCHCH=CHC6H5
醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇 叔碳正离子倾向与水反应而逆转
电子效应的影响
羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云
密度，使亲核能力降低
苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低
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BF3/Et2O
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
H O
R'
R
R'' O C R '
② 碱催化机理 增强醇的活性
R'''ONa+R''OH
碱性强
R'''OH+R''ONa
碱性弱
R'''=CH3， C2H5
（3）影响因素 羧酸酯结构的影响 如a位有吸电子基团，将增强其活性 短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用 在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强
N C N (CH2)2 N O
H3CO
CH3 COOH +
OH
H2C HO CH
CH3
DCC/Et2O R.T.20min
酰化能力弱，因为可形成分子内氢键
H3CO
CH3
OH
C
O
OH
CH3
COO CH
H2C
H3CO
OH
例：
CH2OH
OO
+
COOH DCC/DMAP O 25℃
I
O
CH2 O C
O
I
96%
ii 用来提高醇的反应活性
偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）
Mitsunobu reaction.
Mechanism
（4）应用特点
① 伯醇酯的制备
② 仲醇酯的制备
薄荷醇
③ 叔醇酯的制备
2.羧酸酯为酰化剂 (1)反应通式
R2、R1要求？
（2）反应机理 ① 酸催化机理：-增强羧酸酯的活性
第一节 酰化反应机理
一、电子反应机理 1.亲电反应机理 1）单分子历程-酰卤、酸酐
2）双分子历程 酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应。
3）酰化剂的强弱顺序
Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大 或Pka越小，酸性越强
4）被酰化物的活性 亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量 RNH2>ROH>RH R的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2>ArNH2及ROH>ArOH R的影响：立体位阻大，酰化困难
提高R收-O率H:+ R'COOH
R'COOR + H2O
(1)增加反应物浓度
(2)不断蒸出反应产物之一
(3)添加脱水剂或分子筛除水。
加快反应速率: (1)提高温度
活化能)
(2) 催 化 剂 ( 降 低
酯化反应的机理
*1 加成－消除机理
双分子反应一 步活化能较高
O
H+
CH3C-OH
+OH CH3C-OH HOC2H5
H
OH R C OH
OH R C OH
H
CH2COOH TsOH/PhH
OH
△,
O
H
O
H
•(b)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等)
O R C OH
AlCl3
AlCl3 O 配位键(增加C的正电性)
R C OH
例
HO
OH CH3(CH2)3COOH
100℃
HO
CH=CH-COOH
CH3
O
C-OCH3 CH3
CH3
CH3
78%
仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行
（3）影响因素
① 醇结构影响
醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇
叔碳正离子倾向与水反应而逆转
电子效应的影响 羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低
2 分类：
根据接受酰基原子的不同可分为：
氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：
药物本身有酰基 前药原理 合成手段
H N
O
O
硝苯地平
O O NO2
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
按加成－消除 机制进行反应， 是酰氧键断裂
加成
OH CH3-C-OH
HO+ C2H5
质子转移
四面体正离子
OH CH3-C-O+ H2
OC2H5
-H2O 消除
+OH
-H+
CH3C-OC2H5
O CH3C-OC2H5
*2 碳正离子机
理
(CH3)3C-OH
H+
(CH3)3COH+2
-H2O (CH3)3C+
第三章 酰化反应
Chapter 3
Acylation Reaction
概述
1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应
O
R C L + Nu-H
酰化剂
被酰化物
O R C Nu + HL
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
O
CH3C-O18H + (CH3)3COH
O18
CH3C-OC(CH3)3 + H2O
*3 酰基正离子机 理
CH3
O
C-OH CH3
H2SO4(浓) CH3
O
+
C-OH2
CH3
O
+C CH3
CH3
+O
C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
属于SN1机理
CH3OH
CH3
OH
C-O+ CCHH33 -H+
2. 亲核反应机理 极性反转-a氰醇衍生物T,1976,32,1943
二、自由基反应机理 产物复杂，应用有限
第二节 氧原子的酰化反应
O ROH + R' C L
O R' C
是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应
OR + HL
一、醇的氧酰化
1) 羧酸为酰化剂
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
H O
R'
R
R'' O C R '
② 碱催化机理 增强醇的活性
R'''ONa+R''OH
碱性强
R'''OH+R''ONa
碱性弱
R'''=CH3， C2H5
（3）影响因素 羧酸酯结构的影响 如a位有吸电子基团，将增强其活性 短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用 在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强
N C N (CH2)2 N O
H3CO
CH3 COOH +
OH
H2C HO CH
CH3
DCC/Et2O R.T.20min
酰化能力弱，因为可形成分子内氢键
H3CO
CH3
OH
C
O
OH
CH3
COO CH
H2C
H3CO
OH
例：
CH2OH
OO
+
COOH DCC/DMAP O 25℃
I
O
CH2 O C
O
I
96%
ii 用来提高醇的反应活性
偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）
Mitsunobu reaction.
Mechanism
（4）应用特点
① 伯醇酯的制备
② 仲醇酯的制备
薄荷醇
③ 叔醇酯的制备
2.羧酸酯为酰化剂 (1)反应通式
R2、R1要求？
（2）反应机理 ① 酸催化机理：-增强羧酸酯的活性
第一节 酰化反应机理
一、电子反应机理 1.亲电反应机理 1）单分子历程-酰卤、酸酐
2）双分子历程 酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应。
3）酰化剂的强弱顺序
Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的Ka越大 或Pka越小，酸性越强
4）被酰化物的活性 亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量 RNH2>ROH>RH R的影响：在O，N酰化中，R=Ar时，活性下降，故RNH2>ArNH2及ROH>ArOH R的影响：立体位阻大，酰化困难
提高R收-O率H:+ R'COOH
R'COOR + H2O
(1)增加反应物浓度
(2)不断蒸出反应产物之一
(3)添加脱水剂或分子筛除水。
加快反应速率: (1)提高温度
活化能)
(2) 催 化 剂 ( 降 低
酯化反应的机理
*1 加成－消除机理
双分子反应一 步活化能较高
O
H+
CH3C-OH
+OH CH3C-OH HOC2H5
H
OH R C OH
OH R C OH
H
CH2COOH TsOH/PhH
OH
△,
O
H
O
H
•(b)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等)
O R C OH
AlCl3
AlCl3 O 配位键(增加C的正电性)
R C OH
例
HO
OH CH3(CH2)3COOH
100℃
HO
CH=CH-COOH
CH3
O
C-OCH3 CH3
CH3
CH3
78%
仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行
（3）影响因素
① 醇结构影响
醇的结构对酰化反应的影响 立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇、烯丙醇
叔碳正离子倾向与水反应而逆转
电子效应的影响 羟基a位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于p-p共轭，使活性降低
2 分类：
根据接受酰基原子的不同可分为：
氧酰化、氮酰化、碳酰化
3 意义：
药物本身有酰基 前药原理 合成手段
H N
O
O
硝苯地平
O O NO2
常用的酰化试剂
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤 * C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
按加成－消除 机制进行反应， 是酰氧键断裂
加成
OH CH3-C-OH
HO+ C2H5
质子转移
四面体正离子
OH CH3-C-O+ H2
OC2H5
-H2O 消除
+OH
-H+
CH3C-OC2H5
O CH3C-OC2H5
*2 碳正离子机
理
(CH3)3C-OH
H+
(CH3)3COH+2
-H2O (CH3)3C+
第三章 酰化反应
Chapter 3
Acylation Reaction
概述
1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应
O
R C L + Nu-H
酰化剂
被酰化物
O R C Nu + HL
L: X, OCOR, OH, OR', NHR Nu: R'O(O), R''NH(N), Ar(C)
O
CH3C-O18H + (CH3)3COH
O18
CH3C-OC(CH3)3 + H2O
*3 酰基正离子机 理
CH3
O
C-OH CH3
H2SO4(浓) CH3
O
+
C-OH2
CH3
O
+C CH3
CH3
+O
C
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
属于SN1机理
CH3OH
CH3
OH
C-O+ CCHH33 -H+
2. 亲核反应机理 极性反转-a氰醇衍生物T,1976,32,1943
二、自由基反应机理 产物复杂，应用有限
第二节 氧原子的酰化反应
O ROH + R' C L
O R' C
是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应
OR + HL
一、醇的氧酰化
1) 羧酸为酰化剂