天然药物化学讲稿Phytochemistry

天然药物化学（Phytochemistry）第一章总论第一节概述定义：天然药物化学是运用现代科学理论与方法，研究天然药物中化学成分的一门学科。

研究内容：各类天然药物的化学成分结构特征、理化性质、提取分离方法、结构测定以及必要的结构改造。

并根据已阐明结构的成分，按植物亲缘关系于植物界中探询同类成分，以扩大植物的药用资源，发掘新的有效成分；研究有效成分在植物体中随生长季节、时间的消长，以掌握中草药品质的规律。

化学成分在体外及生物体内的代谢和动力学研究，以及构效关系、化学分类学等。

天然药物的来源：天然药物来自植物、动物、矿物、微生物和海洋生物，当今是以植物来源为主，种类繁多。

以中草药为例，仅明代李时珍著的《本草纲目》就记载1892种，清代赵学敏在《本草纲目拾遗》中又补充了1021种。

然而，随着海洋生物的发现和基因调控水平上建立起来的新的生物活性测试体系进行广泛的筛选，还将会发现更多的天然药物。

从1957-1976的二十年间,美国国立肿瘤研究所和国立肿瘤化疗服务中心,对美国、墨西哥、巴基斯坦、西班牙、捷克、土耳其、乌拉圭等国家的20525种植物的67500个提取物，进行了抗肿瘤活性筛选，其中发现189科，1225属，2127种植物的2787个提取物显示对一种或一种以上的瘤株具有抑制活性。

据有关资料记载，世界有250000种高等植物，进行过研究和活性筛选的不足10％，因此，天然药物研究的潜力是巨大的。

活性成分与无效成分：天然药物之所以能够治病，其物质基础在于所含化学成分。

然而一种天然药物中往往含有结构和性质完全不同的多种成分。

清热解毒中草药黄连中含有生物碱、酮类、脂类等多种成分，其中有效成分为生物碱，如大家熟悉的抗菌止痢药黄连素就是取之于黄连中的活性成分小糪碱。

应当强调指出的是在中草药及天然药物当中，真正搞清有效成分的品种是不多的。

多数只是一般的化学成分，少数为生理活性成分，而生理活性成分并不一定真正代表该药物临床疗效的有效成分。

另外，所谓有效成分或生理活性成分与无效成分或非生理活性成分的概念也不能简单地机械地加以理解。

以氨基酸、蛋白质、多糖类为例，在多数情况下视为无效成分，并在加工过程中尽量设法除去，而在某些药物当中且为主要的活性成分，如鹧鸪菜中的駆虫成分是氨基酸、天花粉的引产成分为蛋白质、植物多糖的抗肿瘤活性等。

再如叶绿素有明显的抗菌作用,在体液培养基内,ml浓度时可抑制金黄色葡萄球菌的生长,ml浓度时能抑制化脓链球菌的生长。

另外，叶绿素还有促进组织再生的作用，临床上治疗皮肤创伤、溃疡和火伤等的绿药膏就是叶绿素的制剂。

成分分离工作的起源：明代李挺在《医学入门》（1575）中就记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。

1711年由洪遵所著《集验方》一书，记载了用升华法制备纯化樟脑的过程。

这些方法都早于国外，故有“医药化学源于中国”的高度评价，这是我们应当引以为自豪的。

见讲义P2。

天然药化的未来：我国有着丰富的天然药物资源，在临床应用等许多方面更有着丰富的经验积累，是一个亟待发掘整理提高的巨大宝库。

建国前相当落后，就连麻黄素也只能依靠进口。

建国以来，尤其近一、二十年来，天然药化迎来了蓬勃发展的新时代。

麻黄素、西地兰、芦丁等数十种天然药物产品的工业生产已经进行了多年，甾体激素类药物的原料－薯蓣皂苷元的工业生产及其资源开发研究更取得了巨大的成就，不仅供应国内，还有大量出口。

据1981年的统计资料表明，建国以来共研制新药104种，其中来自天然成分及成分结构改造的有61种，占新药总数的％。

创制的新药64种中，有18种是中草药有效成分，另有些新药是有效成分的衍生物。

在1995年版中国药典中收载的化学药物中有一部分是来源于植物，如利血平、秋水仙碱、水杨酸、地高辛、阿片、咖啡因、罗通定、茶碱、山莨菪碱、东莨菪碱、麻黄碱、可卡因、吗啡、毛果芸香碱、可待因、长春新碱、长春碱、阿托品、高三尖杉酯碱、罂粟碱、加兰他敏、麦角胺、麦角新碱、洋地黄毒碱、去乙酰毛花苷、鱼腥草素、筒箭毒碱、士的宁、小糪碱和青蒿素等30种。

我国已经加入世界贸易组织，这就要求我们的药物研究必须加快由“仿制”到“创制”的根本性转变。

就我国药物研究的基础、积累、现状、整体实力而言，与国际先进水平尚存在较大差距。

但我国生物资源丰富，天然药物的应用有着悠久的历史，加强天然药物的研制是缩小这种差距、减少入世给我国制药产业带来的影响的重要选择。

据资料介绍，我国有药用植物1万1千余种，其中只有不到20％被筛选过，因此，从天然药物中筛选并开发出具有我国自己知识产权的新药的潜力是巨大的。

第二节研究天然药物化学的意义1、探索中药防治疾病的原理2、改进药物剂型，提高临床疗效3、控制中药及其制剂的质量4、开辟药源，开发新药5、化学合成或结构改造合成药物的先导化合物，如合成麻醉药普鲁卡因的先导化合物为古柯叶中的可卡因，见讲义P2。

第三节提取分离方法在介绍这部分内容之前，先简单介绍一下有用成分的结构特点和无效成分的种类及理化性质。

1． 有效成分碱性化合物：生物碱 COOMe NMe酸性化合物：结构中含有酚羟基的化合物－黄酮、醌类、苯丙素；结构中含有羧基的化合物－有机酸、葡萄糖醛酸 O OHOMe OHgluo OO OH O O OH OH OH两性化合物：氨基酸、蛋白质、结构中既有碱性基团也有酸性基团中性化合物：分子结构中既无碱性基团也无酸性基团的化合物，如帖类和挥发油、甾体等2． 无效成分脂溶性蜡－高级不饱和脂肪酸（16－30碳）和高级一元醇结合的脂脂肪油－不饱和脂肪酸（链长短不一，酸不一定为同一种酸）与丙三醇形成的甘油脂，通常称混合甘油脂植物色素－叶绿素及四萜色素（胡萝卜素）叶绿素是植物中普遍存在的，尤其在叶中含量最高，能溶于一般的有机溶剂，较难溶于水与稀乙醇。

生药用水提取时，可用苯或氯仿抽提除去；用乙醇提时，回收乙醇至15－20％左右，加水放置冰箱，叶绿素可沉淀析出。

水溶性多糖类－淀粉、纤维素、树胶、果胶、粘液质（后三者为植物的粘性成分，它们之间无明显界限，属高分子化合物，在水中成胶状液体。

）鞣质－多元酚类化合物易溶于水及乙醇，可溶于乙酸乙脂，不溶于乙醚、氯仿、苯。

可与蛋白质形成沉淀，俗称鞣酸蛋白。

天然药物化学的研究是从有效成分或生物活性化合物的提取、分离工作开始。

在提取之前，应对所用材料的基原（种、属、学名），产地、药用部位等进行考查，并系统查阅文献，以充分利用，了解前人的经验，以便少走弯路。

目的物为已知成分或已知化学结构类型，这种情况工作比较简单，查阅有关资料, 在根据本人的实验条件加以选用。

未知成分的提取, 只能是就预先确定的目标,在适当的活性测试体系指导下,进行活性成分或有效部位的跟踪分离。

下面讨论提取分离常用的方法及原理：一、有效成分的提取从药材中提取天然活性成分的方法有溶剂法、二氧化碳超临界提取法、水蒸气蒸馏法及升华法等。

由于后两种方法的应用范围十分有限, 故大多数情况下采用的是溶剂提取法和二氧化碳超临界提取法。

（一）溶剂提取法溶剂提取法是根据天然药物中各种成分在溶剂中的溶解性质,选用对有效成分溶解度大，而对不需要溶出成分溶解度小的溶剂；溶剂不能与中药成分起化学变化；经济、易得、安全，而能将有效成分从药材组织内溶解出来的方法。

而成分在溶剂中的溶解度直接与溶剂的性质有关。

溶剂可分为水、亲水性有机溶剂和亲脂性有机溶剂。

石油醚>苯>乙醚>乙酸乙酯>正丁醇>丙酮>乙醇>甲醇>水被溶解物质也有亲水性及亲脂性之分。

对于有机化合物来说，分子结构中亲水性基团多，其极性大，而溶于水。

例如葡萄糖、蔗糖等小分子多羟基化合物，具有强亲水性，极易溶于水，就是在亲水性比较强的乙醇中也难于溶解。

淀粉虽然羟基数目多，但分子太大，不易溶解于冷水。

讲义P18介绍了部分天然成分对常用有机溶剂的溶解性，这段内容希望大家课下自己看。

溶剂提取法分冷提法和热提法两种1．冷提法（1）浸渍法本法简单可行，但浸出率低，如用水注意防腐（2）渗漉法上、下形成浓度差，浸出效果优于浸渍法。

2．热提法（1）煎煮法我国最早使用的传统浸出方法，适用于水提取。

（2）回流法适用于有机溶剂提取，过滤回收溶剂（3）连续提取法中途不需过滤，溶剂用量少小结：水－为一种强极性溶剂。

无机盐、糖类、分子不太大的多糖、鞣质、氨基酸、蛋白质、有机酸盐、生物碱盐和极性苷类等都能被水溶出。

缺点：提出的杂质多，进一步分离纯化困难。

冷提杂质少且对热不稳定的成分较适宜，最适于酸、碱溶液的提取，而药材热提效率高，但对热不稳定的成分不适宜，特别不适于挥发性成分和淀粉、粘液质多的药材提取。

亲水性有机溶剂－也就是一般所说的与水能混溶的有机溶剂。

如乙醇、甲醇、丙酮等，以乙醇最为常用。

经济、安全、无毒；对细胞的穿透能力强；大多数天然成分都可溶解；常称为万能溶剂。

（二）水蒸气蒸馏法仅适用于有挥发性成分的提取。

如萜类挥发油、小分子ALK、香豆素等（三）升华法固体物质受热直接气化，遇冷后又凝固成固体，称为升华。

从樟木中升华樟脑，在前面已经提到，为世界上最早应用此法制取有效成分的记载。

游离蒽醌、小分子香豆素、有机酸类成分，具有升华性。

升华法虽简单易行，但中药炭化后，经常产生挥发性焦油状物，黏附在升华物上，不易除去，本法产率低，并伴有分解现象。

（四）二氧化碳超临界提取法处于临界温度和临界压力以上的流体称为超临界流体。

超临界流体没有明显的气液分界面，既不是气体，也不是液体，是一种气液不分的状态。

此时粘度低，密度大，有较好的流动、传质、传热和溶解性能。

流体处于超临界状态时，其密度接近于液体密度，并且随流体压力和温度的改变发生十分明显的变化，而溶质在超临界流体中的溶解度随超临界流体密度的增大而增大。

超临界流体提取正是利用超临界流体的这种性质，在较高压力下，将溶质溶解于超临界流体中，然后降低超临界流体溶液的压力或升高超临界流体溶液的温度，使溶解于超临界流体中的溶质因超临界流体的密度下降溶解度降低而析出，实现特定溶质的提取。

二、有效成分的分离与精制（一）根据物质溶解度差别进行分离1、溶剂分离法取上述提取物，选用二、三种不同极性的溶剂，由低至高分步进行提取。

水或乙醇浸膏常为胶状物，难以均匀分散在低级性溶剂中，可伴入适量的硅藻土或纤维素粉，然后低温干燥、粉碎，再选用溶剂依次提取。

2、利用温度不同引起溶解度的改变以分离物质，如结晶与重结晶操作。

3、在溶液中加入另一种溶剂以改变混合溶剂的极性，使一部分物质沉淀析出。

水/醇法（除去多糖，蛋白质），醇/水法（除去树脂，叶绿素）。

4、调节溶液的PH值，而实现分离（酸，碱或两性化合物）。

5、与沉淀试剂生成水不溶性的盐类沉淀（酸性物与铅、钡、钙，碱性物与苦味酸、雷氏盐等）。