专家访谈：多发性骨髓瘤10大进展
多发性骨髓瘤诊治研究进展
多发性骨髓瘤诊治研究进展多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性疾病，近年来随着人们对此病认识的加深，误诊率明显减少，但是因其具有非典型的临床表现也很容易误诊，笔者就近些年对多发性骨髓瘤的诊断标准以及治疗方法作一综述，进一步指导临床，现报道如下。
标签：多发性骨髓瘤；造血干细胞骨髓瘤即多发性骨髓瘤（MM），或称浆细胞肉瘤。
属于造血系统肿瘤，是浆细胞异常过度增生所致的恶性肿瘤。
MM占所有恶性肿瘤的1%，占血液系统恶性肿瘤的10%，总体来说目前还是难以治愈的疾病[1]。
多发生于50～70岁的老年人，男女比例相当，随着老龄化的延长，MM发病率有逐年上升的趋势[2]。
是异常浆细胞侵袭到骨髓及软组织当中，进而M球蛋白产生，从而导致骨骼损害、血液系统损害、肾功能以及免疫功能出现异常。
本病的病因尚不完全清楚，可能与慢性感染或者炎症、病毒感染、电离辐射以及遗传因素有关[3]。
有关多发性骨髓瘤的起源存在不同的假说，其中较为公认的是肿瘤前提细胞学说[4]，是骨髓中的前B细胞受到某种抗原的刺激，发生增殖、恶变，继而发生克隆性扩增，分化为恶性浆细胞，形成骨髓瘤。
1 临床表现多发性骨髓瘤起病多徐缓，患者可有数月～10多年的无症状期。
多发性骨髓瘤的临床表现较为复杂，主要由恶性增生的浆细胞、骨骼及髓外组织的浸润及M球蛋白增多所导致[5]。
（1）骨痛，骨痛常是早期和主要症状，其中以腰骶部疼痛最常见，其次是胸痛、肢体和其他部位疼痛，早期疼痛较轻，后期疼痛较为剧烈，活动和负重时加重，休息或治疗后减轻。
（2）骨骼变形，引起弥漫性的骨质疏松，局限性骨质破坏，破坏处易引起病理性的骨折。
（3）造血系统损害，中度贫血和血小板减少常见，可为首发症状。
（4）可出现肾脏损害，易受到病毒感染以及出现高黏稠综合症和出血的倾向。
2 诊断标准根据WHO制定的诊断标准，符合主要指标其中之一和次要其中之一即可诊断。
主要指标包括：（1）浆细胞在骨髓中显著增多，大于30%。
（2）取组织进行活检确诊。
MM治疗进展
国际分期系统
• Ⅰ期：血清β 2-微球蛋白<3.5mg/L，血清白蛋白
≥3.5g/dl 。
• Ⅱ期：血清β 2-微球蛋白<3.5mg/L，加血清白蛋
白<3.5g/dl；或者无论血清白蛋白水平如何，血 清β 2-微球蛋白为3.5mg/L至<5.5mg/L。
• Ⅲ期：血清β 2-微球蛋白≥5.5mg/L。
多发性骨髓瘤诊治进展
安徽医科大学第一附属医院血液科 杨明珍
多发性骨髓瘤
• 多发性骨髓瘤是一种肿瘤浆细胞病，其特 征是骨髓微环境中恶性浆细胞的克隆性增 生，血液或尿中存在单克隆蛋白，以及伴 随的器官功能障碍。
多发性骨髓瘤可能发病机制
Semin Hematol,2012; 49:S3-S15.
诊断标准
VGPR定义：
• 常规蛋白电泳不能检出M蛋白，但血/尿免疫固定电泳 阳性； • 或血清M蛋白降低 ≥ 90% ，加上24 h尿M蛋白 <100mg
PR定义：
• 血M蛋白降低≥ 50%以及 24-h 尿M蛋白降低 ≥ 90% 或者 24 h 尿M蛋白 <200mg； • 如患者血、尿中未检出M蛋白，需有克隆性FLC 降低≥ 50%
多发性骨髓瘤国际统一疗效标准
临床复发标准（至少一项）: 肿瘤负荷增加和/或终末器官功能不全 (CRAB )，并不用于计算TTP或PFS。
• 新出现的浆细胞瘤或骨质损害 • 原有浆细胞瘤或骨质损害增加：长径×宽径 ≥ 50% (并且至少 1 cm) • 高钙血症 (11.5 mg/dl) [2.65 mmol/l] • Hb降低≥2 g/dl [1.25 mmol/l] • 血肌酐升高≥ 2 mg/dl [177 mmol/l ]
※ 安全性 (充分考虑 MM 疾病的特点)
2020骨髓瘤最新诊疗进展：复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略(完整版)
2020骨髓瘤最新诊疗进展：复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略（完整版）2020年10月30~11月1日，“2020骨髓瘤最新诊疗进展论坛（成都）”顺利召开。
大会邀请我国60多位骨髓瘤相关领域的专家学者齐聚会场，围绕国内外骨髓瘤最新研究进展进行研讨。
会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授以“复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略”为题进行了分享，医脉通汇总其精华，分享如下。
NO.1多发性骨髓瘤的治疗现状多发性骨髓瘤（MM）目前已成为第二大血液恶性肿瘤。
随着我们对疾病的了解逐渐加深、早期诊断的实现以及体检的普及，目前骨髓瘤的确诊人数比以往更多，确诊患者的年龄也比以往更年轻。
目前，骨髓瘤仍不可治愈，糜教授表示，随着新药出现，患者的生存期也得到了明显的改善。
80年代，骨髓瘤患者的中位总生存期（OS）仅有2年，经过30多年科学技术的发展，对于低危的骨髓瘤患者而言，中位OS可达8-10年。
尽管在过去的几十年中，骨髓瘤患者已经获得了明显的生存获益，但大多数患者最终都会复发。
而且，随着复发次数的增多，复发间隙会越来越短，预后也会越来越差，恶性程度也将越来越高（图1）。
数据显示，由于患者的脱落，大约15%-35%的患者无法进入下一线治疗。
因此，值得我们思考的是，如何在一线更好的治疗患者，如何在二线、三线尽量延长患者的生命。
图1根据疾病生物学特性，骨髓瘤复发分为生化复发和临床复发。
一项临床研究（图2）将252例首次复发的骨髓瘤患者分为三组：生化复发组、无髓外病变的临床复发组和有髓外病变的临床复发组。
结果显示，生化复发组的OS和无进展生存期（PFS）明显优于临床复发组。
另一项临床研究显示（图3），研究人员将207例骨髓瘤患者纳入分析，评估比较生化复发和临床复发的骨髓瘤患者在首次复发时接受来那度胺/地塞米松治疗的临床结局，结果表明，生化复发即进行治疗的患者可降低37%的疾病进展风险。
图2图3 NO.2首次复发治疗原则及推荐如果患者复发时处于维持治疗阶段，根据患者耐受情况，选用以不同于维持治疗药物作为基础的治疗方案。
多发性骨髓瘤诊治进展
多发性骨髓瘤诊治进展多发性骨髓瘤是一种浆细胞克隆性增殖和异常积聚的恶性疾病,传统和大剂量化疗治愈难度大。
近年来随着对MM的深入研究,治疗方法的不断改进,以干扰瘤细胞生长和生存通路为机制的新药快速进入临床,以临床特征和细胞遗传学等生物学特征为基础的新预后评价系统不断完善,使MM的治疗得到了极大突破。
标签：多发性骨髓瘤; 诊治; 烷化剂; 维持治疗多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是一种浆细胞克隆性增殖和异常积聚的恶性疾病,多发生于40岁以上的中、老年人,男性多见。
总的说,MM目前仍难以治愈。
但近年来由于对MM的深入研究,改进治疗方法,以干扰瘤细胞生长和生存通路为机制的新药快速进入临床,以临床特征和细胞遗传学等生物学特征为基础的新预后评价系统不断完善,新药单用或新药联合方案(如联合传统的细胞毒药物和干细胞移植)的临床试验正在大量涌现,提高了MM治疗效果,使部分患者获得较长期的生存。
1 初治MM的治疗MM初治患者多采用MP方案[MEL(马法兰)+PDN(强的松,P)]、M2方案[BCNU(卡氮芥,B)+MEL+CTX(环磷酰胺,C)+VCR(长春新碱,V)+PDN]和V AD方案[VCR+ADM(阿霉素,A)+DEX(地塞米松,D)]等。
MP总有效率40%~60%,完全缓解(CR)<5%,中位生存期30月。
M2有效率(60%)高于MP,但总生存期(DS)未延长。
对拟行自身干细胞移植(ASCT)者,含马法兰等烷化剂的方案因对干细胞的累积毒性作用,而不应在采集干细胞前应用。
V AD对初治MM部分缓解率(PR)达50%,其中5%~10%CR,中位生存36-44月。
V AD优点:①迅速降低瘤负荷;②骨髓抑制轻;③骨外排泄。
因此宜为严重肾功能不全、全血细胞减少、拟行ASCT、需迅速降低肿瘤负荷如高钙血症、肾衰竭、神经受压患者的首选。
缺点:皮质激素不良反应和ADR的心脏毒性。
中/大剂量马法兰(可加G-CSF)的CR率、无病生存期(DFS)及中位生存期均高于MP。
多发性骨髓瘤治疗新进展
对未来的展望与建议
继续开展临床试验和研究
为了进一步优化治疗方案和提高治疗效果，需要继续开展多发 性骨髓瘤的临床试验和研究，探索新的治疗方法和药物。
加强国际合作与交流
多发性骨髓瘤的治疗涉及多个学科和领域，加强国际间的合作 与交流有助于汇聚全球的智慧和资源，加速治疗方法的创新和
推广。
提高患者教育水平
加强对多发性骨髓瘤患者的教育，提高他们对疾病的认知和自 我管理能力，有助于患者更好地配合治疗，提高治疗效果和生
多发性骨髓瘤治疗新进展
目 录
• 引言 • 传统治疗方式 • 新兴治疗方式 • 临床试验与最新研究进展 • 结论
01 引言
背景介绍
多发性骨髓瘤是一种常见的血液系统恶性肿瘤， 主要发生在中老年人。
随着人口老龄化的加剧，多发性骨髓瘤的发病 率呈上升趋势。
目前多发性骨髓瘤的治疗方法主要包括化疗、 放疗和干细胞移植等，但治疗效果仍有限，患 者的生存期和生活质量有待提高。
多发性骨髓瘤概述
多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶 性肿瘤，起源于骨髓浆细胞。
肿瘤细胞在骨髓中大量增殖， 导致溶骨性病变、骨痛、贫血、 感染和肾功能不全等临床表现。
多发性骨髓瘤的发病机制尚不 完全清楚，可能与遗传、环境、 免疫等多种因素有关。
02 传统治疗方式
化疗
化疗是治疗多发性骨髓瘤的常用方法之一，通过使用化学药 物来杀死癌细胞或阻止其生长。常用的化疗药物包括硼替佐 米、卡非佐米、地塞米松等。
延长生存 量，延长多发性骨髓瘤患者的生存期 并提高其生活质量。
05 结论
治疗新进展的影响与意义
01
提高患者生存率
随着多发性骨髓瘤治疗新方法的出现，患者的生存率得到显著提高，许
多发性骨髓瘤，容易误诊的“螃蟹病”
32名家面对面·名家论坛名家□重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤科副主任医师 杨 涛多发性骨髓瘤，容易误诊的“螃蟹病”说到血液恶性肿瘤，可能大家比较熟悉的是白血病和淋巴瘤等。
其实除了这两种疾病，还有一种疾病的发病率也非常高，在我国约为1.4/10万，仅次于淋巴瘤，已升至血液恶性肿瘤的第二位，它就是多发性骨髓瘤。
男性患病比例高于女性多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性增殖性疾病，正常浆细胞又称效应B细胞或抗体分泌细胞，由B淋巴细胞在抗原刺激下分化增殖而形成，可合成和分泌各类免疫球蛋白（抗体），参与人体的体液免疫反应。
而浆细胞一旦发生恶变，会在骨髓中广泛增殖，并产生一种没有免疫功能的异常免疫球蛋白，称之为单克隆免疫球蛋白，进而引起一系列的组织和器官损害。
多发性骨髓瘤是一种不可治愈的血液恶性肿瘤，其发病率在1.5～2/10万，高发人群为40岁以上中老年人，中位发病年龄约为65岁，男性会比女性更加容易患病。
本病有着高复发率的特点。
相关报道显示，尽管常规治疗能取得暂时缓解，但一般患者在2～3年时间内就会复发，需要再次治疗，然后又会进入缓解、复发的循环。
这也就解释了为什么多发性骨髓瘤是无法治愈的恶性肿瘤，现有治疗的目的就是尽量延长患者获得缓解的平台期，提高生活质量。
目前，多发性骨髓瘤的发病原因尚未完全明确，可能和以下因素有关：1.遗传因素。
从发病人种看，美国黑人的发病率是白人的2倍，亚洲人发病率最低，有多发性骨髓瘤家族史的个体发病风险增高2～4倍。
2.理化因素。
接触电离辐射，如过去曾患其他肿瘤行放射治疗或原子弹爆炸幸存者，以及接触化学药品、杀虫剂、染发剂等会增加多发性骨髓瘤的发生风险。
3.感染因素。
病毒感染，如人类疱疹病毒-8（HHV —8）、HIV病毒、EB病毒、乙肝病毒、丙肝病毒等感染者，及具有慢性骨髓炎、胆囊炎等慢性炎症的患者容易发生多发性骨髓瘤。
4.自身免疫性疾病。
如溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、干燥综合症、类风湿性关节炎等患者发生多发性骨髓瘤风险也会增高。
ASH高危多发性骨髓瘤患者的诊疗进展2023
ASH高危多发性骨髓瘤患者的诊疗进展2023多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，目前仍无法被治愈。
MM具有高度异质性，其中高危多发性骨髓瘤（HRMM）生存期短、易进展、预后极差，已成为骨髓瘤治疗的重点和难点。
第65届美国血液学会（ASH）年会已于12月9日-12日在美国圣迭戈以线上结合线下的方式召开，会议公布了最顶尖的血液学领域的研究进展，探讨了如何优化患者的管理和治疗、并改善患者的长期生存。
本期精选了6篇关于HRMM的口头报告及壁报内容，展示了HRMM诊断分层以及免疫疗法的前沿进展。
HRMM患者需探索更多诊断模型细化风险分层系统［Ora1881］分析OPT1MUM/MUKnine试验中UHiRNDMM患者接受强化治疗后早期复发（入组18个月内复发或死亡）的风险因素1英国伦敦癌症研究所MartinF.Kaiser博士团队分享了OPTIMUM/MUKnine 研究相关的最新成果。
来自英国39家医院的107例超高危（UHiR）新诊断患者（NDMM）［≥2个HRCAS±（4;14）、t（4;16）、t（14;20）,gain （1q）,de1（1p）,de1（17p）或SKY92高危］或原发性浆细胞白血病（pPC1）患者被纳入OPTIMUM研究。
治疗方案包括6个周期的达雷妥尤单抗联合环磷酰胺、硼替佐米、来那度胺及地塞米松（D-CVRd腌导治疗.序贯V-AScT、6个周期的D-VRd（巩固1）和12个周期的D-VR（巩固2）巩固治疗，和之后每月一次的D-R维持治疗直至疾病进展。
中位随访51.5个月，所有患者均接受了超过44个月的治疗，其中23例（21%）患者出现早期复发，84例（79%）患者未出现早期复发。
伴有3种HRCAs的7例患者中有5例（71.4%）出现早期复发，而只有2种HRCAs的50例患者中仅有7例（14%）出现早期复发；82例伴SKY92的高危患者中有20例（24.4%）出现早期复发，而24例伴SKY92标危患者中只有2例（8.3%）出现早期复发；对于仅伴有1种HRCA的患者,只有de1。
2020年多发性骨髓瘤领域治疗进展
2020年多发性骨髓瘤领域治疗进展2020年是非同寻常的一年，“新冠疫情”来袭，全民都积极参与到了这场战争中，对于一线医务工作者和广大患者来说，也是充满挑战的一年。
这一年，在与病毒抗争之际，医务工作者还开展了“隔离病毒，不隔离学术，不隔离患教、医教”的系列活动。
岁末年初之际，《肿瘤瞭望》特邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授，回首一年的历程，介绍我国多发性骨髓瘤现状及诊疗进展。
多发性骨髓瘤（MM）是血液肿瘤中常见的恶性克隆性疾病，众所周知，恶性血液淋巴系统疾病主要包括白血病、淋巴瘤、MM、骨髓增生异常综合症（MDS）这四种疾病，约占恶性血液淋巴系统疾病的95%。
MM常发生于老年人，其在全球范围内的发病率约为十万分之六。
由于欧美国家老年人口比例更高，故其发病率也略高。
2018年的流行病学数据显示，我国MM的发病率约为十万分之三到十万分之二，仍然是排名第三位的淋巴系统恶性肿瘤（前两位：白血病、淋巴瘤）。
从发病年龄上看，欧美国家平均发病年龄约为68岁，但我国MM的发病年龄相对较低，平均发病年龄约为56岁。
预计2030年，我国60岁以上老年人口比例约上升至整体人口的四分之一，可能那时我国MM发病率及发病年龄与欧美国家相似。
MM的病因目前还不是很清楚，其发病机制主要是浆细胞恶性增殖造成的免疫球蛋白异常改变。
近年来，随着免疫检查点抑制剂、分子靶向药物、CAR-T、化疗等药物的涌现及进展，MM已经逐渐演变为慢性病，管理模式也趋于慢性病全程管理。
MM患者往往因贫血、乏力、骨痛或者其他症状而就诊，十几年前我国MM误诊率较高，约60%～70%的患者被分配到肾内科、骨科或其他科室。
为了提高MM的诊断和鉴别诊断能力，20年前我们就组织专家制定了《MM诊断和鉴别诊断及治疗的相关共识和指南》。
近年来,随着我国MM诊断和鉴别诊能力的提高，MM误诊率明显下降。
近十年来MM治疗进展飞速，第一个蛋白酶体抑制剂硼替佐米的出现，使骨髓瘤进入了靶向治疗时代。
多发性骨髓瘤研究最新进展
白血病.淋巴瘤2013-12-29发表评论分享第54届美国血液学会(ASH)年会在亚特兰大市召开，多发性骨髓瘤(MM)仍是本届年会的热点之一。
本届年会共收录MM相关摘要700余篇，其中来自中国的MM-021临床试验、MM侧群细胞miRNA研究和CP-TRAIL临床试验等吸引了国际同行的关注。
这些摘要反映了MM研究的最新进展，可以归为4个主要方面，包括新药临床试验、一线治疗选择、MM生物学和分子遗传学以及MM发病和治疗前的骨髓增生异常综合征(MDS)。
1 新药临床试验随着MM生物学特征和信号转导途径研究的深入，越来越多的新药进入MM临床试验。
carfilzomib和pomalidomide仍然是今年MM新药临床试验关注的焦点，甚至已有研究对这两种新药联合治疗复发难治性MM(RRMM)的疗效进行了探索，结果令人期待。
1．1 Carfilzomibcarfilzomib是新型不可逆的蛋白酶体抑制剂，与硼替佐米相比最大的优势是发生周围神经毒性较少，对硼替佐米耐药的MM也有效。
carfilzomib已被美国FDA批准用于治疗RRMM，28 d为1个疗程，每疗程第1、2天，第8、9天和第15、16天给药，静脉注射2～10min，第1个疗程第1、2天20mg/m2，以后每次给药27 mg/m2。
有研究显示如果carfilzomib改为缓慢静脉滴注，最大耐受剂量可增加至56 mg/mz。
本届年会报告了一项Ⅱ期临床试验采用大剂量carfilzomib治疗RRMM。
入组34例患者，既往中位治疗方案为5个，76%的患者对硼替佐米耐药。
初始carfilzomib单药治疗，静脉滴注30 min给药，第1个疗程第1、2天20 mg/m2，第8、9天和第15、16天56 mg/m2，每疗程28 d，后续疗程carfilzomib每次给药剂量均为56 mg/m2。
输注前给予地塞米松8 mg预防输注反应。
经2个疗程治疗未达到部分缓解(PR)或者初始治疗有效后进展者方案中加入地塞米松每周40 mg。
2020ASH新诊断多发性骨髓瘤的前沿进展
2020ASH新诊断多发性骨髓瘤的前沿进展2020年12月5-8日，血液病领域首屈一指的国际性会议-第62届美国血液学会（ASH）年会-虚拟会议如期举行。
全球知名的血液病专家和科研人员共同探讨血液病领域的新技术新进展。
本次盛会中，逐渐广泛应用于临床的达雷妥尤单抗（DARA）有多项研究结果公布，引起了业内的广泛关注。
医脉通精选了达雷妥尤单抗治疗新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的一些亮点更新.【EP3243】GRIFFIN研究3年数据随访：更新的safety Run-in人群数据进一步证实，D-RVd方案安全有效，给NDMM患者带来持久的深度缓解该研究对适合移植的NDMM患者进行长达3年多的随访，经过DARA+来那度胺+硼替佐米+地塞米松（D-RVd）诱导、巩固和维持治疗后，患者疾病可持续缓解。
D-RVd有望成为适合移植NDMM患者新的标准治疗方案1。
GRIFFIN研究是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照的2期研究，搜集了2016年12月20日-2018年4月10日在美国35个中心的招募患者，研究共筛查了292例患者，安全性导入期组纳入其中16名接受大剂量治疗（HDT）和自体干细胞移植（ASCT）的NDMM患者。
这些患者接受4个周期的大剂量D-RVd诱导治疗和ASCT，并在巩固阶段给予2个周期的D-RVd治疗，在维持阶段给予24个月的DARA+来那度胺（D-R）治疗。
研究结果如图1所示，在D-RVd巩固治疗结束后，所有患者都得到缓解，严格意义的完全缓解（sCR）率为56%，微小残留病（MRD）10-5和10-6的比例分别为50%和0。
D-R维持治疗结束后，sCR率为94%，MRD 10-5和10-6的比例分别为81%和31%。
中位随访39个月时，24个月和36个月的无进展生存（PFS）率分别为94%和78%。
患者常见的不良反应包括中性粒细胞减少（44%）、肺炎（31%）、淋巴细胞减少（25%）、血小板减少（25%）。
多发性骨髓瘤的药物治疗进展
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04
免疫治疗
Chapter
细胞免疫治疗
细胞因子诱导的杀伤细胞
通过培养和激活免疫细胞，使其能更有效地攻击肿瘤细胞。
肿瘤浸润淋巴细胞
将肿瘤组织中的淋巴细胞分离出来，进行培养和激活，再回输到患 者体内以攻击肿瘤。
嵌合抗原受体T细胞
通过基因工程技术将T细胞表面表达肿瘤相关抗原的受体，增强其 识别和攻击肿瘤的能力。
骨髓中浆细胞异常增生≥30%
组织活检证明有浆细胞异常增生
流行病学和临床表现
流行病学：多发性骨髓瘤在西方国家中老年人群中较为常 见，发病率约为2-3/10万，近年来发病率有所上升。
临床表现
骨痛：由于骨髓瘤细胞的浸润和M-蛋白成分的沉积，导 致骨骼损伤和骨质疏松，引起骨痛。
高钙血症：由于M-蛋白成分的分泌，导致血钙升高，引 起恶心、呕吐、厌食等症状。
跨学科合作
需要跨学科的合作，如医学、药学、生物信息学 等，以推动研究进展。
对患者的建议和关注点
定期随访和检查
患者需要定期进行随访和检查，以便及时发现和治疗病情变化。
了解疾病知识
患者和家属应了解疾病的相关知识，以便更好地配合治疗和管理病 情。
关注生活质量
在治疗过程中，关注生活质量，如保持良好的心态、合理的饮食和 适当的锻炼等。
免疫调节剂治疗
针对调节性T细胞
通过抑制调节性T细胞的活性，增强免疫系统的抗肿瘤反应。
针对免疫检查点
通过抑制免疫检查点的活性，解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作 用。
针对细胞因子的抗体
通过阻断或激活特定的细胞因子，调节免疫系统的功能。
肿瘤疫苗治疗
01
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谈谈多发性骨髓瘤
谈谈多发性骨髓瘤李志明副主任医师广东省第二中医院肿瘤科多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。
一种进行性的肿瘤性疾病.其特征为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG,IgA,IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生。
多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害,高钙血症,贫血,肾脏损害,而且对细菌性感染的易感性增高,正常免疫球蛋白的生成受抑.发病率估计为2~3/10万,男女比例为1.6:1,大多患者年龄＞40岁.黑人患者是白人的2倍。
持续性的无法解释的骨骼疼痛(特别是在背部或胸廓),肾功能衰竭,反复发生细菌性感染(特别是肺炎球菌性肺炎)是最常出现的症状.病理性骨折和椎骨压缩常见,后者可能导致脊髓受压迫和截瘫.由于在肾小管广泛管型形成,肾小管上皮细胞萎缩和间质纤维化而发生肾衰(骨髓瘤肾病).有些病人以贫血,伴乏力和疲劳为主,少数病人有高粘滞综合征，淋巴结和肝脾肿大不常见.病因及发病机制病因不明.在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中,发现了与卡波西肉瘤相关的疱疹病毒,这提示两者存在一定的联系.该病毒编码的白介素-6(IL-6)的同系物.人类IL-6可促进骨髓瘤生长,同时刺激骨的重吸收. 此种特殊的细胞来源尚不明了.通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析提示为后生发中心细胞恶性变而来.疾病诊断１、好发年龄多为４０岁以上，男多于女。
２、病变前期可无明显症状，仅存在血沉增快、贫血、蛋白尿等症状。
３、可有骨关节、腰背疼痛、颅骨、胸肋骨瘤形成，以胸肋、锁骨连接处发生串珠样结节及溶骨性钻凿样或鼠咬状圆形骨质缺损为特征，可出现病理性骨折、截瘫、肋间及坐骨神经痛等。
４、可损害肾脏而造成蛋白尿、肾小管病、肾病综合征、尿毒症等。
５、因血液粘稠度增高而引起头晕、头痛、视力障碍、胸闷、眩晕、出血等症状。
６、易引起肺部、泌尿系感染。
７、实验室检查（１）血清异常球蛋白增多而白蛋白正常或减少。
多发性骨髓瘤进入整体治疗加预后分层治疗时代
邱录贵教授：多发性骨髓瘤进入整体治疗加预后分层治疗时代丁香园：目前针对新诊断的多发性骨髓瘤常见的治疗方案有哪些？在治疗上还存在哪些困难和挑战？邱录贵教授：多发性骨髓瘤作为一种比较常见的血液肿瘤。
在近十几年来，它的治疗已经取得了很大的突破。
目前多发性骨髓瘤的治疗对于初治的多发性骨髓瘤主要分成两大人群进行治疗，第一个人群主要是相对年轻（65岁以下）的病人或者体能状态比较好（70岁以下）的病人，这是针对体能状态好，适合做移植的病人的治疗方案。
第二个人群是体能状态比较差，年龄比较大（70岁以上）的人群或者其他的原因不适合做移植的人群。
总的来说分可移植人群和非移植人群两大类。
通常来说适合移植的人群的治疗根据现有新药的基础上再联合传统化疗，一般是多药，三药或者四药的一起联合化疗进行诱导治疗。
诱导治疗缓解以后再进行自体造血干细胞为主的对个别有选择的包括异型造血干细胞移植的强化治疗，后面再做维持治疗或者再加上一种巩固治疗模式。
诱导方案通常来说对于适合做移植的病人，运用现有的新药包括免疫调节剂（沙利度胺，来那度胺，蛋白酶体抑制剂硼替佐米）再联合传统的药物，以地塞米松为基础再加上一个烷化剂或者蒽环类药物。
或者针对部分高危病人用两个新药，比如沙利度胺和硼替佐米或硼替佐米和来那度胺联合地塞米松来进行诱导治疗。
对于不适合移植的病人目前推荐的主要是新药联合MP或者小剂量地塞米松作为主要的方案，像沙利度胺联合MP（MPT方案），硼替佐米联合MP方案，来那度胺联合MP方案（MPR方案），或者这些药物联合小剂量地塞米松进行治疗。
目的是通过多疗程的诱导治疗，使病人达到比较好的环节再进行维持治疗。
这是目前对于新诊断多发性骨髓整体的治疗模式，包括常用的方案。
现在面对的困难和挑战，一般来说按新药的治疗，对于初治型的多发性骨髓瘤多数情况下有效率能够达到85%或者90%以上。
对于存在的困难，第一个就是针对我们国家目前很重要的一个困难就是病人的经济条件。
多发性骨髓瘤研究进展
多发性骨髓瘤研究进展1.遗传学研究：近年来，逐渐发现多发性骨髓瘤存在一系列的染色体异常，包括例行发生的13号染色体的缺失和双体及14号染色体的转位。
研究还发现了与多发性骨髓瘤相关的一些基因突变，例如KRAS、NRAS和BRAF等。
这些遗传异常的进一步研究为多发性骨髓瘤的发病机制提供了更深入的认识。
2.免疫学研究：多发性骨髓瘤是一种免疫相关的疾病，研究表明，多发性骨髓瘤患者的免疫系统存在异常。
例如，T细胞的活化和调节失衡，导致不正常的细胞增殖和免疫能力下降。
目前，针对这些异常的治疗策略正在研究中。
3.新型治疗方法：传统治疗方法包括化疗、放疗和造血干细胞移植。
然而，由于多发性骨髓瘤的异质性和复杂性，效果有限。
近年来，一些新的治疗方法被提出，例如靶向治疗、免疫治疗和基因治疗。
其中，蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等药物已经在临床中得到应用，并取得了一定的疗效。
4.预后评估：多发性骨髓瘤的预后评估有助于指导治疗方案的选择和疾病进展的监测。
目前，流式细胞术、基因组学和分子生物学等技术在预后评估中起到了重要作用。
通过检测多发性骨髓瘤的分子标志物和遗传变异，可以更准确地评估患者的预后，并根据评估结果制定个性化的治疗方案。
5.治疗耐药机制：多发性骨髓瘤的治疗耐药性是治疗失败和疾病复发的主要原因之一、目前，研究表明，多发性骨髓瘤患者存在多种与治疗耐药相关的机制，包括基因突变、异常信号通路激活和免疫逃逸等。
研究人员正在努力阐明这些机制，并寻找新的治疗策略来克服耐药性。
总的来说，多发性骨髓瘤的研究进展主要集中在遗传学、免疫学、新型治疗方法、预后评估和治疗耐药机制等方面。
随着研究的深入，相信会有更多的突破和进展，为多发性骨髓瘤的诊断和治疗提供更好的方法和策略。
多发性骨髓瘤的治疗进展
ｔ ｌ ｙｌ ｉｅｍ ｅｏ ｐ ｍａ［ ｂｔ ｃ］［ ］ ｌ ｄ ２０ ａ ｓａｔ Ｊ ．Ｂｏ ， ０６，１８ ７ ：９ ． ｒ ｏ ０ （）７５ ［ ］Ｌｃ Ｑ， ｅｔ ＭＡ，Ｄｓｅｚ ｒ Ａ ５ ａ ｙＭ Ｇ ｒ ｚ ｉ ｎｉ ｉ Ａ，ｅ ａ．Ｌｎ —ｒ ｅｕｔ ｏ ｐ ｅ ｔ １ ｏｇｔ ｍ ｒｓｌ ｆ ｅ ｓ
到很好 的部分 缓解或 更好 的 疗效 ，４ 的患 者 达到 完全 缓 ２％
解。 ３ 造 血 干 细胞 移 植
ＡＣ Ｓ Ｔ尽管不 能治愈骨髓 瘤 ， 但能 提高完 全缓解 率并 使
中位 总体 生存 期 延 长 大约 １ ２个 月 ， 而病 死 率 仅 为 １ 一 ％ ２ 。美法仑 ２０ ｍ ／ Ａ Ｃ ％ ０ ｇ ｍ 是 Ｓ Ｔ应 用最 广 的预 处理 方案 。 随机临床试 验表 明不 管 Ａ Ｃ Ｓ Ｔ是在早期 进行 （ ４疗 程的诱 导 治疗后 立即进行 ） 还是拖后 进行 （ 复发时作 为挽 救疗法 ） 患 ，
１１ Ｔ ａ Ｄ ｘ ｈｌＤ ｘ ． ｈｌ ｅ Ｔ ａ ｅ 是近年来 美 国最常 用的治疗 初诊 ／ ／ 骨髓瘤患者 的诱 导疗 法。东 方合 作肿瘤 学组 织 （ Ｃ Ｇ） Ｅ Ｏ 进
行 的一项包括 ２２例患者 的随机临床试 验 中，ｈｌＤ ｘ的 ４ ０ Ｔａ ｅ ／ 疗程最佳疗效显著好 于地塞 米松单独 治疗 。基 于这次试 验， 美国食品和 药物 管理 局 在 ２ ０ ０ ６年 ５月 授权 批 准 Ｔ ａ ｈｌ ／ Ｄｘ ｅ 用于治疗新确诊 的骨髓瘤 患者。另 １个 有安慰 剂作对 照的 随机 双盲 试 验 比较 了 Ｔ ａ Ｄ ｘ和 地塞 米松 单独 治疗 ｈｌ ｅ ／ ４ ０例初诊患者 的疗效 ， ７ 其初步结果与上述试验一致 Ｊ 。 １２ Ｒ ｖＤ ｘ 在 梅奥 诊所 进行 的一项 ２期 临床 试验 中， ． ｅ／ ｅ ＲｖＤ ｘ ｅ／ ｅ 方案使 ９ ％的初诊骨髓瘤患者取得了客观疗 效 ， １ 其 中 ５ ％ 的患 者 达到 很 好 的 部分 缓 解 或缓 解 程 度更 佳 。 ６ Ｊ ＥＯ Ｃ Ｇ最近报道一项 随机 临床试 验 的初 步结果显示 ， ｎｌ — ｌ ａｄ ｅ ｉ ｏ ｄ ｍｉ ｅ联合大剂量地塞米 松与 ｌ ａｄｍ ｄ ｅ ｌ ｏ ｉｅ联合 小剂量 地塞 ｎｉ 米松治疗 骨髓瘤 ， 后者治疗患者 的总生存率和安全性明显升 高。
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专家访谈：多发性骨髓瘤10大进展在过去几年中，多发性骨髓瘤患者的治疗选择已广泛扩展，从而显著改善了这些患者的预后。
丹娜法伯癌症研究院多发性骨髓瘤（MM）中心项目主任Kenneth C. Anderson教授说，20 年前，MM 中位生存期约为3 年，而现在是8-10 年，对于许多患者来说甚至更长。
Kenneth C. Anderson教授将其归因于将蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物(IMiD) 和单克隆抗体等药物组合用于新诊断的患者和复发/难治性多发性骨髓瘤患者。
在过去十年中，FDA 批准了13 种新药和29 种多发性骨髓瘤治疗方法，改变了新诊断和复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗模式。
以下是过去十年多发性骨髓瘤的十大进展。
起点在1980 年代，医生依靠大剂量化疗和骨髓自体干细胞移植(ASCT)治疗MM。
1990 年代，治疗包括大剂量治疗和外周血作为干细胞移植的来源。
1990 年代末和2000 年头十年，IMiD 和蛋白酶体抑制剂药物被批准用于治疗多发性骨髓瘤。
2012 年左右，来那度胺(Revlimid) 和地塞米松(Rd)，之后给予ASCT，成为标准治疗选择。
中高危患者可能已接受基于硼替佐米的诱导治疗，随后是 ASCT，并以硼替佐米为基础的维持治疗。
不符合ASCT 条件的患者可能接受了标准风险疾病的 Rd 治疗或中高风险疾病的基于硼替佐米的治疗。
这些患者的治疗存活率可能有所提高，但几乎所有患者都会复发。
重新定义治疗对象过去十年见证了骨髓瘤治疗的范式转变，包括早期干预。
国际骨髓瘤工作组在2014 年更新了其诊断标准，在定义多发性骨髓瘤的标准CRAB 特征（高钙血症、肾衰竭、贫血和骨病变）之外添加了经过验证的生物标志物。
此外，为一些冒烟型多发性骨髓瘤患者增加了治疗选择，根据患者终末器官损伤的风险，他们可以更早地接受治疗。
以前，冒烟型骨髓瘤患者只有在出现并发症时才接受治疗，例如高血钙、肾功能障碍、贫血或骨骼疾病。
随着有效且耐受性良好的新型药物的出现，这些并发症可能会得到预防。
一线治疗目前对符合条件的患者采用来那度胺、硼替佐米和地塞米松 (RVd) 和单次 ASCT 的标准诱导方案，随后进行风险适应性维持，显示中位无进展生存期 (PFS) 在所有患者中为 65 个月，标准风险患者中为76.5个月。
中位总生存期 (OS) 为 126.6 个月。
能够做到这一点的是将药物组合在一起，获得深度反应，通过移植建立这些深度反应，然后使用风险适应维持。
医生目前正在争论是否需要4 种药物方案，例如添加抗 CD38 单克隆抗体 daratumumab (Darzalex)，以进一步改善结果。
移植仍然是符合条件的患者的治疗标准。
如果您在移植之前和之后放置 RVd 和 daratumumab，您可以在 70% 的患者中获得最小残留疾病 [MRD] - 阴性反应，这是非常显著的，这确实与更好的结果相关。
安德森说，RVd lite 是一种改良方案，使用较低剂量的来那度胺，它还具有高反应率和长PFS，对非移植候选者具有有利的不良事件特征。
改良方案的中位 PFS 为 35.1 个月，并且该三联方案以及daratumumab与来那度胺和地塞米松三联方案已成为不适合移植患者的首选方案。
是否进行ASCT 是一个讨论主题，但目前不建议这样做。
我们 15 年来一直在努力做到这一点，即使在新疗法的背景下，它也会继续生存和发展。
这是因为每次比较移植与不移植的试验，即使是使用新药，都表明移植加深了反应并提供了显著的益处。
蛋白酶体抑制剂在过去十年中，蛋白酶体抑制剂类药物不断扩大，2012 年FDA 批准卡非佐米 (Kyprolis) 和 2015 年批准伊沙佐米 (Ninlaro) ，后者是FDA 批准的第一个口服蛋白酶体抑制剂(TIMELINE)。
卡非佐米与地塞米松一起作为单药或双药。
与十年前相比，泊马度胺[Pomalyst] 和卡非佐米现在在患者整个病程中的管理中发挥着更大的作用，而且我认为它们在毒性和效力方面具有显著优势。
卡非佐米被认为是更有效的蛋白酶体抑制剂。
在ENDEAVOR 试验，卡非佐米与第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合使用地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行了比较。
卡非佐米/地塞米松的中位 PFS 大约是硼替佐米/地塞米松的两倍，分别是18.7 个月和 9.4 个月。
伊沙佐米作为口服药物具有优势，3 期 TOURMALINE-MM1 试验显示口服伊沙佐米加来那度胺/地塞米松与单独来那度胺/地塞米松相比，在复发/难治性疾病患者具有 PFS 优势（分别为 20.6 个月和 14.7 个月) 。
基于免疫的疗法Anderson 将过去十年定义为MM的“免疫时代”。
其中包括 daratumumab，根据 MAIA 试验的结果，对于不符合 ASCT 条件的患者已变得很重要。
在不符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤患者中，daratumumab加来那度胺和地塞米松与来那度胺和地塞米松相比具有显著的PFS 益处（分别为未达到与34.4 个月)。
平均缓解期约为5 年。
这比我们在该患者群体中看到的任何其他情况都要好，但这是持续治疗。
Daratumumab 具有单药活性，并且在我们测试的几乎所有组合中都有效，无论是蛋白酶体抑制剂还是 IMiD 或与其他免疫疗法的组合。
靶向CD38 的daratumumab和靶向SLAMF7 的Elotuzumab (Empliti) 均于 2015 年获得批准。
Elotuzumab“不具有单药活性，但在3 期试验中与来那度胺和泊马度胺联合使用具有效果，证明优于单独使用来那度胺和泊马度胺。
在ELOQUENT-2 3 期试验中，与单独使用来那度胺和地塞米松相比，elotuzumab 联合来那度胺和地塞米松的PFS 显著增加（分别为19.4 个月和14.9 个月）。
Pomalidomide 于 2013 年被批准为第二代 IMiD，可以克服对来那度胺和沙利度胺（Thalomid）的耐药性。
在 3 期 NIMBUS/MM-003 试验中，纳入了复发/难治性多发性骨髓瘤和至少 2 种既往治疗的患者，与大剂量地塞米松相比，泊马度胺和低剂量地塞米松显示出改善的PFS（4.0 个月vs1.9 个月）。
其他治疗在过去十年中，多发性骨髓瘤患者受益于其他治疗类别的开发和批准，包括抗体药物偶联物(ADC)、核转运抑制剂和IMiD。
ADC药物belantamab mafodotin-blmf (Blenrep) 于 2020 年获批，它在复发/难治性骨髓瘤中具有单药活性，并且正在考虑联合使用。
该药剂被标记为在至少4 次先前的治疗后使用。
是第一个 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 导向的治疗方法，由于其在成熟B 淋巴瘤上的表达和在造血干细胞上的有限表达，它是多发性骨髓瘤的一个有前途的新治疗靶点。
XPO1 核转运抑制剂selinexor (Xpovio) 于2019 年获得批准。
它具有新的靶点和作用机制，并且单独与地塞米松、蛋白酶体抑制剂联合使用，在复发患者的前线治疗中获得批准。
另外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他(Farydak) 于2015 年获得FDA 的加速批准用于先前治疗的多发性骨髓瘤，但该适应症于 2021 年被撤回。
CAR T 和 BiTE十年来骨髓瘤的重大事件之一是嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE) 疗法。
CAR T 细胞疗法 idecabtagene vicleucel (Abecma) 于 2021 年获得批准。
抗 BCMA 靶向疗法显然在难治性患者群体中具有活性和深度反应，并且也在早期治疗线中进行测试，平均反应大约是1年，2022 年2 月 28 日FDA 批准的 ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel; Carvykti) 的平均反应是2年左右。
“CAR T 细胞为我们提供了一个使用 BCMA 作为根除克隆机制的方法的窗口，”。
Cilta-cel 用于在4 种或更多先前治疗线（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38 单克隆抗体）后患有复发或难治性多发性骨髓瘤的成人。
“这 2 种 CAR T 细胞疗法非常显著，因为它们在患有晚期复发/难治性骨髓瘤的患者中取得了完全甚至MRD 阴性反应，他们实际上别无选择，”。
BiTE 尚未获得FDA 批准，但看起来很有希望。
有 6 到 12 种 BiTE 正在进行骨髓瘤的临床试验。
大多数CAR T 和BiTE 产品以BCMA 为目标，belantamab mafodotin 也是如此。
MRD：持续治疗的潜在终点临床医生正在使用像MRD 这样的终点来开始可能远离持续治疗。
以潜在的持续MRD 阴性作为终点，我们可能会达到可以停止治疗的地步。
三联疗法和四联疗法可以在新诊断和复发/难治性多发性骨髓瘤患者中实现 MRD 阴性，并且持久的反应与显著的 PFS 和 OS 优势相关。
展望未来通过延长骨髓瘤得到控制的持续时间，至少对于老年患者而言，骨髓瘤可能不是死亡原因。
由于药物组合和更好的支持治疗，每个治疗线可以控制疾病 3 到 6 年，因此骨髓瘤患者的寿命更长。
如果 BiTE 和/或 CAR T 细胞可以显示比 ASCT 更好的结果，那么 ASCT 可能会被淘汰。
多发性骨髓瘤治疗的未来包括根据疾病特征确定最佳治疗组合，并有可能停止治疗。
附：多发性骨髓瘤全身治疗获批时间表2012年7月20日，FDA加速批准卡非佐米注射液，用于治疗先前接受至少2种治疗（包括硼替佐米和一种免疫调节剂IMiD）的多发性骨髓瘤患者 2013年2月8日，FDA加速批准泊马度胺，用于治疗既往接受过至少2种药物（包括来那度胺和硼替佐米）的多发性骨髓瘤患者 2015年2月23日FDA加速批准帕比司他+硼替佐米+地塞米松方案，用于治疗既往接受过至少2种药物（包括硼替佐米和一种免疫调节剂IMiD）的多发性骨髓瘤患者 2015年7月24日，FDA批准卡非佐米+来那度胺+地塞米松方案，用于治疗既往接受过1-3线治疗的复发多发性骨髓瘤患者 2015年11月16日，FDA加速批准达雷妥尤单抗用于治疗既往接受过至少3线治疗的多发性骨髓瘤患者，包括一种蛋白酶抑制剂PI和免疫调节剂IMiD，或对一种PI和IMiD均难治性的患者 2015年11月20日，FDA批准口服伊沙佐米+来那度胺+地塞米松方案，用于治疗既往接受过至少1线治疗的多发性骨髓瘤患者 2015年11月30日，FDA批准埃罗妥珠单抗+来那度胺+地塞米松方案，用于治疗既往接受过1-3线治疗的多发性骨髓瘤患者 2016年11月21日，FDA批准达雷妥尤单抗+来那度胺或硼替佐米+地塞米松方案，用于治疗既往接受过至少1线治疗的多发性骨髓瘤患者 2019年6月27日，FDA批准达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松方案，用于新诊断的不符合自体干细胞移植(ASCT)条件的多发性骨髓瘤患者 2019年7月3日，FDA加速批准塞利尼索+地塞米松，用于治疗既往接受至少4线疗法，且对至少2种PI，至少2种IMiD和1种抗CD38单克隆抗体均难治的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者 2019年9月26日，FDA批准达雷妥尤单抗+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案，用于符合ASCT条件的新诊断多发性骨髓瘤患者 2020年3月2日，FDA批准isatuximab，泊马度胺和地塞米松用于既往接受过至少2种治疗（包括来那度胺和一种PI）的患者2020年5月1日，FDA批准皮下制剂达雷妥尤单抗和透明质酸酶用于新诊断或复发/难治性多发性骨髓瘤患者 2020年8月5日，FDA 批准belantamab mafodotin，用于治疗既往接受过至少4种治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者，包括抗一种抗CD38单克隆抗体，一种PI和一种IMiD 2020年8月20日，FDA批准卡非佐米和达雷妥尤单抗加地塞米松方案，用于既往接受1-3线疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤患者 2020年12月18日，FDA批准selinexor+硼替佐米和地塞米松方案，用于既往接受至少1线治疗的多发性骨髓瘤患者成人患者 2021年3月31日，FDA批准isatuximab+卡非佐米+地塞米松方案，用于既往接受1-3线治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者 2021年3月26日，FDA批准idecabtagene vicleucel治疗既往接受至少4线疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者，包括一种抗CD38单克隆抗体，一种Pl和一种IMiD 2021年7月9日，FDA批准皮下注射达雷妥尤单抗和透明质酸酶+泊马度胺和地塞米松，用于治疗既往接受至少1线疗法（包括来那度胺和一种PI）的多发性骨髓瘤成年患者 2021年12月1日，FDA批准皮下注射达雷妥尤单抗和透明质酸酶+卡非佐米和地塞米松，用于治疗既往接受1-3线疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者 2022年2月28日，FDA批准ciltacabtagene autoleucel用于既往接受至少4线疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤成年患者，包括一种PI、一种IMiD和抗CD38单克隆抗体。