妊娠期合理用药与常用药物作用

药物对胎儿的影响
美国FDA将药物对胎儿影响的程度不同，分五类：
A类：此类药物对胎儿不显示危害，例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。 B类：此类药物对动物或人类无明显危害，亦包括动物试验无胎儿危害，而无
人类研究对照；或有的对动物有不良反应，在孕妇中未显示，例如青霉 素属于此类。 C类：在对动物、人类的对照研究中，动物显示不良反应（致畸或影响胚胎 等），无孕妇的对照研究或与动物反应不同，此类药物仅在治疗需要大 于危害的情况下应用。 D类：对胎儿有危险，从治疗利益考虑应用。这类药物应用时，应给予“警告”， 例如抗癫痫治疗时用药。 X类：动物和孕妇研究中均显示胎儿异常，这类药物必须注明孕妇禁用，例如 治疗痤疮药物异维甲酸，孕妇应用后，胎儿可发生多发性畸形。
不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响——“滥用”药物。 知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇拒绝用——“恐 惧”用药，必须用药治疗疾病得不到治疗，病情恶化， 殃及母儿 。
药物的胎盘转运 胚胎发育及生理特点 药物致畸性、致癌性、致突变性 妊娠期常用药物的作用 小结
药物的胎盘转运
药物的囊胚转运
胎盘形成前，药物多半通过简单扩散渗入输卵管 和宫腔——扩散进入受精卵 药物对囊胚的影响：“全”或“无”。
胚胎期是器官发育时期，也是对有害物质最敏感时期，亦就 是说此时胎儿最易发生畸形。
胚胎及胎儿生理特点
受精后15天内：细胞尚未进一步定向分化，如少量细胞受损害，可以由 细胞分裂补偿，如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡， 因而不会出现致畸现象。
受精后15-25天间：中枢神经系统分化。 受精后20-30天间：头和脊柱骨骼、肌肉前体、肢芽出现。 受精后24-40天间：眼、下肢分化。 受精60天后： 器官分化趋完善，许多已分化完成。 受精90天后： 全部分化完成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见，但
母体因素： 血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降——药物结 合力下降——游离药物上升——易穿过胎盘 半衰期 血容量
胚胎发育
从受精到分娩我们将胎儿分成三阶段：
孕卵期（zygote state）：受精后前2周 胚胎期（embryonic state）：第3周到第8周 胎儿期（fetal state）：第9周到38周
回顾国内外严重事件
20世纪90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180万 人，药物致聋占60%，约100万人，并每年以2-4万增加，原因 主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大、卡那霉素等）占 80%，新霉素滴耳、冲洗伤口也可致耳聋，红霉素、万古霉素、 多粘菌素β、阿斯匹林等可发生耳毒性。
目前孕妇用药存在两种不良倾向
回顾国内外严重事件
反应停（Thalidomide，沙利度胺）事件
20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇 女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部 长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德 国6000例，日本1000例。
回顾国内外严重事件
孕激素事件
1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现 不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直 到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为 女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使 用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。
雷妮替丁（B） 苯海拉明（C） 西米替丁（B） 异丙嗪（C）
（缺乏完善的理论，可能与下面一个或几个方面有关） 突 变：核苷酸序列错乱、染色体畸变（断裂、缺失、移位） 干扰细胞有丝分裂：改变细胞增殖速度（高剂量放射线） 妨碍核酸合成和功能：许多抗生素、抗癌药 缺少生物合成所需正常前体物质、基质和辅酶 能源改变：缺少供给内生能源（ATP的产生） 酶的损害 渗透压失衡
乙胺丁醇（B） 异烟肼（C） 利福平（C） 对氨水扬酸（C）
3．抗真菌药
制霉菌素（B） 咪康唑（C） 克霉唑（B） 两性霉素（B）
部分妊娠期用药分组附录
4．抗寄生虫药：
甲硝唑（B） 六六六（B）
奎宁（C） 乙胺嘧啶（C）
5．抗病毒药：
阿昔洛韦（C） 余刚烷胺（C） 阿糖胺苷（C）
利巴韦林（X）
6．抗组织胺药：
药物在胎盘内转运方式
简单扩散：高浓度
低浓度
易化扩散：借用载体从高浓度
主动转运：低浓度
高浓度
ห้องสมุดไป่ตู้
特殊转运：细胞吞饮、渗漏作用
低浓度
影响胎盘转运因素
药物理化性质，易穿过胎盘—— 胎诱性高 分子量小（小于600-1000碳单位） 离子化程度低
胎盘结构与血流量：易穿过胎盘—— 胎盘面积增大（月份增加） 绒毛上皮变薄（晚期为早期1/10） 血流量大
部分妊娠期用药分组附录
1．抗菌药：
2．抗结核药：
青霉素（B） 庆大霉素（C） 卡那霉素（D） 氨苄西林（B） 新霉素（C） 链霉素（D） 先锋VI（B） 氯霉素（C） 妥布霉素（D） 头孢噻肟（B） 新生霉素（C） 金霉素（D） 克林霉素（B） 万古霉素（C） 土霉素（D） 红霉素（B） 林可霉素（B）
大多可致癌。
畸形的分类
不发育（如肾不发育） 发育不全（幼稚子宫、腭裂） 发育过度（多指趾） 骨骼发育异常（副肋、骨化不良） 残留结构（甲状腺骨导管、肛门膜） 分离不能或成管状结（并指趾、食管闭锁） 愈合不良（脊柱裂） 不典型分化 副器官或异位器官 代谢性疾病（酶的缺陷） 功能性疾病 行为障碍
致畸的机制
致畸的阶段
孕卵期（胚胎发生期）：受精后最初两周，一般而言是不会受致畸原的影响。 胚胎期（器官形成期）：受精后第3-8周，受害因素最敏感，胎儿最易变成畸胎。
第3周：胚胎有头尾之分、CNS、心准备开始发育 第4周：眼、四肢 第5周：头和脊柱骨骼、肌肉前体 第6周：耳、牙齿 第7周：腭 第8周：外生殖器 胎儿期：一般不引起畸胎，但可致形态学上异常（生理功能缺陷或发育迟缓）。
其它结构上畸形仍可能发生（显微镜下才可看到），以 后会造成功能和发育异常。
药物致畸性、致癌性、致突变性
药物诱发生殖细胞基因突变和染色体畸变
子代畸胎
药物作用发育中胚胎细胞，影响细胞分化和器官发育
畸胎
药物诱发体细胞基因突变
体细胞恶化为癌细胞
致畸、致癌、致突变作用机制相似，且相互交错
一般认为，凡是致癌剂几乎都是致突变剂，凡是致突变剂