盐酸伊立替康致迟发性腹泻作用机制及防治的研究进展

盐酸伊立替康致迟发性腹泻作用机制及防治的研究进展

张晓光张侠（北京军区总医院肿瘤科，北京100700）

中图分类号：R994.11;R979.1文献标识码：B 文章编号：1672-8629（2012）

08-0535-04作者简介：张晓光，女，硕士在读，恶性肿瘤防治。

摘要：目的综述伊立替康致迟发性腹泻发生机制以及预防和治疗药物的研究进展。方法检索PUBMED 和中国知网2001-2011年国内外相关文献，对伊立替康致迟发性腹泻进行分析。结果伊立替康体内代谢过程受多种代谢酶、基因、蛋白的影响，多种药物对迟发性腹泻有不用程度的治疗作用。结论了解伊立替康致迟发性腹泻的机制，可进一步提高该药的临床有效性和安全性。

关键词：

伊立替康；腹泻；尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）；防治Study on the Development of the Mechanism of Action,Prevention and Treatment for Irinotecan-induced Diarrhea ZHANG Xiao-guang ZHANG Xia (Department of Oncology,the Military General Hospital of Beijing PLA,

Beijing 100700,China)

Abstract:Objective To review the mechanism of irinotecan-induced type diarrhea and the prevention and therapy for it.Methods Analyze the irinotecan-induced diarrhea based on the relevance literature searched on the PUBMED and CNKI from 2001to 2011.Results Metabolic processes of irinotecan is affected by a variety of metabolic en －zymes,genes and proteins.Many drugs have different therapeutic effects for the delayed diarrhea.Conlusion Make an in-depth understanding of the mechanism of irinotecan-induced delayed diarrhea,which can further improve its safety and efficacy.

Key words:irinotecan;diarrhea;UGT1A1;prevention and treatment

伊立替康（CPT-11，7-乙基-10-[4-（1-哌啶）-1-哌啶]），属于细胞毒类抗癌药物中的喜树碱类，是一种强效DNA 拓扑异构酶I 抑制剂，

是细胞周期特异性药物，主要作用于S 期，也可以引起其他周期细胞的死亡。DNA 拓扑异构酶I 抑制剂可使拓扑异构酶I 失活、引起DNA 单链的断裂、抑制DNA 的复制，从而抑制细胞的增值[1]。

CPT-11最早被用于标准化疗方案失败后的转移性结直肠癌，目前其与5-FU 、亚叶酸钙联合用于治疗晚期大肠癌，同时对其他恶性肿瘤如肺癌、卵巢癌等也有较好的疗效。但其主要的不良反应是剂量相关性毒性-迟发性腹泻，既影响了药物的疗效又降低了患者的体质和生活质量，甚至危及生命。笔者利用PUBMED 和中国知网检索2001～2011年国内外相关文献，就其迟发性腹泻方面的研究进行了综述。

1迟发性腹泻的概念及表现

伊立替康发生迟发性腹泻的中位时间通常为单药治疗3周方案的第5天和联合治疗每周方案的第11天[2]迟发性腹泻是指使用伊立替康24h 之后出现的与药物相关的腹泻，可导致虚弱、脱水、电解质紊乱、血容量减少、休克甚至危及生命。迟发性腹泻的表现：

①每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数；

②出现软便、稀便或水样大便；③频繁的腹痛和（或）腹部胀气；④胃部疼痛；

⑤感觉乏力、虚弱。腹泻的分级是依据NCI CTC ν4.02[3]标准，分0～5级。

2迟发性腹泻的发生机制

2.1迟发性腹泻发生的药代动力学机制

研究较多的代谢途径有两种：一是在体内经羧酸酯酶（CES

）转化为活性代谢产物SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱），其活性比CPT-11强100～1000倍[4]。二是CPT-11经细胞色素P450酶

（CYP ）3A4代谢为APC （7-乙基-10-[4-N-（5-氨基戊酸）

-1-哌啶基]-基喜树碱）和NPC （7-乙基-10-（4-氨基-1-哌啶基）-基喜树碱）。其中部分APC 可经羧酸酯酶代谢为SN-38[5]。而NPC 几乎可以完全转化为SN-38。

肠道内的CES 参与了CPT-11向SN-38的转化，SN-38经过肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）转化为无活性的SN-38G ，三者均随胆汁排泄，然后随粪便排出体外。而SN-38G 又可以被肠道内的β-葡萄糖苷酸酶转换为有活性的SN-38，同时CPT-11和SN-38被肠道再次吸收形成肝肠循环从而造成SN-38在肠道内的累积。

SN-38在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致延迟性腹泻的关键，可以引发肠结构和功

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能的改变，导致严重的结肠损害，如上皮细胞坏死，细胞凋亡的增加、隐窝发育不全和扩张，以及通常化疗药物引起的小肠损伤，如绒毛萎缩和隐窝数量减少，伪膜的形成等。结合肠道杯状细胞数量的过度表达，SN-38导致小肠隐窝细胞有丝分裂停滞和凋亡的启动与SN-38能够导致表皮吸收绒毛脱落和造成吸收和分泌细胞数量之间的平衡发生变化有关，继而肠壁炎症细胞渗透性增加，大量分泌水和电解质,可能导致腹泻。而内环境的改变，又可能有利于不同种属的细菌大量、混杂的繁衍，致使菌群失调，从而导致腹泻的发生[6，7]。

伊立替康的药代动力学可以用胆指数（BI）、转化的相对程度（REC）、葡萄糖醛酸化率（GR）、代谢率（MR）这些参数表示[8]BI（即CPT的AUC乘以SN-38和SN-38G两者AUC的比值）是最早研究的与伊立替康肠毒性相关的指标。胆红素与SN-38同是UTG1A1的底物，因此体内胆红素是间接预测CPT-11肠毒性的指标[9，10]。REC（SN-38的AUC和CPT-11的AUC比值），其值越大，也就意味着CPT-11向SN-38转化活性增加，可以被认为是一种研究CE的活动和CPT-11药理学作用的合适的药代动力学参数。GR（SN-38G的AUC和SN-38的AUC比值）越低，越易引发肠毒性[8]。Iyer等[11]发现SN-38的GR在基因型为纯合子（TA）7/（TA）7和杂合子（TA）6/（TA）7时比野生的基因型（TA）6/（TA）6明显降低，分别减少50％，25％。各种亚型的活性最大与最小的相差17倍，那些有较低的葡萄糖醛酸化率的患者因积累SN-38而引发肠毒性。

2.2迟发性腹泻发生的药理遗传学机制

CPT-11需经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢产物SN-38而发挥效用。活性SN-38主要是通过肝脏UGT1A1转变为无活性的SN-38G，UGT1A1是决定肠内SN-38浓度和肠毒性大小的关键指标[12]。UGT1A1基因启动子具有一定多态性，其不典型TATA盒区域中包含了5-8个TA重复序列。其中，以含有6个TA重复序列的基因型最为常见。TA重复序列数目增加的同时，UGT1A1表达下降。

UGT1A1的变异型-UGT1A1*28启动子是不典型TATA 盒区域，包含7个TA重复序列，该变异型与UGT1A1表达下降有关，并导致SN-38G水平降低[8]。在应用CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致了活性代谢产物SN-38的显著增加，从而引起腹泻发生几率显著增加[13]。Glimelius等[14]回顾性的分析了Nordic VI临床试验中的140名应用CPT-11联合5-FU治疗结肠癌的患者，以UGT1A1、ABCB1、TYMS和MTHFR这些基因型为参数发现患者有UGT1A1*28纯合子型相比于没有*28的发生腹泻的几率增加。亦有研究表明[15]患者UGT1A1*28基因型不管是纯合子型还是杂合子型与CPT-11的毒性没有相关性。

UGT1A9和UGT1A7的基因多态性和腹泻也有紧密关联[16]。

粘蛋白（mucin简称MUC）是由体内多种上皮细胞分泌的大分子量糖蛋白，是黏液的主要成分。而CPT-11导致粘蛋白（MUC）分泌增加，与腹泻紧密关联[17]。最新研究[18，19]ABC（ATP结合盒式膜转运蛋白）参与了肿瘤细胞的多药耐药性，ABCB1，ABCC1，ABCC2and ABCG2属于ABC家族，是药物代谢转运通路中的主要基因。有研究证明ABCB1不同的基因型和单体型增加了CPT-11和SN-38的生物利用度[20，21]，ABCB1（3435）T/T比其他两个基因型（C/C、C/T.）与CPT-11的腹泻更密切相关增加了患者早期毒性的风险[22]。而法国的一项研究[23]报道ABCB1与伊立替康毒性和无病生存期之间无统计学意义。这可能是与种族、生活环境等一系列因素有关。同样Han等[24]在应用伊立替康的107例患者中应用多变量分析这些患者的基因型，其中发现ABCC（23972）CC和ABCG（234）GA or AA基因型可作为独立预测腹泻的指标。

有机阴离子转运多肽OATP1B1（又称OATP-C，OATP2，LST1，编码基因SLCO1B1）是一种特异性分布于肝细胞基底膜上的一种转运蛋白，和体内诸多内源性或外源性物质的肝脏摄取作用关系密切。例如胆汁酸，硫化和葡萄糖醛酸化结合物。HAN[25]等报道应用CPT-11的患者中SLCO1B1-11187AA或GA基因型发生3级腹泻的几率较少，而有趣的是在所有发生3级腹泻的患者中均存在SLCO1B1-388GG基因型，由此可以得知SLCO1B1-388GG在迟发性腹泻中发挥了重要作用。

3迟发性腹泻的防治策略

3.1治疗药物

在Benson其同事管理的CID共识会议上，治疗指导里只推荐了3种药物：洛哌丁胺、奥曲肽、阿片酊剂[26]。

3.1.1洛哌丁胺标准疗法洛哌丁胺（易蒙停），已经被当作治疗CPT-11所致腹泻的标准疗法，同时也作为化疗相关性中重度腹泻的标准药物，其是人工合成的阿片类衍生物，可直接干扰肠壁神经末梢乙酰胆碱的释放，抑制肠蠕动，增加肠内容物通过的时间，同时可以抑制TNF-α诱导的腹泻的发生。用法：首次稀便出现后服用4mg洛哌丁胺，以后每2h服2mg，末次稀便后继续服12h，不得连续用药超过48h。此方案被中华人民共和国药典临床用药须知（2010）版采用。

3.1.2长效奥曲肽醋酸奥曲肽（善得定）是一种生长抑

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