皮肤的结构与生理

一、皮肤的结构与生理

从TDDS 研制考虑，皮肤可简单分为四个主要的层次，即表皮、真皮、皮下脂肪组织和皮肤附属器。角质层和生长表皮合称表皮。

1、表皮一般认为，对于脂溶性较强的药物，角质层的屏障作用相对较小，主要的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程，而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物则较难透过，在角质层中的扩散是它们的主要限速过程。

2、生长表皮生长表皮系由活细胞组成，细胞内主要是水性蛋白质溶液，水分含量约占90 ％，药物较容易通过，但在某些情况下，可能成为脂溶性药物的渗透屏障。

3、真皮和皮下组织从表皮转运至真皮的药物可以迅速向全身转移而不形成屏障，但是一些脂溶性较强的药物，亦可能在该层组织的脂质中积累。皮下组织是一种脂肪组织，具有皮肤血液循环系统、汗腺和毛孔，一般不成为药物吸收屏障。

4、皮肤附属器皮肤附属器包括汗腺、毛囊、皮脂腺。毛孑L 、汗腺和皮脂腺从皮肤表面一直到达真皮层底部。毛孔、汗腺和皮脂腺总面积与皮总表面积相比低于 1 ％，一般不成为主要吸收途径，但大分子药物以及离子型药物可能由此途径转运。

二、影响药物经皮吸收的生理因素

1、皮肤的水合作用角质细胞能够吸收一定量的水分，发生膨胀和减低结构的致密程度，水合使药物的渗透变得更容易。角质层含水量达50 ％以上时，药物的渗透性可增加5-10 倍，水合对水溶性药物的促进吸收作用较脂溶性药物显著。

2、角质层的厚度人体不同部位角质层的厚度顺序为：足底和手掌> 腹部> 前臂> 背部> 前额> 耳后和阴囊。不同药物的渗透可能有部位选择性，东莨菪碱TDDS 的用药最／掷位在耳后，乙酰水杨酸对皮肤渗透性大小顺序是前额> 耳后> 腹部> 臂部，可乐定TDDS 在达稳态后渗透性大小是胸部> 上臂外侧> 大腿外侧，硝酸甘油这类渗透性很强的药物在人体许多部位的渗透性差异并不大。角质层厚度的差异也与年龄、性别等多种因素有关。

3、皮肤条件角质层受损时其屏障功能也相应受破坏，湿疹、溃疡或烧伤等创面上的渗透有数倍至数十倍的增加。氢化可的松在正常皮肤的渗透量仅为给药量的1 ％- 2 ％，而除去角质层后，渗透量增加至78 ％—90 ％。用有机溶剂对皮肤预处理亦有类似效果，可能是因角质层中类脂的溶解或被提取后形成渗透通路。随着皮肤温度的升高，药物的渗透速度也升高。

4、皮肤的结合与代谢作用结合作用是指药物与皮肤蛋白质或脂质等的结合，结合作用延长药物渗透的时滞，也可能在皮肤内形成药物的贮库，药物与组织结合力愈强，其时滞和贮库的维持也愈长，如二醋酸比氟拉松用后22 天仍可从角质层中测出药物。

药物可在皮肤内酶的作用下发生氧化、水解、结合和还原作用等，但是皮肤内酶含量很低，且TDDS 的面积很小，故酶代谢对多数药物的皮肤吸收不产生明显的首过效应。

三、TDDS 设计的剂型因素

设计TDDS 应考虑临床需求和剂型因素，TDDS 适宜于慢性疾病治疗及预防药物、半衰期短需要频繁给予的药物。从剂型方面考虑，并非所有药物都能制成TDDS ，必须考虑以下几点：

1、药物剂量TDDS 选择的药物一般以剂量小、作用强者较为理想，日剂量最好在几毫克的范围内，不超过10-15mg 。例如，硝酸甘油TDDS 在24 小时吸收量为5-12 ．5mg ；可乐定TDDS 每7 天给药 1 次，平均每日释药0 ．3mg 。虽然一些药物可通过增加释药面积以增加渗透量，但面积过大以及长期使用，患者不易接受。

2、分子大小及脂溶性分子量大于600 的物质已较难通过角质层。药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成正比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数则愈小。

熔点愈高的药物和水溶性或亲水性药物，在角质层的渗透速率较低。但脂溶性很强的药物，生长表皮和真皮的分配也可能会成为主要屏障。所以，用于经皮吸收的药物在水中及在油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均有较大的溶解度。

分配系数的大小也影响药物从TDDS 进入角质层的能力，如果TDDS 中的介质或者某组分( 如黏胶或骨架材料等) 对药物有很强的亲和力，则其油水分配系数下降将减少药物的渗透。

3、pH 与pKa 离子型药物一般不易透过角质层，而非解离型药物具有相对较高的渗透性。表皮内为弱酸性环境(pH 值4 ．2 — 5 ．6) ，而真皮内的vH 值为7 ．4 左右，故可根据药物的pKa 值来调节TDDS 介质的pH 值，使其离子型和非离子型的比例发生改变，提高渗透性。

4、TDDS 中药物的浓度药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散，TDDS 中药物的渗透速度与药物浓度有关，提高药物浓度，渗透速度亦相应提高。例如，氟氢可的松的浓度从0.01 ％增加至0.25 ％时，渗透增加2.5 倍。

四、渗透促进剂在TDDS 中的应用

渗透促进剂(penetrationenhancers) 是指那些能加速药物渗透穿过皮肤的物质想的经皮吸收促进剂应具备的条件是：

(1) 对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性及无过敏反应。

(2) 应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。

(3) 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。

(4) 不与药物及其他附加剂产生物理化学作用。

(5) 无色、无臭。

常用的经皮吸收促进剂可分如下几类：

1、有机酸、脂肪醇类一些脂肪酸与脂肪醇在适当的溶剂中，能对很多药物的经皮吸收

有促进作用。其促透作用与碳链长度、双键数目有关，十二个碳原子的脂肪酸或脂肪醇具有最大的促透作用，增加双键能增强促透作用。

油酸是应用得较多的促透剂，为无色油状液体；微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿和油类等。油酸与皮肤中的脂肪酸有相似的结构，使角质层细胞间类脂分子排列发生变化，增加类脂的流动性，皮肤的渗透性增大。油酸能促进阳离子药物萘呋唑啉、阴离子型药物水杨酸及很多分子型药物如咖啡因、阿昔洛韦、氢化可的松、甘露醇和尼卡地平等药物的经皮渗透。

当油酸与乙醇和丙二醇等潜溶剂配伍时，能提高促透作用。如在丙二醇中加入2 ％油酸，可使阿昔洛韦的渗透系数增加140 倍。当增加油酸在丙二醇中的浓度达10 ％时，雌二醇的渗透系数增加6 倍。

2、表面活性剂广泛用于各类剂型中，常用作增溶剂、乳化剂、湿润剂或稳定剂等。表面活性剂的浓度超过临界胶束浓度(CMC) 时，药物进入形成的胶束，低浓度的表面活性剂能干扰细胞膜的结构+ 增加药物的渗透速率。表面活性剂对皮肤的作用可分对皮肤的脱脂作用和与角质层作用二方面。

(1) 阴离子表面活性剂：能渗透皮肤，与皮肤产生相互作用。它们的渗透量受结构影响，渗透能力为十个碳原子> 十二个碳原子烃链> 十四、十六和十八碳原子。表面活性剂的亲水性基团亦能影响渗透速率，其机制主要是与表皮蛋白的相互作用与结合有关。大部分阴离子表面活性剂能使角质层与活性表皮溶胀。

经皮渗透研究中应用较多的是十二烷基硫酸钠(SLS) ，它促进水、氯霉素、萘普生和纳洛酮等的经皮渗透。1mg/ ml 和1.5mR/ml 的SLS 能使溴吡啶斯的明透过离体人皮肤的速率增加50 倍和200 倍。

(2) 非离子型表面活性剂：对皮肤的刺激性比阴离子表面活性剂小，但对皮肤渗透性的影响亦较小。常用吐温类，如Tween80 能增加氯霉素、氢化可的松和利多卡因的透皮速率。聚氧乙烯脂肪醇醚和聚氧乙烯脂肪酸酯能促进纳洛酮、灰黄霉素、醋酸双氟拉松、氟灭酸的经皮吸收。

(3) 卵磷脂能促进一些药物的经皮渗透，如用裸鼠皮肤研究卵磷脂对茶碱和硝酸异山梨醇经皮渗透的影响，在药物的丙二醇混悬液中加1 ％卵磷脂，使茶碱的透皮量从0.97mg 增加到11.88mg 。

卵磷脂是组成脂质体的主要成分，因此将药物制成脂质体后可在皮肤内保持较高浓度，且可降低药物的全身副作用。脂质体制剂作为皮肤局部用药的药物如敏乐定、维甲酸、地塞米松等。

3、月桂氮草酮(1aurocapam) ，也称氮酮，国外商品名为Azone ，即1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮，系国内批准应用的一种促进剂。本品为五色澄明液体，不溶于水，与多数有机溶剂混溶。本品对亲水性药物的渗透促进作用强于对亲脂性药物，对双乙酰阿糖腺苷的促进作用为44 倍，对阿糖胞苷达100 倍以上，但对甾体激素醋酸氟羟泼尼松龙仅2-5倍。Azone 的透皮作用具有浓度依赖性，有效浓度常在1 ％- 6 ％左右。Azone 与其他促进剂合用效果更佳，如与丙二醇，与油酸等都可混合使用。

月桂氮草酮的促透机制，用扫描电镜研究小鼠皮肤超微结构，表明它对类脂有特异性的溶解作用，破坏类脂所形成的膜，使毛囊口拓宽。用差示扫描量热法等仪器研究对角质层的