仿制制剂的处方工艺研究
制剂处方工艺的变更研究思路
意：
●普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑
溶出 （制剂）
溶解性 （药物）
渗透性 （药物）
快速溶出-保证体内溶出不会 成为吸收的限速步骤
高溶解性-保证药物的溶解性 不会限制药物溶出，进而影 响体内药物吸收
高渗透性-保证药物在一定的 转运时间内在小肠内可以被 完全吸收
变更及分析
※原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的 辅料替代。
※为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。 ※崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微
晶纤维用量。 ※制粒溶剂采用水可能影响亲水性崩解剂的特
性，改用乙醇制粒。
修改前后的处方存在明显差异！
× 药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？ 粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。
√用水制粒颗粒表面比水/异丙醇制粒光滑，根据颗粒表面积 测定结果减少EC用量，实际颗粒单位面积上EC量没有改变。
√pH1.0、pH2.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四种释放介质中 新旧产品药物释放曲线基本一致。
√主要作用机制为对溃疡组织的局部作用。
讨论
当变更对药品产生显著影响时，通过体外质量比较性研究 等可能无法判定变更后产品的等效性，需考虑进行相关生物 方面研究工作。
II类变更：生产设备
§具体变更情况 √无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替 代另一种设备 √非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备 替代另一种设备 √改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切 机变更为低速剪切机，或相反变更
§前提条件
√药品生产工艺没有根本性改变。
√变更前后药物溶出/释放行为保持一致， 或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标 保持一致。
口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析
口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析北京2019年11月仿制药：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的药品。
替代原研药品经济意义社会意义仿制药一致性评价提高我国仿制药的整体质量行业发展结构调整保障用药一致性评价品种的特点丰富的生产和临床使用经验•2017年9月正式开始仿制药一致性评价的受理•2018年10月仿制药一致性评价沟通交流讨论会发现•药学发补率＞70%•工艺部分问题明显增多总结•近一年的积累•100余份资料的审评沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨发现•药学发补率＞70%•一补相当/二补•工艺部分问题明显增多•新的问题总结•近一年的积累100余份资料的审评•两年来受理1500+沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评•补充意见的沟通•工艺、质标准文件进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高•整体改善•关注细节目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨•进一步提升一致性评价工作的质量和效率二、药学研究技术支持性文件化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）（2016年第120号）普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016年第61号附件1）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号附件2）以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016年第61号附件3）人体生物等效性试验豁免指导原则（2016年第87号）总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）已颁布的药学研究指导原则ICH系列指导原则FDA、EMA、WHO发布的个药指南申报资料2016年第120号概要药学研究体外评价体内评价三、问题与案例三、问题与案例原料药的控制细化工艺描述关键工艺参数和中间体控制验证资料、批生产记录等与申报资料的一致性要求补充资料的品种中约90%涉及处方工艺问题基本要求：•历史沿革•批准及上市情况•自评估报告•临床信息及不良反应•最终确定的处方组成及生产工艺情况•生物药剂学分类•上市后相关变更：变更事项、证明文件•变更前、后处方工艺主要变化及原因•说明关联变更情况（一）概要（二）药学研究资料—7.信息汇总表基本要求：•7.（2.3.P）制剂药学研究信息汇总表•一致：8号资料、电子提交版•详略得当：区别于8号资料保留关键信息•体外评价部分建议适当涵盖（二）药学研究资料—8.药学申报资料基本要求：•选择：国家局公布22批/1899品规•提供基本信息–生产企业名称、批号、规格等–获得途径及证明文件（包括批准信息、药品说明书、购买发票、赠送证书以及参比制剂实样、标签图片等）•先确定再研发申报•关于在审化学仿制药参比制剂有关事宜的通知（20190805）•尽可能获得生产厂地址•总公司/持证商/生产厂的证明围绕处方工艺和质量提供证明文件•企业信息、来源、数量等应与证明文件相符•药片或胶囊的照片，外观特征基本要求：•把被仿品研究透–说明书、专利、公开审评报告等–适应症、作用机制、用法用量–外观、尺寸、颜色–处方组成（功能性辅料）、生产工艺（特殊的、关键的工艺技术）、包材–质量考察：有关物质、溶出/释放行为、含量、崩解时限/现象、硬度、……粒度分布、比表面积、粘度、沉降体积比、再分散性、……•目标质量属性关键质量属性关注细节基本要求：•明确剂型•单位剂量产品的处方组成•各成分的作用和执行标准•过量加入•去除溶剂•说明包装材料或容器•原料药：“以…计”、折算方式•辅料型号•粘合剂/润湿剂明确用量范围•包衣粉组成、空心胶囊组成•无苯油墨•瓶和板装共存（二）药学研究资料—8.1 剂型与产品组成（二）药学研究资料—8.2 产品再评价研究基本要求：•8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成–8.2.1.1.（3.2.P.2.1.1）原料药–8.2.1.2.（3.2.P.2.1.2）辅料•8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂的再研发（适用于处方、工艺有改变的品种)–8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发–8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发基本要求：•原料药关键理化特性与制剂生产及制剂性能相关性•原辅料相容性研究资料•辅料选择合理性•粒度、晶型、溶解性、吸湿性、流动性、杂质、稳定性、……（二）药学研究资料—8.2.1 处方组成基本要求（处方）：•提供处方改变的研发过程和确定依据–文献信息–研究信息（处方设计、筛选、优化、确定）–辅料种类和用量依据–主要变更原因及支持依据–过量投料（二）药学研究资料—8.2.2 制剂的再开发基本要求（工艺）：•详细的工艺研究资料–描述主要变更–工艺变更思路、设计、指标、结果–放大过程–批分析汇总•实验数据支持结论•确定的处方工艺与实验结论一致基本要求：•8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商•8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方•8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制•8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制•8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）•8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况•生产工艺信息表基本要求：•生产商的名称（全称）、地址、电话、传真。
制剂处方及工艺研究课程
❖ 注射剂的剂型选择还应符合《化学药品 注射剂基本技术标准》的规定，要根据药 物的特性综合权衡大容量注射液、小容量 注射液和粉针剂
---- 无菌保证水平 ---- 杂质的控制水平 ---- 工艺的可行性 ---- 临床使用的方便性等
❖ 基于以上基本原则，经专家审评会
议讨论确认存在以下情况的注册申请 将不予批准：
实例2:罗格列酮 依替膦酸罗格列酮胶囊
❖ FDA发布双磷酸盐类制剂的用药警示信 息:
❖ 2005年FDA曾报告过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的 骨、关节、肌肉疼痛不良反应事例;
❖ 2008年1月7日，FDA再次发布双磷酸盐类药物的严重 肌肉骨骼疼痛潜在风险警示信息。
❖ 双磷酸盐类药物导致严重肌肉骨骼疼痛 的风险因素尚不明确，FDA将继续评价上 市后有关不良反应 。
❖ 适应症---缓解偶尔伴有失眠的各种疼痛， 帮助入睡并延长睡眠。
❖ Advil PM的两个活性成分均为速释。
❖ 该申报品种的适应症为用于因疼痛影响睡 眠者, 对于各种疼痛影响睡眠的患者应快速 止痛和入睡。
❖ 而本品的布洛芬全部为缓释成分，苯海 拉明为速释成分，止痛比普通制剂慢，此 剂型对于疼痛伴有入睡困难的患者不合适。
❖ 其中不良反应表现为溶血性贫血的有11 例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。
❖ 2004年11月14日, 药审中心组织召开了“利 巴韦林专题讨论会”。
❖ 会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专 业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安 全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了 对利巴韦林产品的处理建议 。
-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水 中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物， 因此并不是实际意义上的分散片；
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究摘要：药物稳定性易受到其他因素影响，如果改变药物的性质、质量，会严重影响其疗效，甚至对患者健康造成威胁。
化学药物的处方与工艺较为特殊，对其进行科学管控有助于提高化学药物制剂的生产质量，因此加强对化学药物制剂处方与工艺的研究十分重要。
但是目前化学药物制剂工艺研究存在一定的不足，对化学制剂生产质量造成影响，基于此本文结合制剂处方技术发展现状，提出有效的解决对策。
关键词：化学药物；制剂；处方；工艺近些年来化学制剂技术水平不断提高，在制药工业中的地位也在不断提高。
临床治疗过程中，需要明确用药剂量，在保证疗效的基础上，确保处方工艺和处方的合理性。
处方与工艺是确保化学药物质量安全的重要基础，只有加强对制剂处方及工艺的管理，才能有效提高制剂生产质量。
基于此，本文对化学药物制剂处方与工艺展开分析。
1.化学药物制剂处方的研究1.处方设计处方设计主要指以临床为指导，在药物研究的基础上，制定多套设计方案，再进行合理筛选与优化的过程。
例如化学药物片剂类处方由稀释剂、黏合剂等组成。
研究人员研究处方设计的过程中，如果药物的溶解性较低，需要采用能够改善其溶解性的辅助材料，如果药物稳定性不佳，首先考虑采用金属离子络合剂进行调和。
制剂处方设计的原则十分简单，需要在确保药物功效作用的做题下简化设计方案，避免发生材料浪费情况，同时避免引入辅助材料对药物功效造成影响，或者造成其他严重影响[1]。
1.2处方优化处方优化主要指对化学药物制剂在优化与筛选方面的研究，具体评估指标包括药物制剂的稳定性、临床效果等。
研究人员在研究化学药物制剂的过程中，如果采用的辅助材料存在指标异常情况，需要加强对辅助材料指标的控制，进一步保证药物的质量。
制剂基本性能评价是药物制剂的一项主要环节，因此在实际研究阶段，研究人员不但需要认真考虑主药的性质，同时还需要了解体现药剂特征的相关因素。
例如细菌内毒素、pH值以及不溶性微粒等。
在具体研究过程中，不同类型药物制剂类型需要分析的内容也各不相同，比如说片剂中具有割痕并且能够分割的药剂，需要认真分析分割后药剂含量的均匀性；对混悬剂来说，需要加强对其分散性、沉降体积以及粒度的分析。
中药改剂型、仿制的立题依据及临床研究的技术要求-精选文档
改剂型药物的临床试验
补充规定第十条
（二）若药材基原、生产工艺（包括药材前处 理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂 处方等有较大改变，药用物质基础变化较大， 或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应 提供相关的药理毒理研究及II、III期临床试 验资料
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改剂型药物的临床试验
补充规定第十七条 处方中含有毒性药材或 无法定标准的原料，或非临床安全性试验结 果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的 中药注册申请，应当进行I期临床试验
方保持一致
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中药仿制的立题依据
4、其他立题依据
办法第六十六条 监测期内的新药，国 家食品药品监督管理局不批准其他企业
生产、改变剂型和进口 办法第七十六条 已申请中药品种保护 的，自中药品种保护申请受理之日起至 作出行政决定期间，暂停受理同品种的 仿制药申请
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中药仿制的立题依据-其他立题依据
- 生产单位的技术水平和生产条件
附件1 临床试验的病例数应当符合统计 学要求和最低病例数要求
补充规定第十七条 处方中含有毒性药材 或无法定标准的原料，或非临床安全性试验 结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧 的中药注册申请，应当进行I期临床试验
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仿制药的临床试验
办法第七十四条 仿制药应当与被仿制药 具有同样的活性成份、给药途径、剂型、 规格和相同的治疗作用
补充规定第十一条
仿制药的注册申
请，应与被仿制药品的处方组成、药材基
原、生产工艺（包括药材前处理、提取、
分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保
持一致，质量可控性不得低于被仿制药品
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总
结
仿制药必须与被仿品种一致
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第二部分 临床试验技术要求
制剂处方和工艺研究的关系
制剂处方和工艺研究的关系制剂处方是指药物配方中所使用的原料及其比例。
制剂处方的设计是药物制剂研究的基础，对于药物的疗效和安全性有着重要的影响。
而工艺研究则是指制剂的生产工艺及生产条件的研究，主要包括工艺优化、制剂工艺流程、工艺参数的确定等。
制剂处方和工艺研究密切相关，两者相辅相成，共同为药物制剂的研究提供支持。
首先，制剂处方是药物制剂研究的起点。
在制剂处方设计过程中，需要根据药物的物理化学性质、药理学特性和剂型要求等因素，选择合适的原料及其比例。
通过制剂处方的设计，可以提供药物制剂研究的方向和基本条件，为后续的工艺研究提供指导和基础。
其次，工艺研究对于制剂处方的实现和改进起着关键作用。
工艺研究主要包括制剂工艺流程设计、工艺优化和工艺参数的确定等。
通过工艺研究，可以确保制剂处方中所选择的原料能够被充分溶解、混合和稳定，从而保证制剂的质量和效力。
工艺研究还可以根据制剂处方的要求，确定合适的工艺参数，如温度、压力、速度等，以保证制剂的生产过程符合规范要求。
制剂处方和工艺研究之间还存在一种相互促进的关系。
在制剂处方设计的过程中，会考虑到工艺的可行性和可操作性，避免选择复杂和昂贵的原料以及不符合生产要求的工艺条件。
而在工艺研究中，也会根据制剂处方的要求对工艺进行优化，例如改进生产流程、放大生产规模等，以提高制剂的生产效率和质量。
此外，制剂处方和工艺研究的关系还体现在不断推动药物制剂技术的发展上。
制剂处方和工艺研究的不断创新和完善，能够开发出新型的药物制剂，提高药物的生物利用度、稳定性和安全性等性能，从而为临床治疗提供更好的选择和效果。
总之，制剂处方和工艺研究的关系密切，两者相辅相成，共同为药物制剂的研究和生产提供了重要的支持。
制剂处方为工艺研究提供了方向和基本条件，而工艺研究则保证了制剂处方的实现和改进。
制剂处方和工艺研究的不断创新和完善，能够推动药物制剂技术的发展，提高药物的疗效和安全性，为临床治疗提供更好的选择和效果。
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读制剂处方工艺开发是药物研发和生产的重要环节，它涉及到药物的合理配方设计、工艺流程优化和质量控制等多个方面。
本文将对制剂处方工艺开发的流程和关键点进行解读。
制剂处方工艺开发的流程通常包括以下几个步骤：1. 药物特性评估：首先需要对所研发的药物进行全面的特性评估，包括药物的物理化学性质、药动学特点、药物相容性等。
这些评估结果对后续的工艺开发和质量控制有重要指导意义。
2. 配方设计：基于药物特性评估的结果，设计切实可行的药物配方。
合理的配方应该考虑到药物的溶解度、稳定性、可制备性等方面。
常见的配方成分包括活性药物、辅料、流变剂、溶剂等。
3. 工艺流程开发：根据配方，开发适合的工艺流程。
该流程应该考虑到工艺条件、操作步骤、加工设备等因素。
在制剂过程中，需要注意的关键点包括溶解、混合、过滤、清洗、干燥等环节。
4. 质量控制方法开发：制剂处方工艺开发的关键之一是开发适用的质量控制方法。
这些方法可以包括理化指标测定、微生物检测、稳定性测试等。
质量控制方法的开发应该满足相关法规和标准的要求，并保证对药物质量的全面评估。
5. 试验批生产：在工艺流程和质量控制方法开发完成后，进行试验批生产。
通过验证试验批的质量指标，判定工艺流程和质量控制方法的可行性和可靠性。
关键点解读：制剂处方工艺开发的关键点有以下几个方面：1. 药物特性的准确评估：对药物特性进行准确的评估，为后续配方设计和工艺流程开发提供可靠依据。
2. 合理的配方设计：根据药物的特性和要求，设计合理的配方，确保药物的稳定性和可制备性。
3. 工艺流程的优化：优化工艺流程，确保流程的合理性、高效性和可扩展性。
关注关键环节，如溶解、混合、过滤等，确保工艺操作的准确性和稳定性。
4. 质量控制方法的可靠性：开发可靠的质量控制方法，确保准确、全面地评估药物的质量。
这些方法应符合法规和标准的要求，并具备良好的重复性和可操作性。
5. 试验批生产的验证：通过试验批生产，验证工艺流程和质量控制方法的可行性和有效性。
药物处方研究和研发流程
仿制药物研发流程和处方研究制剂研发部宋建武1仿制药定义 (2)2仿制药研发的流程简介 (2)3立项 (2)4处方前研究 (2)4.1文献检索 (2)4.2原料药选购和评价 (2)4.3药用辅料的选择 (2)4.3.1原辅料相容性研究 (2)4.3.2差示扫描热分析检测（DSC） (3)4.3.3高效液相分析检测（HPLC） (3)4.4对照制剂的选购和评价 (3)5处方研究 (3)5.1生产工艺的选择 (3)5.1.1直接压片 (3)5.1.2湿法制粒 (3)5.2生产工艺的优化 (3)5.2.1制粒过程的优化 (3)5.2.2干燥的优化 (3)5.2.3混合优化 (4)5.2.4压片优化 (4)5.2.5包衣优化 (4)5.2.6最终处方的确定和初步稳定性研究 (4)5.3生产工艺的放大 (4)5.4生产工艺的确认和关键批 (4)5.4.1工艺确认批 (4)5.4.2关键批 (4)6生物等效性研究 (4)7注册 (5)8验证批 (5)8.1验证 (5)8.2再验证 (5)1 仿制药定义仿制药，顾名思义就是同原创药相比，具有同样的药物活性成分，剂型，给药方式，适应症和生物等效，同时质量稳定，安全有效。
在保证产品符合上述诸多严格条件的同时，仿制药机构同时期望可以将产品的成本压缩，以保证在日益激烈的市场的竞争中占得一定的市场份额。
2 仿制药研发的流程简介3 立项一般来讲，研发机构会对市场规模，市场竞争情况，原料药及中间体的合成路线，专利文献资料，生产的可行性，以及潜在的合作客户进行综合评价，决定产品的开发可行性。
4 处方前研究4.1 文献检索常用的文献检索工具有USP, EP, BP, CP, JP 等国家药典，Merck 索引，FDA网址，橙皮书，PDR，维普，Drugbank，Drugfuture，Google等网络工具。
通过这些资料的收集，能对原料药和其制剂的专利家族信息，原料药测试方法，药物杂质，溶出方法等进行充分的了解，对后续的工作有指导意义。
中药制剂配制工艺研究技术指导原则
二、中药制剂配制工艺研究技术指导原则根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关要求，参照国家食品药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究技术指导原则，结合中药制剂的特点，制订本技术指导原则。
其目的是指导中药制剂的研发，为中药制剂配制工艺评价提供明确统一的研究技术要求。
配制工艺的科学合理，直接关系到制剂的安全有效，并与制剂质量的可控和稳定密切相关。
应做到剂型选择合理、配制工艺可行，工艺参数明确、质量稳定可控。
（一）剂型选择根据临床需要及用药对象、药味组成、剂量和理化性质，并借鉴临床用药经验，通过文献调研或预试验确定剂型，充分阐述剂型选择的科学性、合理性和必要性。
（二）工艺路线设计及预试根据选择的剂型及药味理化性质进行工艺路线设计和试验，以考察所选剂型及初步拟订的工艺路线的可行性。
（三）药材的前处理1.药材的鉴定与检验投料前的药材必须经过鉴定或检验，鉴定和检验的依据为中国药典、部颁中药材标准、地方药材标准、各地中药饮片炮制规范。
2.药材的炮制与加工药材投料前应根据方剂对药性的要求以及药材质地、特性的不同和提取方法的需要，明确药材的净制、切制、炮制、粉碎、破碎等炮制加工方法及达到的要求。
需炮制的药材应按现行版中国药典、各地中药饮片炮制规范的要求进行，未收载的炮制方法应提供方法来源及研究资料。
（四）提取与纯化工艺研究应选用浸膏量、单一成分或大类成分等指标对工艺进行评价。
1．提取工艺一般采用单因素或多因素、多水平（如正交试验）等方法，对溶媒种类（包括浓度）、提取时间、提取次数及溶媒用量等进行考察。
2．分离纯化工艺一般采用单因素、多因素等方法考察分离纯化各步骤的合理性及所测成分的保留率，如对醇沉、水沉、滤过、离心等方法的考察。
通过实验确定纯化工艺的具体条件，如醇沉前浸膏的浓缩程度（密度标注温度）、醇沉后的含醇量、醇沉时间等。
3．若采用大孔吸附树脂、聚酰胺、硅胶或有机溶剂等分离纯化方法，还应进行方法的可行性、安全性等项目的研究，提供相应的研究资料。
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究进入21世纪以后，人类对于健康也有了更高的要求，我国医药工作者在化学药物制剂方面不断努力，争取采用有效的方法，对药物制剂处方、工艺参数等进行有效管理，最终实现化学药物制剂的产业化发展。
想要加快化学药物的制剂的产业化建设，就应当进一步深化对制剂处方与工艺的研究。
1概述药物剂型种类很多,制剂工艺也各有特点,且各种新剂型和新工艺也在不断出现,制剂研究中的具体情况差异很大。
但制剂研究的总体目标是一致的,即通过一系列研究工作,保证剂型选择的依据充分,处方合理,工艺稳定,生产过程能得到有效控制,适合工业化生产。
制剂研究的基本内容包括剂型的选择、处方研究、制剂工艺研究、药品包装材料(容器)的选择、质量研究和稳定性研究等方面内容。
选择适宜的剂型是进行处方、工艺等研究的前提条件。
一般来说,确定适宜的剂型需要考虑多种因素,如:药物的理化性质和生物学特性、临床治疗的需要,临床用药的顺应性以及制剂工业化生产的可行性及生产成本等。
2化学药物制剂处方及工艺研究2.1处方设计处方设计是指在对药物与相关材料的研究基础上，结合临床学的引导，制定几套合理的设计方案，并对方案进行筛选与优化的过程。
例如，原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，如原料药的BCS分类、粒度分布、晶型、溶解性等，以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。
因此应根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。
譬如，药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化常数之一。
原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。
化学药物制剂的处方设计原则是简单安全，在保证药物功效的情况下，应当尽可能的将设计方案简化，一方面减少材料上的浪费，另一方面也防止因辅助材料的引入而造成的不可预期效果。
乳酸环沙星氯化钠注射液处方工艺开发简述
乳酸环沙星氯化钠注射液处方工艺开发简述1.摘要：确定乳酸环丙沙星氯化钠注射液处方工艺；配制方法：乳酸在酸性条件下加热回流14小时，使乳酸含量图谱中的杂峰全部转化为乳酸，再加入其他原辅料；结果与讨论：此处方工艺可生产符合质量标准的样品。
关键词：乳酸环丙沙星；处方；配制过程。
2.开发过程本品拟开发注射剂，对处方进行了开发，根据国家药品监督管理局公示的仿制药参比制剂目录，乳酸环丙沙星氯化钠注射液参比制剂选择德国Bayer Vital GmbH的进口原研药品（国内上市），规格为：按环丙沙星计100ml:环丙沙星0.2g与氯化钠0.9g。
拟定合理的处方组成及工艺，对自制品和上市样品进行了全面的质量对比研究，在各主要质量指标等同于原研上市品的基础上确定了本品的处方组成和工艺。
在处方工艺开发过程中发现，灭菌前后乳酸含量变化较大，而且在乳酸含量图谱中，参比制剂仅有乳酸和环丙沙星2个峰，无其他杂峰，自研产品在开发前期的乳酸含量图谱中除乳酸和环丙沙星外有杂峰，故开发中需除去多余的杂峰。
在开发过程中发现：无论灭菌参数为多少（如未灭菌，灭菌15分钟，灭菌60分钟）乳酸加上其他杂峰后的总峰面积几乎一致，再结合乳酸的生产制备工艺（发酵浓缩，浓缩时乳酸会脱水形成乳酸酐）推断，杂峰为乳酸酐，由于乳酸为多元羧酸，浓缩时可能会有二聚体、三聚体或多聚体等物质，故未灭菌的样品的乳酸图谱中会有多个杂峰，而且在去除乳酸酐时各杂峰的去除时间也有差异，并且酸酐也可以在酸或碱性条件下水解成相应的酸，也间接证明杂峰为乳酸酐。
经对参比进行解析，通过检测结果得出参比制剂PH值4.20，乳酸含量为0.63mg/ml，再根据氯化钠和环丙沙星用量得出基础处方。
配制500ml药液处方如下：环丙沙星1g、氯化钠4.5g、乳酸0.325g、调pH值至3.9～4.5之间，加水至500ml定容。
因此，拟定1000ml制工艺：取约800g纯化水，加入乳酸约0.72g，搅拌均匀，移至1000ml容量瓶中定容，再移至三口烧瓶中煮沸回流，在1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、14h取样检测乳酸含量，乳酸含量在煮沸回流到14h小时后达到100%，自制品只有乳酸和环丙沙星2个峰，无其他杂峰，煮沸14小时后乳酸杂峰可消除，其结果如下表：根据以上乳酸杂峰的消除时间及加入环丙沙星和氯化钠搅拌溶解后，121℃，灭菌30min，乳酸的含量达到100.00%，达到工艺要求，确定以下最终处方工艺过程。
仿制制剂的处方工艺研究
仿制制剂的处方工艺研究一、仿制制剂的处方工艺研究意义仿制制剂的处方工艺研究是确保仿制药品质量和疗效的关键环节。
通过对原研药物的处方信息进行分析和研究，可以确定仿制制剂的配方和生产工艺，保证仿制药与原研药物在药效学、药代动力学和药物安全性等方面基本一致。
同时，处方工艺研究还可以为仿制制剂的生产提供技术支持，确保仿制药的生产工艺合理、稳定和可控。
二、仿制制剂的处方工艺研究内容1. 处方信息分析处方信息分析是仿制制剂处方工艺研究的第一步。
通过对原研药物的处方信息进行分析，包括药物成分、药物配方比例、药物的制备方法和工艺要求等内容，确定仿制制剂的配方和生产工艺的基本方向。
2. 药物成分选择在仿制制剂的处方工艺研究中，药物成分的选择是关键的一步。
根据原研药物的药效成分和配方信息，选择合适的原料药和辅料，确定仿制制剂的配方。
3. 配方优化在确定药物成分后，需要对仿制制剂的配方进行优化。
通过调整药物成分的比例和配方的配制方法，使得仿制制剂在药效学和药物安全性方面与原研药物基本一致。
4. 工艺研究仿制制剂的生产工艺研究是处方工艺研究的重要内容。
通过对原研药物的制备方法和工艺要求进行分析和研究，确定仿制制剂的生产工艺路线，包括原料的加工、配制、混合、填充、包装等环节。
5. 工艺优化在确定生产工艺路线后，还需要对生产工艺进行优化。
通过调整生产工艺参数和工艺条件，提高仿制制剂的生产效率和产品质量，确保仿制药的稳定性和可控性。
三、仿制制剂的处方工艺研究方法1. 实验研究仿制制剂的处方工艺研究需要进行大量的实验研究。
通过实验验证药物成分的选择和配方的优化，确定仿制制剂的配方和生产工艺。
2. 数据分析仿制制剂的处方工艺研究还需要进行大量的数据分析。
通过对实验数据的统计和分析，评价仿制制剂的配方和生产工艺的合理性和可行性。
3. 临床试验仿制制剂的处方工艺研究需要进行临床试验。
通过临床试验验证仿制制剂的药效学和药物安全性，确保仿制药与原研药物在临床上的疗效基本一致。
兰索拉唑肠溶胶囊处方工艺及一致性评价研究
兰索拉唑肠溶胶囊处方工艺及一致性评价研究摘要】目的：仿制原研药制备兰索拉唑肠溶胶囊并进行一致性评价研究。
方法：采用挤出滚圆造粒法制备含药素丸，再依次隔离衣、肠溶衣包衣制成兰索拉唑肠溶微丸，经胶囊灌装制成兰索拉唑胶囊，考察自制品在pH6.8和pH6.0两个介质中的溶出度，并与原研参比制剂比较。
结果：所制得的兰索拉唑含药素丸大小均匀且圆整，外观亮泽，包衣顺应性好；溶出曲线与原研参比制剂的相似度高。
结论：该处方工艺下制备的兰索拉唑肠溶胶囊体外溶出曲线与原研参比制剂相似，可控易行，重现性好，质量稳定。
【关键词】兰索拉唑；肠溶胶囊；处方工艺；一致性评价【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）21-0380-03兰索拉唑是第二代质子泵抑制剂，能有效快速治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食道炎和卓-艾综合征等[1]。
兰索拉唑在国内的常用剂型主要为肠溶片，若肠溶衣破损导致肠溶作用降低，药物在胃液中遇酸降解[2]。
鉴于一致性评价研究，兰索拉唑肠溶片与肠溶胶囊存在剂型上的差异，且参比制剂的选择，对于后续的研究开展将存在难点。
本研究将参照日本武田制药的兰索拉唑肠溶胶囊原研处方，制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊，并通过体外溶出曲线对自制品进行综合评价。
1.仪器和试药ZRS-8GD型智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；1260型高效液相色谱仪(Aglient公司)；DJ-150型低温挤出造粒机（深圳信宜特科技有限公司）；GY-500型高速离心流化滚圆机（深圳信宜特科技有限公司）等。
兰索拉唑原料药（桂林华信制药有限公司）；兰索拉唑工作对照品（汕头经济特区鮀滨制药厂）；兰索拉唑肠溶胶囊（日本武田药品工业株式会社）；各药用辅料均符合2015版中国药典的要求，其他试剂均为分析纯。
2.方法与结果2.1 处方设计兰索拉唑原料药对湿、热、光不稳定，特别是酸性环境下降解更快[3]，易由白色变成红棕色，且水溶性差[4]。
中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则(试行)
附件中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展以中药饮片为原料的中药复方制剂生产工艺研究。
申请人应在中医药理论指导下，根据临床用药需求、处方组成、药物性质及剂型特点，尊重传统用药经验，结合现代技术与生产实际进行必要的研究，以明确工艺路线和具体工艺参数，做到工艺合理、可行、药品质量均一稳定可控，保障药品的安全、有效。
本指导原则涉及以下内容：前处理研究、提取纯化与浓缩干燥研究、成型研究、包装选择研究、中试研究、商业规模生产研究、工艺验证等。
由于中药复方组成复杂、化学成份众多以及存在多靶点作用等特点；不同处方药味组成不同，相同的药味针对不同的适应症和临床需求，可能需要采用不同的处理工艺；制剂制备工艺、技术与方法繁多，新技术与新方法不断涌现；不同的制备工艺、方法与技术所应考虑的重点，需进行研究的难点，要确定的技术参数，均有可能不同。
因此中药复方制剂生产工艺的研究既要遵循中医药理论，尊重传统用药经验，又要遵循药品研究的一般规律，利用现代研究成果，在分析处方组成和各药味之间的关系、各药味所含成份的理化性质和药理作用的基础上，结合制剂工艺和生产实际、环保节能等要求，综合应用相关学科的知识，采用合理的试验设计和评价指标，开展相关研究。
鼓励采用符合产品特点的新技术、新方法、新辅料。
二、基本原则及要求（一）尊重传统用药经验中药复方制剂的研究是基于中医药对生命、健康、疾病的认识，是以既往古籍及现代文献记载以及实际临床应用过程中的研究探索和数据积累为基础的。
中药复方制剂工艺研究应遵循中医药理论，尊重传统用药经验。
因此前期的文献研究工作越系统、深入，临床应用中积累的数据越充分，越能更好地把握研究的核心和重点。
（二）质量源于设计中药复方制剂研究应基于“质量源于设计”的理念。
中药复方制剂工艺研究初期就应以临床价值为导向，在了解药物配伍、临床应用等情况的基础上，设计工艺路线和药物剂型，通过试验研究，理解产品的关键质量属性和量质传递，确定关键工艺参数；根据物料性质、工艺条件等，建立能满足产品质量设计要求且工艺稳健的设计空间，如确定工艺参数控制范围等，并根据设计空间，开展质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量标准体系。
化学药物制剂处方及工艺研究
化学药物制剂处方及工艺研究引言化学药物制剂是指将化学药物以一定的剂型和工艺进行加工和制备，以便更好地满足临床应用的需求。
处方和工艺的研究是化学药物制剂研发的重要环节，对于保证药物的质量、疗效以及患者的安全具有重要意义。
本文将讨论化学药物制剂处方及工艺研究的主要内容和方法。
一、处方研究处方研究是化学药物制剂研究的基础，它涉及到药物的剂型、组成成分、理化性质等方面的探究。
通过合理的处方设计，可以确保药物在使用过程中具有良好的稳定性、溶解性以及一致的释放速率。
在处方研究中，通常需要考虑以下几个方面的因素：1. 剂型选择根据药物的性质和临床需求，选择合适的剂型进行研究。
常见的药物剂型包括片剂、胶囊剂、注射剂、乳剂等。
剂型的选择应综合考虑药物的物化性质、口服吸收特点以及患者的用药便利性等因素。
2. 成分选择和配比合理选择药物的辅料和配比，以确保药物的稳定性和疗效。
在成分选择上，需要考虑药物与辅料之间的相互作用、相溶性等。
在配比上，应根据药物的特性和所需的剂型特点进行合理的比例。
3. 药物的物理和化学性质药物的物理和化学性质对于制剂设计和工艺研究具有重要的影响。
包括药物的溶解性、稳定性、pH值、离子强度等参数的测定和评价。
4. 药物的生物利用度研究药物的生物利用度是指药物在体内的利用率和吸收程度。
通过药物的生物利用度研究，可以评估药物的有效性和剂型的合理性。
常用的研究方法有体外释放试验、动物实验等。
二、工艺研究工艺研究是指在处方确定的基础上，通过一系列加工工艺的研究，制备出符合药物质量和疗效要求的制剂。
工艺研究主要包括以下几个方面：1. 制剂工艺流程设计制剂工艺流程设计是制剂研究中的关键步骤，它包括药物的加工顺序、加工条件、机械设备的选择等。
通过合理的工艺流程设计，可以保证药物的稳定性、纯度以及工艺的可操作性。
2. 制剂工艺参数的确定制剂工艺参数的确定是制剂研究的重要工作，它直接关系到药物的质量和疗效。
包括药物的溶解温度、混合时间、干燥温度等工艺参数的确定和优化。
化学药物制剂处方及工艺的研究
化学药物制剂处方及工艺的研究引言化学药物制剂是一种药物剂型，是用化学方法或工艺，将药物活性成分以及辅料制成适合人体使用的药物形式。
这些制剂需要经过严格的处方设计和精细的工艺制备，以确保药物的稳定性、安全性和有效性。
本文将探讨化学药物制剂的处方设计及工艺制备的研究。
一、化学药物制剂的处方设计1. 药物活性成分选择在进行化学药物制剂的处方设计时，首先需要选择适合的药物活性成分。
这些成分需要具有明确的药理学作用，并且在制剂中能够保持其稳定性和活性。
也需要考虑到药物的剂量、毒性和副作用等因素，以确保制剂的安全性和有效性。
2. 辅料选择除了药物活性成分外，制剂中还需要使用一些辅料来增强稳定性、改善外观、提高制剂的生物利用度等。
辅料的选择需要考虑到其与药物活性成分的相容性、溶解性、稳定性等因素。
常见的辅料包括填充剂、粘合剂、分散剂、润湿剂、调味剂等。
3. 剂型设计剂型是指药物在制剂中的物理形态，包括固体制剂、液体制剂、半固体制剂等。
在进行处方设计时，需要根据药物的性质和用途，选择适合的剂型。
也需要考虑到患者的用药便利性和服药途径等因素，以提高患者的依从性和疗效。
4. 质量控制在处方设计中，还需要考虑到质量控制的因素。
这包括药物的稳定性、纯度、一致性等。
需要确保药物在制剂中的含量和质量符合规定的标准，以保证制剂的安全性和有效性。
二、化学药物制剂的工艺制备1. 原料的采购与检验在工艺制备中，首先需要进行原料的采购与检验。
这包括药物活性成分和辅料的采购，以及对其进行外观、纯度、溶解度、含量等方面的检验。
只有通过严格的原料检验，才能确保制剂的质量。
2. 工艺流程的设计制剂的工艺流程是制备过程中的关键环节。
在设计工艺流程时，需要考虑到原料的混合、溶解、浸出、干燥、成型、包装等各个环节。
也需要考虑到温度、时间、压力等工艺参数的控制，以确保制剂的质量和稳定性。
3. 设备的选择和维护在工艺制备中，需要选择适合的设备来完成制剂的生产。
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注射剂原辅料的质量控制
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采用已批准上市的注射途径原料药， 如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控标准。 重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料； 精制前后的质量对比研究资料。
杂质研究《化学药品杂质研究技术指导原则》 内控标准：重点是在原标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制 必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理
仿制药处方工艺研究的基本思路
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基本思路2：可获得部分或全部被仿制品处方、工 艺信息时？
可获得被仿制品详细处方组成 可获得被仿制品详细制备工艺（方法、参数） 对比和验证研究 原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 生产设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的 重要理 化参数或指标是否保持一致？
案例分析
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处方筛选优化—缺乏关键考查项目，结果不可靠， 无法说明处方的可行性
克霉唑阴道片 【处方筛选】 设计5个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、 pH值、融变时限、含量、有关物质 【主要问题】克霉唑为水难溶性药物 重点考察项目------溶出度？ 【建议】阴道制剂（片、栓、泡腾片等）处方研究中注意： 水溶性差的原料药的粒度控制； 溶出度研究。
案例分析
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注射用吗替麦考酚酯 【原料药】口服，杂质水平高（2.0%）； 【聚山梨酯80】 非注射用规格，化工产品，未精制，质量控制不符合要求， 应当参照 EP/BP标准，并符合其它相关要求；并注意： ①考虑二甘醇的毒性，残留溶剂检查增加2-氯乙醇和乙二 醇、二甘醇检查，限度分别为10ppm和0.25％ ②增加含量测定：油酸限度60.0％以上，其它脂肪酸限度 和项目可参考BP。 ③颜色对其质量有影响，需注意控制：颜色过深可能与所 含杂质有关（如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产 生、降解产物等） 口服（CP) 淡黄色至橙黄色 注射 参考BP（近乎无色）
案例分析
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某药物薄膜衣片 本地化生产 【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方 【工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司 【主要问题】稳定性与国外产品存在差异 经40℃/RH75%加速6个月，三批样品有关物质增加 幅度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62%（﹥0.5%） 明显高于国外产品。 【查找原因】工艺与国外产品基本一致，包衣设备不一致， 本地：普通包衣机；国外：高效包衣机 结果：干燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速试 验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。
处方筛选和优化
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制剂基本性能评价 ------设计试验（如比较法、正交设计等）进行最佳选择 ------考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂 的个性指标考察 稳定性评价 对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上 处方样品继续进行影响因素、加速考察 ------直到可以区分不同处方的差异！ 确定的影响制剂质量的关键因素 对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床前就已 经确定。 特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临床研究的结果进 一步调整和优化处方。 例：某缓释制剂体外研究显示释放符合规定，体内数 据显示释药速度过快。
案例分析
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处方设计未考虑药物性质∕辅料性质， 处方设计不合理 二巯丁二酸胶囊 【处 方】 二巯丁二酸250mg，滑石粉2.5mg 【主要问题】 药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料， 辅料选择单一，设计2个处方，筛选没有进行溶出 度考察 盐酸小檗碱50g，辅料，日落黄50g∕1000g 【主要问题】 处方设计时日落黄用量缺乏依据！
注意：辅料的质量控制和良好的处方设计比单一的标准检验 更加重要。
案例给我们的提示
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认真进行仿制制剂处方组成的考察和研究 ◇有可能参考信息时，注意分析上市处方处方组成的合 理性，哪个更优？ ◇原料药（给药途径、杂质水平、粒度、晶型等）和辅 料（给药途径、用量范围、发挥作用的合适条件、型号、生 产企业等）的质量控制是否符合要求？ ◇仿制制剂原料药的理化性质应充分了解 ◇重视辅料/主药相容性研究 处方设计应明确考察目的，有针对性研究 ★基于前期对药物/辅料考察有针对性设计，系统设计 各种处方进行筛选研究；★实践经验可以帮助简化设计； ★处方与制备工艺密切相关，制备工艺的设计和选择应 当充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性，在处方设 计时需注意此点。
选用辅料的基本原则 符合注射用要求； 在可满足需要的前提下种类及用量尽可能少； 尽可能采用注射剂常用辅料。
注射剂原辅料的质量控制
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采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注 射剂中使用，但未正式批准进口的辅料 申请临床：暂不要求提供《进口药品注册证》， 须提供该辅料国外药用依据、相应质 量控制资料如质量标准及检验报告， 能提供SFDA进口受理情况更好。 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。 关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？
仿制制剂的处方工艺研究
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目 录
1
2 3 前 言 仿制制剂处方工艺研究的基本思路
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处方研究及案例分析
制备工艺研究及案例分析 总 结
4
5
前 言
仿制制剂处方工艺研究的主要问题
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处方设计研究不充分
关键工艺环节 缺乏研究及有效控制 新注册办法实施 相关指导原则
工艺难于放大
提升药品质量------仿制药处方及工艺研究的重点
仿制药处方工艺研究的基本思路 基本思路3： 研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现 工业化生产，质量符合相应要求，工艺和 质量稳定。
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★处方及制备工艺的设计和选择应充分考虑制 剂工艺与生产放大过程的可衔接性
★重视工艺过程关键环节的研究，制定有效的 过程控制方法
★工艺验证及放大的研究
处方研究及案例分析
2003年会议纪要
崩解时限检查
处方工艺要求
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Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets
FDA认为处方工艺应首先考虑其剂型的特征 （在唾液中迅速崩解，无需咀嚼或服用时使用液体） 快速崩解：30秒？ FDA无意将其作为不同剂型区分标准！ 片重小：DRAFT GUIDANCE FDA推荐﹤500mg 辅料的水溶性？ 口腔残留? 沙砾感？
案例给我们的提示
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处方筛选与优化考察指标很重要，考察方法也很重 要，却能通过研究发现最佳的处方 √避免为了申报资料完整进行的“研究” √重要考察指标缺失，处方筛选结果不可靠！ 难溶性药物制剂，缺少溶出度？ 注射剂：缺少有关物质？含量测定方法不专属？ √处方筛选考察方法宜可以发现不同处方的差异 ------研究方法和思路不必局限于指导原则 √确定的影响制剂质量的处方关键因素 ------后续生产中加强控制
仿制药处方工艺研究的基本思路
基本思路1：研究一般原则及方法同 《化学药物制剂研究基本技术指导原则 》
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1、加强处方研究 提高原料药和辅料 的质量控制； 重视处方设计，选 择关键考察项目进 行筛选和优化。
2、加强制备工艺研究 工艺选择和设计应充分 考虑工业化放大生产的 可行性。 关键工艺环节及工艺参 数控制→→工艺验证
案例分析
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伏格列波糖口腔崩解片 【处方】主药0.2mg，微晶纤维素、交联聚维酮等水溶性辅料用 量占45％以上 【问题】崩解时限检查合格 忽视处方设计和处方筛选研究，一个质量良好的分散片 可能检验合格﹗ 【问题分析】处方组成考察：主药水溶性好，规格小（0.2mg） 辅料的合理选择：溶解性，口感，粒度； 处方设计：快速崩解，口感；选择合适的辅料 处方筛选及优化： 对辅料粒度等影响制剂特性关键项目控制； 崩解时限------是处方筛选的重要项目，方法应考虑剂型 特点，具有良好的区分能力﹗
案例分析
处方组成考察------原料药质量控制不符合要求
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注射用汉防己甲素 口服/质量控制（其他生物碱8%，TLC法），含量98.0% （滴定法） 注射用氯诺昔康 口服，未精制 质量控制（有关物质检查杂质总量1.0%，未达到注射用 原料药的质量要求）
处方组成考察------辅料的质量控制不符合要求
处方研究及案例分析
★ 被仿制品处方未知
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继续进行考察 确定处方
筛选优化后确定处方
处方筛选和优化
进行处方设计
处方设计
来源、质量控制要求 处方组成考察
处方组成的考察------原辅料
调研原料药的理化性质和生物学性质
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理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定 性、杂质情况等； 生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。
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可获得被仿品详细处方 首先分析处方的合理性，如处方合理，进行对比和验证 研究，确定使用； 如调整辅料用量，进行筛选优化研究。 如该处方不采用，进行详细的处方研究。 案例分析：复方巴布膏剂（申请本地化生产） 【处方工艺】辅料种类、用量，生产工艺同国外公司 【主要问题】变更了辅料的供货来源，辅料来源和质量均与 进口产品不同，未进行充分的比较和验证研究： 本品与国外产品体外透皮试验比较研究，
案例分析
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双氯芬酸钠凝胶 【处方筛选】设计4个处方，考察外观、含量、有关物质等 【主要问题】经皮给药外用制剂，与疗效有关的重要项目 ------ 经皮渗透情况的比较研究？ 【建议】外用制剂处方研究中注意： 体外经皮渗透比较研究；考虑（可能的药效学研究）。 多潘立酮混悬剂 【处方】主药：对羟基苯甲酸甲酯1.0g∕对羟基苯甲酸丙酯0.2g， 辅料：蔗糖300g，助悬剂∕1000ml。 【主要问题】处方未筛选。含糖量30％，防腐剂用量无试验依据 （筛选∕稳定性试验） 【注意】考察沉降体积比、粘度、重分散性等 防腐剂用量需经筛选和试验（效能）确定