有机合成设计 逆合成分析
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1、逆合成法：在设计合成路线时，从产物（TM）一 步步逆推，直至得到原料。 目标分子 TM 中间体 intermediate 原料 starting material(SM)
在设计合成路线时，为什么要采用逆合成法呢？理由很 简单，因为此时所面对的仅仅是TM，除了由产物逆推出 原料外，没有其他办法采用。
eg. CH CHCH C 2 2
OH
O OC2H5
H+ △
CH 3CH CH-C
O OH
其中最重要的是骨架由小到大的变化 优先考虑骨架的形成 合成设计 同时不能脱离官能团 2. 碳-杂键优先切断 C-杂键不如C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时，C杂键放在最后几步完成，较为有利。一方面避免C-杂键受到早 期反应的干扰，另一方面也可在较温和的条件下连接，避免在
eg.
CH3 O C CH3 CH3
CH3 CH3 H3C C OH C OH CH3
H3C C
C. 逆向官能团变换 在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团 的性质或位置。一般包括下列三种变换： 逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interconvertion，FGI）
三、逆向切断技巧
1、优先考虑骨架的形成 有机物由骨架与官能团两部分组成，在合成过程中， 总存在骨架与官能团的变化。有机合成问题，着眼于 官能团与骨架的变化，有下列四种类型： a. 骨架与官能团均不变，仅官能团位置变化。
eg.
COOH
稀NaOH
COOH
b. 骨架不变，官能团变化。
eg.
CCl3
COOH
eg.
CH 3CH 2——CH——CH 3 OH CHO + CH3CH2- + H +C OH CH3
CHO
逆向连接（Antithetical Connection）：把TM分子 中两个适当的碳原子用化学键连接起来，称逆向连接， 它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程。
eg.
CHO CHO
逆向重排（Antithetic Rearrangerment）：把目标分 子骨架拆开和重新组装，称逆向重排。它是实际合成中 重排反应的逆反应。
有机合成设计
一.合成路线设计是有机合成的关键
1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成 比较复杂的有机物的过程。
对于同一目标化合物（Target Molecule，TM）可以有多 条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总产 率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物纯 度等）存在明显的差别，这些路线都是合理的，但不一 定是适用的，适用的路线须根据实际情况确定。然而， 适用的路线必须来自合理的路线。
a-合成子
合成等效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起 合成子作用的试剂。 eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;
+
C6H5
C CH3
OH C6H5
O C CH3
b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排 逆向切断（Antithetical Disconnection）：通过切断 化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称 逆向切断，用一条曲线表示。
CHO CHO CO 2 + H2NMe + O CO2 -2H2O
NMe CO2O
H+, △
NMe
O
-2CO2
Biblioteka BaiduCO2-
反应混合物在PH5~7下放置数日，先生成颠茄酮二羧 酸钙，加热得TM，收率40%。
改进： C. Schpof etal 用缓冲法将PH保持为5，产率提 升到90%。
二、逆合成法（Retrosynthesis）
2、合成设计（路线设计）
①合成设计的必要性：有机化学早期，有机物的合成， 主要依靠经验，采用简单类比方法进行，这对于简单有 机物是行之有效的。随着有机合成化学的发展，TM越来 越复杂，依靠经验和简单类比法，难以达到目的，这就 要求在制备TM前，进行合成设计。
②1976年，哈佛大学的Corey提出合成的概念和原则（合 成子synthon；切断法disconnection）；1978年，剑桥大学 的Warrer发表“Designing organic synthesis”。后来， Tunner 等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述，使 有机合成设计自成体系，成为有机化学中的重要分支。
OCH 3 C(CH3)3
OCH 3
应用这些变换的主要目的：
①将TM变换成合成上更易制备的可替代的目标分子 （Alternative TM）
②为了作逆向切断、连接或重排等变换，须将TM中原来不适 用的官能团变换成所需形式，或暂时添加某些必须官能团。 ③添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学区域选择 性或立体选择性。
2、逆向合成法中常用术语 a.合成子与合成等效剂 合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断 （ disconnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各 个组成结构单元。
C2H5
C C6H5 CH3 OH
+
C2H5
+ C6H5
C CH3
OH
d:donor a:acceptor
d-合成子 (还有γ-合成子，e-合成子)
eg.
O
OH
仅是官能团种类的变换， ? 而位置不变。
逆向官能团添加(Antithetical Functional Group Addition, FGA)
eg.
O
O COOH O
逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal， FGR） eg. CH3 CH3
+
H2 O
Ca(OH) 2
c. 官能团不变，骨架变化。
eg.
CH 3(CH 2)5CH 3 + CH 2N2 紫外光 CH 3(CH 2)6CH 3 + CH 3CH(CH 2)4CH 3
CH 3 CH 3CH 2CH(CH 2)3CH 3 + (CH 3CH 2CH 2)2CHCH 3 CH 3
d. 骨架、官能团都变化。
合成设计，又称有机合成的方法论，即在有 机合成中，对拟采用的种种方法进行评价和比 较，从而确定一条最经济有效的合成路线。
对已知合成方法进行归纳、演绎、分 析和综合等逻辑思维形式； 包括 在学术研究中的创造性思维形式。
3、有机反应是合成的基础，路线设计 是合成的关键
Eg. 颠茄酮的合成
方法一：1901年， R. Willstatter的合成，总步数21，总 收率0.75%（着眼于分子骨架，通过变换官能团达到目 的） 方法二：1917年， R . Robinson的方法，路线如下（三 步)：
在设计合成路线时，为什么要采用逆合成法呢？理由很 简单，因为此时所面对的仅仅是TM，除了由产物逆推出 原料外，没有其他办法采用。
eg. CH CHCH C 2 2
OH
O OC2H5
H+ △
CH 3CH CH-C
O OH
其中最重要的是骨架由小到大的变化 优先考虑骨架的形成 合成设计 同时不能脱离官能团 2. 碳-杂键优先切断 C-杂键不如C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时，C杂键放在最后几步完成，较为有利。一方面避免C-杂键受到早 期反应的干扰，另一方面也可在较温和的条件下连接，避免在
eg.
CH3 O C CH3 CH3
CH3 CH3 H3C C OH C OH CH3
H3C C
C. 逆向官能团变换 在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团 的性质或位置。一般包括下列三种变换： 逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interconvertion，FGI）
三、逆向切断技巧
1、优先考虑骨架的形成 有机物由骨架与官能团两部分组成，在合成过程中， 总存在骨架与官能团的变化。有机合成问题，着眼于 官能团与骨架的变化，有下列四种类型： a. 骨架与官能团均不变，仅官能团位置变化。
eg.
COOH
稀NaOH
COOH
b. 骨架不变，官能团变化。
eg.
CCl3
COOH
eg.
CH 3CH 2——CH——CH 3 OH CHO + CH3CH2- + H +C OH CH3
CHO
逆向连接（Antithetical Connection）：把TM分子 中两个适当的碳原子用化学键连接起来，称逆向连接， 它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程。
eg.
CHO CHO
逆向重排（Antithetic Rearrangerment）：把目标分 子骨架拆开和重新组装，称逆向重排。它是实际合成中 重排反应的逆反应。
有机合成设计
一.合成路线设计是有机合成的关键
1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成 比较复杂的有机物的过程。
对于同一目标化合物（Target Molecule，TM）可以有多 条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总产 率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物纯 度等）存在明显的差别，这些路线都是合理的，但不一 定是适用的，适用的路线须根据实际情况确定。然而， 适用的路线必须来自合理的路线。
a-合成子
合成等效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起 合成子作用的试剂。 eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;
+
C6H5
C CH3
OH C6H5
O C CH3
b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排 逆向切断（Antithetical Disconnection）：通过切断 化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称 逆向切断，用一条曲线表示。
CHO CHO CO 2 + H2NMe + O CO2 -2H2O
NMe CO2O
H+, △
NMe
O
-2CO2
Biblioteka BaiduCO2-
反应混合物在PH5~7下放置数日，先生成颠茄酮二羧 酸钙，加热得TM，收率40%。
改进： C. Schpof etal 用缓冲法将PH保持为5，产率提 升到90%。
二、逆合成法（Retrosynthesis）
2、合成设计（路线设计）
①合成设计的必要性：有机化学早期，有机物的合成， 主要依靠经验，采用简单类比方法进行，这对于简单有 机物是行之有效的。随着有机合成化学的发展，TM越来 越复杂，依靠经验和简单类比法，难以达到目的，这就 要求在制备TM前，进行合成设计。
②1976年，哈佛大学的Corey提出合成的概念和原则（合 成子synthon；切断法disconnection）；1978年，剑桥大学 的Warrer发表“Designing organic synthesis”。后来， Tunner 等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述，使 有机合成设计自成体系，成为有机化学中的重要分支。
OCH 3 C(CH3)3
OCH 3
应用这些变换的主要目的：
①将TM变换成合成上更易制备的可替代的目标分子 （Alternative TM）
②为了作逆向切断、连接或重排等变换，须将TM中原来不适 用的官能团变换成所需形式，或暂时添加某些必须官能团。 ③添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学区域选择 性或立体选择性。
2、逆向合成法中常用术语 a.合成子与合成等效剂 合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断 （ disconnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各 个组成结构单元。
C2H5
C C6H5 CH3 OH
+
C2H5
+ C6H5
C CH3
OH
d:donor a:acceptor
d-合成子 (还有γ-合成子，e-合成子)
eg.
O
OH
仅是官能团种类的变换， ? 而位置不变。
逆向官能团添加(Antithetical Functional Group Addition, FGA)
eg.
O
O COOH O
逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal， FGR） eg. CH3 CH3
+
H2 O
Ca(OH) 2
c. 官能团不变，骨架变化。
eg.
CH 3(CH 2)5CH 3 + CH 2N2 紫外光 CH 3(CH 2)6CH 3 + CH 3CH(CH 2)4CH 3
CH 3 CH 3CH 2CH(CH 2)3CH 3 + (CH 3CH 2CH 2)2CHCH 3 CH 3
d. 骨架、官能团都变化。
合成设计，又称有机合成的方法论，即在有 机合成中，对拟采用的种种方法进行评价和比 较，从而确定一条最经济有效的合成路线。
对已知合成方法进行归纳、演绎、分 析和综合等逻辑思维形式； 包括 在学术研究中的创造性思维形式。
3、有机反应是合成的基础，路线设计 是合成的关键
Eg. 颠茄酮的合成
方法一：1901年， R. Willstatter的合成，总步数21，总 收率0.75%（着眼于分子骨架，通过变换官能团达到目 的） 方法二：1917年， R . Robinson的方法，路线如下（三 步)：