第4章_环化反应与开环

最佳进攻角度：a~120o
阴离子环化立体和立体电子要求，在分子间反应易于达到， 而分子内反应由于受连接两个反应中心链长短的限制，两反应 中心的最佳几何排布并非总是得到满足，从而影响环化反应的 难易。
两反应中心满足最佳几何排布时环化反应易于进行，否则不 易进行。
Example :
2.Baldwin环化规则
常见环化反应方式的描述：
Baldwin环化反应规则：
Baldwin在总结非环前体环化反应的立体和立体电子效应 规律的基础上，提出了判断和预测非环前体单边环化反应的 “有利”或“不利”的Baldwin环化反应规则。
表8.1 Baldwin环化反应规则
受进攻原子 的杂化情况
欲形成环的大小
断键方式 三元环 四元环 有利 五元环 有利 不利 有利 有利 有利 六元环 有利 不利 有利 有利 七元环 有利
硫及第三周期的其它元素作为亲核中心往往可进行一般 情况下不利的5-endo-trig环化反应。
原因：
因为硫的原子半径较大， C-S 键键 长较长，而且硫原子空的 3d轨道可以从 双键的p轨道接受电子，3d轨道与p轨道 的这种成键相互作用要求的角度为 a≤90°而不是109°，所以內式环化在 几何上比较容易满足成键要求。
Example:
酯基： ——对酸和碱敏感的基团
自由基加成
有利的环化反应方式：
Baldwin环化规则预测的有利环化方式：
5-exo-trig 6-endo-trig
但自由基环化一般以形成五元环为主。
Example : 形成五元环的自由基环化
2. 自由基环化反应的合成应用
自由基环化反应的合成应用在近二十年得到快速发展， 被用于许多复杂天然产物的立体选择性合成。
一般而言，环系的建立可通过非环体系的环化或对 已有环的修饰来实现，这是成环的基本策略。
1.非环体系的环化
非环体系的环化可能有两种途径：
一是通过一个非环前体分子内反应实现单边环化。
or
式中+/-表示反应包括离子反应、自由基反应和周环反应。
二是通过两个或多个非环片段的分子间反应实现双边 或多边环合前体单边环化。
环化反应难易的影响因素：
环的大小： 欲形成环的链上原子数目。
受进攻原子的杂化情况： sp3杂化( tet ); sp2杂化( trig ); sp2杂化( dig )。 断键方式： 内式( endo )电子向“环”内“流动”，形成较大的环；
外式( exo )电子向“环”外“流动”，形成较小的环。
Example 1: 环酮a-自由基环化——石斛碱的合成
Example 2: Mn(Ⅲ)媒介的氧化自由基环化
自由基环化反应过程：
三乙酸锰——单电子氧化剂： 从含活泼亚甲基化合物的烯醇式 获得一个电子，形成亲电性的自由基
三乙酸锰： 促进烯醇化
自由基向碳碳双键加成: ——形成碳-碳s键
4.3 双边环化与环加成反应
Example 1: 3,3-二甲基-6-溴-2-己酮环化
100%
Example 2: 3,3-二甲基-5-溴-2-戊酮环化
100%
Example 3: 碘促进的2-(2-环己烯基）丙酸环化反应
碘鎓中间体
3.阴离子环化
阴离子环化是最常用的成环方法，碳负离子、氨基、羟 基等亲核试剂发生亲核环化生成碳环或杂环化合物。
1, 2 - 加成反应。
1, 4 - 加成反应。
亲核试剂有效进攻的立体要求：
通过分子内亲核取代反应或加成反应成环，亲核反应的过渡 态为了满足轨道的有效重叠、达到成键的目的，不同杂化的亲电 中心，亲核试剂有效进攻的立体方位不同。
最佳进攻角度：a~180o 瓦尔登转化
Baidu Nhomakorabea
最佳进攻角度：a~109o
第4 章
环化反应
Chapter 4
Cyclization Reaction
主要讲授内容
4.1
4.2 4.3 4.4
成环概述与策略
非环前体的环化反应 双边环化与环加成反应 芳香族杂环的合成
4.5
开环反应
4.1 成环概述与策略
Pericyclic Summary and Tactics
4.1.1 成环反应概述 (Summary on Pericyclic Reaction)
反应机理
首先质子化，生成戊二烯正离子
五原子四π 电子体系，正电荷可以分散到其他碳原子上
接着发生异面的电环化反应
中间体失去质子，生成的羟基环戊二烯经互变异构，得到环戊烯酮
除二乙烯基酮外，其他生成戊二烯正离子中间体的反应也会发生类似 Nazarov反应的重排[2]。
反应过程为：硅烯醇醚1与二氯卡宾和相转移催化剂作用生成二氯环 丙烷衍生物2，一个氯离子受氟硼酸银作用离去，得到环丙烷正离子 3a， 再经重排、关环、质子离去、脱去硅基，最终得到产物α-氯代环戊烯酮 4。
4.2.1 阴离子环化反应 (Pericyclic Reaction on Anion)
1.基本原理
阴离子环化主要是指在环化反应中涉及阴离子中间体的反 应。此类环化还包含了亲核环化——含氨基、羟基和巯基等非 阴离子亲核中心的环化反应。
离子环化所涉及的反应类型：
分子内亲核取代( SNi )反应。
1. Named Organic Reactions, 2nd Edition, Thomas Laue and Andreas Plagens, John Wiley & Sons: Chichester, England, New York, 2005. 320 pp. ISBN 0-470-01041-X
Bilateral Cyclization Reaction and Cycloaddition
双边环化涉及协同或非协同的环加成反应或多步连续单 边环化反应。
4.3.1 六元环的形成 (Formation of Six-membered Ring )
4.3.1.1 Diels-Alder反应 (Diels-Alder’s Reaction)
2. 阳离子环化反应的研究进展
Nazarov环化反应——最具合成价值环化反应。
纳扎罗夫（Nazarov）环化反应是二乙烯基酮类化合物在质子酸（如硫 酸、磷酸）或路易斯酸（如氯化铝、三氟甲磺酸钪）作用下重排为环戊烯酮 衍生物的一类有机化学反应。
反应首先由苏联化学家伊凡· 尼古拉耶维奇· 纳扎罗夫报道[1]，其中心步骤 是一个五原子4n体系在加热情况下的电环化顺旋关环反应。
自由基接受体：
活化的烯烃、非活化的烯烃 去活化的烯烃
自由基环化反应的优点：
正常的自由基反应和极性颠倒的自由基反应都可以进行 反应环化。
Example 1: 正常自由基环化
Example 2: 极性颠倒自由基环化
自由基的形成及其前体的合成一般在非酸非碱的中性条件 下进行，不会对敏感官能团造成影响。
2. A New Approach to the Nazarov Reaction via Sequential Electrocyclic Ring Opening and Ring Closure Tina N. Grant and F. G. West J. Am. Chem. Soc.; 2006; 128(29) pp 9348 - 9349; (Communication) DOI:10.1021/ja063421a
双边环化
多边环化
双边（多边）环化一般通过双（多）反应中心化合物 与双（多）官能团的结合来实现，可以是协同反应或分步 反应。
2.已有环的修饰
通过环修饰的方式环化包含了扩环和缩环的重排反应 以及环交换反应。
Example :
扩环反应
Pinacol 重排
4.2 非环前体的环化反应 Cyclization Reaction on Uncyclo
Baldwin环化规则不仅对亲核环化有效，也适用于自由基 环化反应和阳离子环化反应。
Example: 自由基环化
Example: 阳离子环化
Baldwin环化反应规则拓展：
Baldwin环化规则可以拓展到以烯醇负离子为亲核体的环 化反应中。 环化反应参数的描述：
烯醇负离子以內式( enolendo )进攻
一般 [4+2] 环加成，称为 Diels-Alder 反应 ，是有机合成 中最有用的反应之一，尤其在六元环系合成起着不可替代的 作用。
形成2个s碳-碳键， 建立多样的环己烯 体系和多达4个手性 中心，较高的区域 选择性和立体选择 性
二烯体 diene
亲二烯体 dienophile
双烯合成反应
The Nobel Prize in Chemistry 1950
未形成通过分子内Micheal加成的环化产物
Baldwin环化规则预测的“不利”的环化反应并非完全不 能进行，只是比较困难，通常比竞争反应慢。
Example: 3-苯基-1-(1-羟基环己基)丙烯酮的环化
酸性条件下形成阳离子中间体，环化方式变成有利的5-exotrig，其本质仍然遵循Baldwin环化规则。
4.2.2 阳离子环化反应 (Pericyclic Reaction on Cation)
阳离子环化是指涉及正碳离子中间体的环化反应。
1. 阳离子环化反应的特点
阳离子环化反应在自然界非常普遍，人们建立了许多体系 以模仿自然界的阳离子环化反应。
Example: 萜类和甾体化合物的生源合成
三萜是由鲨烯 (squalene) 经过不同的途径环合而成，而鲨烯是 由倍半萜金合欢醇(farnesol)的焦磷酸酯尾尾缩合而成。
鲨烯
2,3-环氧角鲨烯
羊毛甾醇
这样就沟通了三萜和其它萜类之间的生源关系。

阳离子环化反应是构筑多种碳骨架的有效方法。
Example1: 由碳正离子烷基化环化
F-C 烷基化反应
92%
Example2: 由碳正离子对双键亲电加成环化
阳离子环化反应，只有形成稳定的叔碳正离子时，才具有较 好的反应收率，因为非稳定的碳正离子可以发生重排反应。
烯醇负离子以外式( enolexo )进攻
烯醇负离子环化反应规则：
表8.2 烯醇负离子环化反应规则
受进攻原子断键的杂化情况与方式 成环方式 有利 不利 有利 有利 有利 不利
6-7-enolendo-exo-tet 3-5-enolendo-exo-tet 3-7-enolexo-exo-tet 3-7-enolexo-exo-trig 6-7-enolendo-exo-trig 3-5-enolendo-exo-trig
有利的环化反应方式：
5-exo-tet
5-exo-trig 6-enolexo-exo-tet
阴离子环化反应讨论：
Example 1: 碳负离子活性中间体SNi方式环化
Example 2: 烯基锂与羰基分子内亲核加成方式的环化
分子内亲核加成环化
碘-锂交换
碘-锂交换速率大于 丁基锂加成速率
Example 3: 酸催化分子内羟醛缩合方式的环化
Example 4: 烯丙型三丁基锡和三甲基硅烷对醛分子内加成环化
酸催化，兼容体系中敏感基团
99%
环化反应形成七元环选择性高于六元环
Example 5: 分子内亲核“基团”用于杂环化合物的亲核环化
-NH2、–OH、-SH 等“天然”亲核基团
77%
4.2.3 自由基环化反应 (Pericyclic Reaction on Radical)
1. 自由基环化反应的特点
自由基环化是一类分子内环化比分子间环化更容易进行 的反应，可用于碳环或杂环的合成。 有效环化的反应底物：
自由基：
碳自由基——烷基、烯基、烯丙基、苯基、酰基
杂原子自由基——氨基、亚胺基、烷氧基、硫醚
tet(sp3) trig(sp2)
exo endo exo endo
有利
不利
不利 有利
不利
不利 有利
不利
有利 有利
有利
有利 有利
有利
有利 有利
dig(sp)
exo endo
Baldwin环化反应规则讨论：
Baldwin环化反应规则是许多实验验证的一般规则。
Example: 2-氨基-4-甲叉戊二酸甲酯在碱中反应
碳原子相互结合生成环状化合物是自然界形成有机 化合物的最基本现象。 通过成环与开环反应构建分子的碳环、杂环骨架是 有机合成核心内容之一。
1.环的特点
环具有闭合的分子骨架。
2.环的分类
根据结构，环可分为脂环和芳环两大类。每一类中又 可分为碳环和杂环、单环与多环等类型。
4.1.2 成环反应策略 (Tactics on Pericyclic Reaction)