日本口服降血糖药物临床评价方法指导原则简介

第27卷

第11期2011年11月（总第145期）

药物评价与管理

Drug Evaluation and Administration

日本口服降血糖药物临床评价方法指导原则简介

Introduction of guidance for clinical evaluation of oral hypoglycemic drugs in Japan

收稿日期：2011－09－22修回日期：2011－10－11

作者简介：鲁爽（1970－），女，博士后，研究员，

主要从事药品技术审评工作

通讯作者：鲁爽

Tel ：（010）68585566－562

E －mail ：lush@

鲁

爽1，王

凌

2

（1.国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038；2.四川大学华西药学院临床药学与药事管理学系，成都610041）

LU Shuang 1，WANG Ling 2

（1.Center for Drug Evaluation ，State Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ；2.Department of Clini-cal Pharmacy and Pharmacy Adminis-tration ，West China School of Pharma-cy ，Sichuan University ，Chengdu

610041，China ）

摘要：日本厚生劳动省于2010年7月9日发布本指导原则，拟于2012年7月1

日起施行。本指导原则主要阐述了针对2型糖尿病开发口服降血糖新药时，为评价其安全有效性而开展的临床试验的设计、实施、评价方法等的一般原则。关键词：口服降血糖药物；临床评价；指导原则中图分类号：R954文献标识码：C 文章编号：1001－6821（2011）11－0892－05

Abstract ：Japanese Ministry of Health ，Labour and Welfare issued this

guidance on July 9th 2010，which will be effective on July 1st ，2012.This guidance is intended to provide general consideration for designing ，conducting ，and evaluating clinical safety and efficacy pertaining to the research and development of hypoglycemic drugs for treatment of type 2diabetes.

Key words ：oral hypoglycemic drugs ；clinical evaluation ；guidance 糖尿病的治疗目的是为防止糖尿病引起的并发症的出现及疾病进展，从而维持患者的日常生活质量，并保证其健康寿命。因此，口服降血糖药物的使命就是，

改善以糖代谢为首的各种代谢异常。以国际上公认的糖化血红蛋白（HbA1c ）为主体，进行临床试验有效性的评价是妥当的。而且，口服降血糖药物经常是长期持续用药，在有效性评价的前提下，长期用药的安全性评价也是重要的。另外，不同机制的口服降血糖药物经常会联合使用，对联合用药进行评价时，首先应注重其安全性评价。口服降血糖药物适用范围广泛，因此在临床试验阶段，应充分考虑临床实际用药情况，对于批准上市后临床实际使用的高危患者（如老年人、有并发症的患者等），应尽可能包含在试验的受试者中。1有效性评价1.1

症状及相关项目的观察

轻度糖代谢异常时并发症轻微，无自觉症状或者临床表现，每次来医院时，要测定其体质量、血压，应定期进行眼底、跟腱反射、足部的观察。如果重度糖代谢异常或者有慢性合并症的症状，应进行详细的问诊并掌握身体情况。

1.2

推荐用于临床试验评价的观察项目口服降血糖药物是尽可能控制血糖，以接近正常值，抑制并发症

的出现和进展。所以，以重度糖代谢异常或者并发症的自觉症状或者临床表现，作为评价指标是不确切的。推荐以下检查项目作为观察项目：①血糖控制指标，首推HbA1c ；但是，作为短期控制指标，建议选择糖化白蛋白。对于已经

Vol.27No.11November2011（Serial No.145）

较好地控制血糖的病例，作为餐后高血糖指标的1，5

－脱水山梨醇（1，5－AG），也是很有用的指标。②血

糖值，推荐稳定的清晨空腹血糖（FPG）；测定餐后血

糖时，应使用标准餐，开始进餐后的一定时间（60，90，

120min等）测定血糖。轻度糖代谢异常时，可以进行

75g口服糖耐量试验（75g OGTT）并进行评价。③胰

岛素抵抗指标，常用HOMA－R（FPG［mg·dL－1］ˑ

空腹时血中胰岛素值［μu·mL－1］/405）。④胰岛素

分泌指标，常用75g OGTT时的胰岛素分泌指数（血

中胰岛素（V

30min －V

0min

）［μu·mL－1］/血糖值（V

30min

－V

0min

）［mg·dL－1］），或者标准餐前后的血中胰岛素值，或者血中C肽值的测定；1日尿中C肽量的测定也是有用的。⑤胰岛β细胞功能评价指标，没有标准化的指标，可用HOMA－β（血中胰岛素μu·mL－1ˑ360/空腹血糖值［mg·dL－1］－63）、胰岛素原/胰岛素比、胰岛素原/C肽比。⑥筛查项目，血液学检查、血液生化血检查、尿检及心电图等。⑦身体检查，身高、体质量（BMI）、血压及腹围等。⑧肾脏症状，尿中微量白蛋白定量（尿中白蛋白/肌酐比）、尿蛋白及肾脏功能指标（推算GFR、肌酐清除等）等。⑨视网膜症状，眼底检查。⑩神经障碍，跟腱反射、震动感觉等。 瑏瑡动脉硬化指标及危险因子，颈动脉内膜中层厚度（IMT）等。

在以上项目中，体质量和血压是在每次来医院时测定；如果使用血糖控制指标HbA1c，应每4周测定1次；其他的项目是在开始给药和给药完成的期间内，选择适当的间隔测定。

1.3有关评价的其他注意点

①2型糖尿病的治疗，首先应进行基本的饮食疗法和运动疗法，仅用这2种方法不能够达成控制血糖的目标时，适于用药物治疗。所以，为了能够正确地评价口服降血糖药物的有效性，应选择已经进行饮食疗法、运动疗法并且近期血糖控制处于稳定的病例。如果在试验药物评价期间，饮食疗法、运动疗法内容以及遵守状况不稳定，血糖的控制状态也会不稳定，这将成为不能够正确评价的原因。②严重高血糖时，在给予口服降血糖药物前，给予充分补水的同时，可以适当给予胰岛素。这样的病例不适宜作为口服降血糖药物有效性评价的对象。③重度肾功能不全患者血中，胰岛素半衰期延长，容易夸大口服降血糖药物的疗效。④进行性肝功能障碍，会有明显的耐糖能力的恶化，多数会对口服降血糖药物的有效性评价造成困难。⑤类固醇药物等是对血糖值有很大影响的药物，在试验开始前或者试验中，如果使用了这类药物，应考虑到可能不能够评价口服降血糖药物的有效性。⑥重度心脑血管疾病、增殖性糖尿病视网膜症等并发时，给予口服降血糖药物可能带来急剧的血糖下降，可能加重这些疾病。⑦以HbA1c作为主要评价项目时，应注意对于血红蛋白值、红细胞寿命等异常的病例，有无法进行有效性评价的可能性。

2临床试验前研究

为临床试验阶段做准备，应有以下资料：①立题或者发现的过程以及国外相关使用情况等资料；②制备方法和规格及试验方法等相关资料；③稳定性资料；④关于药理作用的资料；⑤吸收、分布、代谢及排泄的相关资料；⑥急性毒性、亚急性毒性、长期毒性及致畸等毒性相关资料。另外，对于药理作用的资料，应进行如下几项（2.1 2.3）研究。

2.1推测药效的试验（in vitro，in vivo）

以下为针对2型糖尿病治疗药物所进行的标准药理学试验，可以从中选择明确药理作用的试验；还应根据药物各自的机制不同，追加下述以外的药理试验：①解析作用机制的in vitro试验；②动物模型试验，在使用动物模型进行药效学研究时，自然发病模型动物有db/db小鼠（肥胖2型）、ob/ob小鼠（肥胖2型）、KK－Ay小鼠（肥胖2型）、GK大鼠（非肥胖2型）、Zucker fatty大鼠（肥胖）、ZDF大鼠（肥胖2型）、Wist-ar fatty大鼠（肥胖2型）等；人为制成的动物模型，在新生儿期给予链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）而诱发的非肥胖2型糖尿病大鼠模型。使用这些模型动物或者正常动物，针对单次给药和多次给药的影响，通过血糖浓度和血胰岛素浓度，考虑试验药物其他的作用机制等适当的药理学评价指标进行研究。③与上市药物的比较，在上述模型动物中，与上市药物比较，探讨抑制血糖升高作用；另外，应适当研究与其他药物联合使用的疗效。

2.2次要的药理学、安全性药理学研究（略）

2.3其他药理学研究（略）

3临床试验

3.1I期试验

应特别关注低血糖的发现、恶化等情况。

对象以健康成人为对象。但是，依据试验药物的特性，也可以选择2型糖尿病患者作为研究对象。对于包括了女性或者老年人受试者的试验，要特别小心。试验期间，受试者应住院或者在与其相当的环境中。

方法安慰剂对照、双盲试验。原则上，试验期间，受试者均应摄取一样的标准餐。