日本口服降血糖药物临床评价方法指导原则简介
对《日本版橙皮书——溶出—致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价
对《日本版橙皮书——溶出—致、临床疗效一致》的解读——兼论我国口服固体制剂仿制药质量评价谢沐风【摘要】日本版《橙皮书》的制订与美国版有很大不同,采用了特有的体外溶出评价手段,因为日本药监局专家组经大量案例验证得到如下结论:当仿制药体外溶出行为与原研药一致时,不仅两者体内生物利用度一致的概率将极高(即生物等效性试验可轻松通过),且临床上对于各类患者的疗效也将一致.这一认知很值得我国借鉴与效仿,现对日本版橙皮书进行介绍,并结合其对我国口服固体制剂仿制药质量评价进行讨论,以供读者参考.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2017(014)004【总页数】5页(P18-21,58)【关键词】口服固体制剂;仿制药;溶出度试验;体内生物利用度;生物等效性试验;橙皮书;临床疗效;药品品质再评价工程;仿制药质量与疗效一致性评价【作者】谢沐风【作者单位】上海市食品药品检验所,上海 201203【正文语种】中文【中图分类】R94国家仿制药质量与疗效一致性评价工作于2016年3月正式开启[1]。
随着工作的进展，被行业漠视多年的制剂重要性终于被广泛认知[2]；且由于该项工作仅针对口服固体制剂，故被荒废许久的体外溶出度研究瞬间成为行业焦点[3]；这项工作还将诞生中国版的《橙皮书——参比制剂目录》。
此上这些、都会令我们联想到1997年日本药监局开展的《药品品质再评价工程(以下简称“工程”)》[4,5]，由于两国制药行业发展史极为相似，出现的问题(部分已上市口服固体制剂安全无效[6,7])也很相似，故该国作法与经验值得借鉴。
本文对“日本药品品质再评价工程设计师”青柳神男先生(时任国家药品检验所药品部一室主任)于2002年8月发表的“日本版橙皮书”一文[8]进行介绍。
主要目的是介绍日本不同于美国的独特作法，即在口服固体制剂仿制药质量评价方面，日本官方认为：①只要体外溶出行为与原研药一致，两者的临床疗效就几近一致；②因为溶出一致，生物等效性(BE)试验就几乎没有失败的[9]，所以BE试验在某种程度上甚至可忽略；③那么判断仿制药品质的评价体系“溶出+BE试验=疗效一致”就变成了“溶出一致≈疗效一致”[10]。
日本《口服固体制剂处方变更的生物等效性试验指导原则2012版》
日本《口服固体制剂处方变更的生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章制剂处方变更级别和所需验证试验1．处方变更级别2. 所需验证试验第4章溶出试验第5章溶出曲线相似性及同等性判定附件1．f2因子计算公式与溶出试验比较时间点的确定2．出现溶出滞后现象时、采用延迟时间校正溶出曲线的方法3. 包衣层对溶出试验影响的评价方法4．制剂处方变更级别与所需验证试验第1章序言本指导原则是对已批准的口服固体制剂，除有效成分外的成分、分量部分变更后，进行生物等效性试验时的相关规定。
主要为保证处方变更前后制剂的生物等效性。
临床试验验证了有效性与安全性的制剂处方；或是已通过人体试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂的处方变更，根据变更程度不同，实施不同的试验。
第2章专业用语基准处方已通过临床试验验证了其有效性与安全性的制剂处方；或是已通过人体试验验证了与原研制剂生物等效的仿制制剂处方。
参比制剂取3批处方变更前的制剂，在下列溶出介质①或②中进行试验，采用第4章项下的溶出试验参数（仅做桨板法、50转，测定6个以上单位样品），选取中间那条溶出曲线的批次作为参比制剂。
但是，对于A级的处方变更，如果参比制剂的质量标准或试验方法中已拟定了溶出试验，也可按照该试验条件进行试验。
介质①或②中，3批次均在15分钟内平均溶出85%以上的情况，任一批次均可确定为参比制剂。
①质量标准或试验方法中已拟订溶出度检验项目，则选取该溶出介质。
②在第4章项下的溶出试验介质中，至少有1个批次样品平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如果任何1个批次样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％，则选取溶出速率最快的溶出介质。
试验制剂处方变更后的制剂，最好是今后工业化生产规模条件下生产出来的，或不少于今后工业化生产规模的1/10。
同时，今后工业化生产的制剂工艺必须与用于体外溶出试验同等性判定的样品的生产工艺相一致，以保证两者具有相同的内在品质和生物利用度。
对口服固体制剂仿制药质量一致性评价技术手段——多条溶出曲线的理解
应呈如下所示：
要是 ｐＨ 值等），胃肠道蠕动能力明显下降［４］ ，这便是
ＢＥ 试验存在的局限与不足。 因此可以说：通过 ＢＥ
试验的仿制药，其临床疗效并不一定与原研药相当。
煜学迪弹一窥张程亮、杜光就曾撰文指出：部分通过 ＢＥ 试验的仿 制药在临床疗效上与原研药依然存在明显差距［５］ ， 这说明仿制药的研发尚未达到要求，仍需对仿制制
２０１２ 年 １ 月，国务院下发了“关于印发国家药品 安全‘十二五’ 规划的通知（ 国发〔２０１２〕５ 号，以下简 称枟通知枠）”，枟 通知枠 指出将在未来 １０ 年对已上市 的国产化学仿制药进行质量一致性评价。 此项工作 的开展将对我国医药产业产生巨大影响。 为研究影 响药品疗效的质量评价体系和指标，自 ２００８ 年起， 国家食品药品监督管理局（ ＳＦＤＡ） 就已组织开展了 “ 国家药品评价性抽验工作” ，该项工作出发点是：在 现有质量标准基础之上进行探索性研究，寻求“ 导致 出现 影 响 药 品 疗 效 的 一 些 质 量 评 价 体 系 和 指 标” ———即探索已 上 市 仿 制 药 在 体 外 某 些 检 测 指 标 上与原研药的差距，从而为彼此的临床差距提供佐 证［１］ 。 笔者曾参与其中，指导开展了“ 如何采用体外 多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质” ［２］ 工作， 结果显示：“ 部分产品与原研药存在一定差距，主要 体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这 两项指标是反映药品等效的重要指标” ［３］ ；而该差异 在有些制剂产品上尤为突出：如难溶性药物制剂、缓 控释制剂、肠溶制剂、ｐＨ 值依赖型制剂、治疗窗狭窄 药物制剂等。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》解读
2．评价方法
1）等效性评价参数
2）生物学等效性判定范围
3）统计学分析
4）等效性判定
III.药效学试验
IV.临床试验
V.溶出试验
1．试验次数
2．试验时间
3．试验条件
1）酸性药物制剂
2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂
3）难溶性药物制剂
4）肠溶制剂
4．溶出行为等效性的判定
VI.生物等效性试验报告的记录事项
试验制剂最好是在实际生产同等规模条件下生产出来的，或者不少于实际生产规模的1/10。对于主成分呈溶液状态给药的制剂，生产规模可小于此规定。同时，用于生物等效性试验的制剂，其工艺必须和实际生产的工艺相一致，以保证两者具有相同的品质与生物利用度。
参比制剂的含量或效价要与标示含量接近。并且，参比制剂与试验制剂的含量或效价差异应在5%以内。
参考参数的统计学评价结果可以作为参照，试验制剂与参比制剂的平均值间如存在显著性差异，则需说明这种差异是否会造成临床上的问题。
III．药效学试验
采用人体药理学指标来证明治疗学上的同等性。当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。对于药效学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外试验来进行评价。
2）受试者例数
生物等效性的判定，需要一定数量的试验例数。由于试验例数不足，导致等效性无法判定的，可以遵循试验原则进行一次“追加试验(add-on subject study)”。“追加试验”的例数为正式试验的一半以上。正式试验受试者在20名以上（10名一组）或正式试验与追加试验受试者共计30名以上时，如果不依赖置信限，可依据试验制剂与参比制剂生物利用度的差值以及溶出度试验结果进行生物等效性的判定。
1药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则
药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则2005年3月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译礼来制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目 录I. 简介 (1)II. 背景 (1)A. PDUFA III风险管理指导原则的目的 (1)B. 风险管理指导原则文件概述 (2)III. 药物警戒和药物流行病学在风险管理中的作用 (3)IV. 识别和描述安全性信号：从病例报告到病例系列 (3)A. 病例报告规范 (4)B. 规范的病例报告的特征 (4)C. 构建病例系列 (5)D. 对病例系列的总结描述性分析 (6)E. 用数据挖掘方法找出产品-事件组合 (7)F. 值得进一步调查研究的安全性信号 (9)G. 考虑信号的背景：计算报告率还是发生率 (9)V. 超越病例复习：通过观察性研究对信号进行调查研究 (11)A. 药物流行病学研究 (11)B. 登记系统 (14)C. 调查 (15)VI. 安全性信号的解读：从信号到潜在安全性风险 (15)VII. 超越常规的药物警戒：制定药物警戒计划 (17)药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则I. 前言本文件在药物警戒规范以及药品包括生物制品（不包括血液和血液成分）的观察性数据进行药物流行病学评价方面为行业提供了指导意见2。
具体来说，本文件在下列方面给出了指导意见：(1)安全性信号识别；(2)药物流行病学评价和安全性信号解读；(3)药物警戒计划的制定。
FDA的指导原则文件，包括本指导原则，不是确立法律上强制执行的条款。
除非引用到了具体的法律或法规要求，这些指导原则文件描述的是FDA对某个主题当前的考虑，应当只看作是建议。
FDA指导原则文件中所用的单词“should（应当、要）”，其含义是提议或建议，而不是必须接受。
II. 背景A. PDUFA III风险管理指导原则的目的2002年6月12日，国会第二次重新批准了处方药使用费法案（PDUFA III）。
临床评价同品种比对 指导原则
临床评价同品种比对指导原则临床评价同品种比对指导原则临床评价同品种比对是一种常用的医学研究方法，用于比较同一种药物或治疗方法在不同条件下的疗效和安全性。
以下是临床评价同品种比对的指导原则。
1. 研究设计原则：a) 随机性：临床评价同品种比对应采用随机对照实验设计，确保选择的研究对象具有代表性，并避免实验结果受到偏倚的影响。
b) 控制因素：在比较同一品种不同治疗方法时，应控制其他可能影响结果的因素，如患者基线特征、疾病严重程度等，以确保对比结果的可靠性和准确性。
c) 样本容量：研究样本大小应具有统计学意义，能够提供足够的数据支持结论的可靠性。
通常，样本容量应该事先经过科学计算和统计学分析确定。
2. 临床终点指标选择原则：a) 主要终点指标：在评价同品种比对时，应确定主要的临床终点指标，如生存率、治疗反应率、生活质量等，以提供实际临床效果的评估。
b) 次要终点指标：除了主要终点指标，还应选择一些次要终点指标来评估药物或治疗方法的安全性和其他效果，如不良反应发生率、药物耐受性、治疗费用等。
c) 数据采集和统计方法：应建立完善的数据采集系统，并采用适当的统计学方法来分析研究结果，确保结果的科学性和可靠性。
3. 结果解读和推广原则：a) 结果解读：在解读研究结果时，应充分考虑实验设计的局限性、样本容量、数据分析方法等因素，尽量避免过度解读和夸大结果的意义。
b) 结果推广：在将研究结果推广到临床实践中时，应综合考虑研究的内外部有效性、治疗方法的实际应用情况、患者个体差异等因素，以确保推广的科学性和准确性。
总之，临床评价同品种比对是一种重要的医学研究方法，可为医疗决策和临床实践提供有力的依据。
在设计和执行该类研究时，需要遵循科学严谨的原则，确保研究结果的可靠性和适用性。
FDA指导原则
FDA指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则.pdf口服固体制剂溶出度试验技术指导原则.pdf口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则.pdf 药物临床安全性评价审评报告撰写指导原则.pdf药品审评质量管理规范.pdf
生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求.pdf群体药代动力学研究技术指导原则.pdf
食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则.pdf 临床试验中人种和种族数据收集的技术指导原则.pdf因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定.pdf药物上市前风险评估的技术指导原则.pdf 药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则.pdf药物肝毒性评价技术指导原则.pdf
药物代谢产物安全性试验技术指导原则.pdf
现有治疗手段的界定及对新治疗手段的评估技术指导原则.pdf人体首剂最大安全起始剂量的估算.pdf新药临床试验用样品制备技术指导原则.pdf
临床试验数据监查委员会的建立与工作技术指导原则.pdf紧急临床研究免除知情同意的相关规定.pdf
风险最小化执行方案的制定和完善的技术指导原则.pdfⅡa期临床试验结束后沟通交流会的有关要求.pdfⅠ期临床试验用样品的生产质量管理规范.pdf获得药品临床研究有效性证据的技术指导原则.pdf
已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则.pdf 已上市抗肿瘤药物开展新的临床试验豁免申请的相关要求.pdf预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则.pdf血脂调节药物临床评价技术指导原则.pdf对抗肿瘤药物上市申请临床数据的相关要求.pdf
Ⅱ型糖尿病新药研发中的心血管风险评价技术指导原则.pdf抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则.pdf。
ICH新修订的M3技术指导原则对我国创新药非临床评价引发的思考
发布日期20071130栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题ICH新修订的M3技术指导原则对我国创新药非临床评价引发的思考作者王海学王庆利彭健部门正文内容王海学王庆利彭健ICH于2000年11月9日通过了关于“支持药物进行临床试验的非临床安全性研究”（M3指导原则）的终稿，推荐在欧盟、美国、日本开始采用。
但是，目前ICH已经开始对该指导原则进行修订，药审中心邀请了相关专家对该原则修订进行了交流。
该指导原则修订对我国创新药审评可能会产生重要影响，现就其修订内容及其对我国创新药评价带来的影响讨论如下：一、M3修订的原因和原则随着全球新药研究费用增加，为了提高新药研发效率，同时确保有潜力（安全性、有效性）新药尽快进入临床试验，世界范围内希望通过规范新药的非临床研究来加快新药进入临床试验的进程。
同时，根据新药的安全性风险控制特点，希望明确新药进入临床试验的风险控制，如试验项目、试验周期等来缩短新药非临床研究的时限，促进新药开发。
原M3指导原则对支持新药进入临床试验的非临床研究内容仅在试验项目上进行了解释，但没有与目前不断发展的新的临床开发模式相结合。
新修订的M3指导原则将结合目前新的临床开发模式和风险控制要求对非临床试验要求进一步细化。
二、新M3指导原则的主要变化1.根据早期临床开发模式考虑非临床研究内容根据临床试验内容来考虑非临床试验要求，这是技术评价遵循的基本原则。
本次M3修订中进一步分析了目前临床试验的具体类别，特别是明确了5种类别临床试验所需要的非临床试验研究，包括1）人体用药总剂量不超过100ug，用药次数不超过5次；2）人体用药总剂量不超过500ug，用药次数不超过5次，每次给药不超过100ug；3）单剂量临床试验；4）小于14天的临床剂量探索试验，起始剂量小于1/50的NOAEL，高剂量不是用于评价耐受性；5）不超过14天的临床剂量探索试验，起始剂量不高于1/50的NOAEL，高剂量不是用于评价耐受性。
日本药品再评价制度介绍_宋春黎
张启明， 许鸣镝 宋春黎， 牛剑钊，
摘要：目的 借鉴意义 。 关键词：日本； 仿制药； 再评价 doi：10. 11669 / cpj. 2014. 12. 020 中图分类号：Ｒ921 文献标志码：A 文章编号：1001 － 2494 （ 2014 ） 12 － 1087 － 04
［6 ］
品质再评价流程
品质再评价流程见图 1
［45 ］
。
在品种 选 定 方 面， 厚生省按照以下顺序选定评价品 ：①生产金额高， 市场占有率大的品种；② 仿制药质量存 疑的品种；③多标准的品种。 “预试验 ” 被选定的参比制剂企业制定 方案并提交厚生 省医药局审查管理科 。10 个地方药检所和 NIHS 的专家共 “溶出试验标准研讨班 ” ， “预 同组成 对参比制剂企业提出的 试验” 方案进行讨论。 参比制剂企业在听取各方意见后， 制定溶出试验方法， 提 交厚生省医药局审查管理科。管理科将资料分配给地方药检 所或 NIHS 验证溶出试验方法的合理性。如果没有特殊规定 溶出介质， 药检所将考察以下 4 种介质的溶出曲线：① 日本药 典纯化水；②pH 6. 8；③pH 4. 0；④pH 1. 2 并计算溶出度。 经验证合理的“溶出方法 ” 及“溶出曲线 ” 将对外公布， 仿制药企业开始对本企业的产品进行品质再评价 。 为保证 溶出行为的相似性， 参加评价的仿制药企业可以在 5% 的范 围内进行处方变更
［7 ］
。如果无法证实溶出行为的相似性， 则
必须进行生物等效性试验， 否则将被取缔生产资格 。
药品文号数 药效再评价 确认有效性 第一次再评价 第二次再评价 新再评价 11 098 105 4 606 处方、 工艺等变更后， 确认有效性 7 330 1 579 3 315 无法确认有效性 1 116 42 66 企业自动停止生产销售 305 134 864 合计 19 849 1 860 8 851 未通过评价的文号占比 / % 7. 16 9. 46 10. 51
日本《仿制药生物等效性试 验指导原则》
《仿制药生物等效性试验指导原则 2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序 言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
BE试验的目的是为保证仿制制剂具有与原研制剂相同的临床治疗效果，BE试验常常采用两制剂生物利用度（以下简称“BA试验”）的比较测定来进行。
如BA试验难以进行或BA测定结果与药品临床治疗指标相关性不大时，原则上可采用通过比较临床上的主要治疗指标来评价。
药品质量标准分析方法验证指导原则
附录二药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。
在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。
方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中。
需验证的分析项目有：鉴别试验，杂质定量检查或限度检查，原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中的其他成分（如防腐剂等）的测定。
药品溶出度、释放度等功能检查中，其溶出量等的测试方法也应作必要验证。
验证内容有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。
视具体方法拟订验证的内容。
附表中列出的分析项目和相应的验证内容可供参考。
方法验证内容如下。
一、准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。
准确度应在规定的范围内测试。
1．含量测定方法的准确度原料药可用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。
制剂可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。
如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。
如该分析方法已经测试并求出了精密度、线性和专属性，在准确度也可推算出来的情况下，这一项可不必再做。
2．杂质定量测定的准确度可向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。
如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。
在不能测得杂质或降解产物的响应因子或对原料药的相对响应因子情况下，可用原料药的响应因子。
应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（%）或面积比（%）。
3．数据要求在规定范围内，至少用9个测定结果进行评价，例如，设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标Gax 和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则
化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则口服溶液剂是一种常见的药剂形式，广泛应用于医药领域。
化学药品仿制药口服溶液剂的研究技术指导原则包括药学研究和技术要求两个方面。
一、药学研究1. 药物研究目的：针对化学药品仿制药口服溶液剂的研究，需要明确药物的化学成分、药理作用、药代动力学、药物相互作用等方面的信息，以保证药物的质量和疗效。
2. 药物质量评价：对药物的理化性质、溶解度、稳定性、纯度等进行评价，确保药物的质量符合标准要求。
3. 药物配方设计：根据药物的特性和临床需求，设计合理的配方，确保药物的稳定性、溶解性和口服可接受性。
4. 药物溶解度研究：口服溶液剂的溶解度是影响药物的生物利用度和药效的重要因素，需要进行溶解度的研究，以确定药物的最佳溶解条件。
5. 药物稳定性研究：口服溶液剂在储存和使用过程中会受到温度、光照、氧气等因素的影响，需要进行药物的稳定性研究，以确定药物的稳定性和储存条件。
二、技术要求1. 原料药选择：选择符合药典要求的原料药，确保原料药的质量稳定可靠。
2. 辅料选择：选择适宜的辅料，确保辅料的安全性和稳定性。
3. 配方设计：根据药物的特性和临床需求，合理选择溶剂、保湿剂、增溶剂等辅料，确保药物的溶解性和口服可接受性。
4. 制剂工艺：选择适宜的制剂工艺，包括溶解、混合、过滤、灭菌等步骤，确保制剂的质量和稳定性。
5. 包装要求：选择适宜的包装材料和包装方法，确保药物在包装过程中的稳定性和安全性。
在进行化学药品仿制药口服溶液剂的药学研究和技术开发时，需要遵循上述的指导原则，以保证药物的质量和疗效。
同时，还需要根据国家相关的法规和标准，进行药物的注册和审批，确保药物的合法性和安全性。
此外，还需要进行临床试验和药物评价，以验证药物的疗效和安全性。
只有通过科学的研究和严格的技术要求，才能生产出质量稳定、疗效确切的化学药品仿制药口服溶液剂，为患者提供更好的药物治疗选择。
ogtt标准
ogtt标准OGTT标准。
口服葡萄糖耐量试验（OGTT）是一种常见的检测糖尿病和胰岛功能的方法，也被广泛用于评估胰岛素抵抗和胰岛素分泌。
OGTT标准是指进行口服葡萄糖耐量试验时所需的标准操作流程和结果解释标准。
本文将介绍OGTT标准的相关内容，帮助医务人员正确进行和解释口服葡萄糖耐量试验。
一、试验前准备。
1. 患者需空腹12小时以上，禁止摄入食物和饮料（除水外）。
2. 患者在试验前3天需保持正常饮食，不得进行剧烈运动或饮酒。
3. 患者在试验前一天需停止服用任何影响血糖水平的药物，如胰岛素、口服降糖药等。
二、试验操作流程。
1. 采血，在空腹状态下，抽取患者的静脉血样本作为基础血糖水平。
2. 口服葡萄糖溶液，让患者饮用含75克葡萄糖的溶液。
3. 采血，在饮用葡萄糖溶液后，于2小时后再次抽取患者的静脉血样本。
三、结果解释标准。
1. 空腹血糖水平，正常空腹血糖水平应在3.9-6.1mmol/L之间。
2. 2小时血糖水平，饮用葡萄糖溶液后2小时的血糖水平应在3.9-7.8mmol/L之间。
3. 结果解释，根据空腹血糖和2小时血糖水平，可以判断患者的血糖耐量状况。
若2小时血糖水平超过7.8mmol/L，但未达到11.1mmol/L，则可诊断为糖耐量受损。
若2小时血糖水平超过11.1mmol/L，则可诊断为糖尿病。
四、注意事项。
1. 在进行口服葡萄糖耐量试验前，需确认患者无急性感染、急性心肌梗死、肾功能不全等情况。
2. 对于孕妇、儿童、老年人等特殊人群，需根据具体情况谨慎进行口服葡萄糖耐量试验。
3. 在进行试验操作时，需严格按照标准操作流程进行，以确保结果的准确性和可比性。
五、结果解释的临床意义。
口服葡萄糖耐量试验的结果可以帮助医务人员评估患者的血糖代谢状况，及时发现和诊断糖尿病、糖耐量受损等疾病。
同时，还可以指导医生制定合理的治疗方案和生活方式干预措施，帮助患者控制血糖水平，减少并发症的发生。
六、结语。
口服葡萄糖耐量试验是一种重要的临床检测方法，对于评估糖尿病和胰岛功能具有重要意义。
ich指导原则各个板块
ich指导原则各个板块ICH指导原则是指国际药品监管机构间合作的一个重要框架，旨在促进全球药品的质量、安全和疗效。
ICH（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）成立于1990年，是由欧盟、美国、日本及瑞士等国家的药品监管机构、制药行业协会和国际药品协会共同组成的一个非营利性组织。
ICH的主要目标是通过制定和推广统一的技术要求和指导原则，促进全球药品的研发、注册和监管的国际互认。
ICH指导原则主要涵盖了药物研发过程中的各个环节，包括品质管理、非临床药物安全性评价、临床试验、药品注册和监管以及药物的质量控制等。
下面将分别介绍每个板块的主要内容。
一、品质管理品质管理是保证药品质量的关键环节。
ICH指导原则提出了一系列的质量管理要求，包括药品质量方针的制定、药品质量控制的规划与实施、药品质量标准的建立以及质量管理体系的建立和维护等。
其中，质量风险管理是品质管理的重要内容之一，要求制药企业通过风险评估和风险控制来降低产品质量风险。
二、非临床药物安全性评价非临床药物安全性评价是药物研发过程中的重要环节，主要包括药物的毒理学评价和药物代谢动力学评价。
ICH指导原则明确了非临床药物安全性评价的基本原则和技术要求，包括毒理学研究的设计与实施、药物代谢动力学研究的方法和数据分析等。
三、临床试验临床试验是评价药物疗效和安全性的关键环节。
ICH指导原则规定了临床试验的基本原则和技术要求，包括试验设计与实施、试验对象的选择与管理、试验数据的收集与分析、试验报告的撰写等。
其中，试验伦理是临床试验的重要原则之一，要求保护试验对象的权益和安全。
四、药品注册和监管药品注册和监管是保证药品质量和安全性的重要手段。
ICH指导原则提出了药品注册和监管的基本原则和技术要求，包括药品注册的文件要求、注册批准的程序和要求、药品监管的要求和方法等。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则》解读
III．药效学试验
采用人体药理学指标来证明治疗学上的同等性。当血液中和尿液中的主药成分或者活性代谢产物难以定量测定时，以及BA的测定无法作为评价治疗效果的指标时，即可采用该试验来验证。对于药效学试验，应尽可能地采用具有时间推移性的药理学参数指标。对于制酸剂和助消化酶剂，亦可采用适宜的体外试验来进行评价。
①质量标准及试验方法中已有溶出试验检验项目的，则选取该溶出介质
②第3章，A. V.项的溶出试验介质中，只要有1个批次平均溶出率达85％以上，则选取溶出速率最慢的溶出介质；如果所有批次样品，在所有溶出介质中平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的那个介质。
如果采用上述溶出试验未能遴选出参比试剂样品，可根据该制剂特点，选择适当的溶出试验或物理化学试验，选取具有中间特性的批次作为参比制剂。呈溶液状态给药的制剂，无需做溶出试验，选取适当的批次作为参比制剂即可。
对于药效强烈和副作用明显的药物，则应尽可能避免选用健康人群，而应选用该药物适应症人群作为BE试验的受试者。由于遗传的多态性，药物的体内清除率会因受试者的不同而差异较大，故应选取清除率快的受试者进行试验。
试验前后和试验中，应时刻注意受试者的健康状态，并将每个人的观察结果记录在案。
[注] a类显著性差别包括以下两种情况：
3)统计学解析
原则上,除tmax外,其他参数多呈对数正态分布,利用对数变换进行解析。利用90%置信限进行生物学等效性评价，也可利用显著水平5%的双单侧等效检验评价。如果有合理的理由也可使用其他方法。如需进行例数追加试验，可以与正式试验的数据合并，追加试验可以作为一个变动要因进行分析。但是两试验间制剂、试验计划、分析法、受试者特征等因素不能存在较大差异。
药物临床安全性评价审评报告撰写指导原则
药物临床安全性评价审评报告撰写指导原则一、报告撰写的目的和背景：在初步研究和临床试验的基础上，对药物的安全性进行全面评价，为监管机构和医药公司提供决策依据，保障用药安全性。
二、报告结构：1.报告标题：明确报告的内容和目的，简明扼要。
2.摘要：对于报告的主要内容进行综述，包括药物研究背景、研究方法、主要结论等。
3.引言：概述药物开发背景、治疗需求、研究目的等。
4.研究方法：介绍药物筛选、动物实验和人体临床试验的设计和实施方法。
5.结果：详细呈现药物在不同阶段的安全性评价结果，包括功效、副作用、毒性等。
6.讨论：对结果进行客观分析和对比，讨论可能的风险和挑战，提出对策和建议。
7.结论：总结评价结果，明确是否通过上市审评，同时提供决策的依据和建议。
三、撰写原则：1.准确性和可靠性：报告应基于翔实的数据和可靠的研究结果，确保结果真实可信。
2.客观性和中立性：报告应客观地呈现实验结果，不受个人情感和利益的干扰。
3.清晰和简明：报告应使用简洁明确的语言，确保内容易于理解和解读。
4.结构清晰：报告应有合理的结构，各部分之间要有明确的逻辑顺序和关联。
5.充分讨论：对于评价结果、发现和可能的不确定性和风险，应进行深入的讨论，提出合理的解释和建议。
四、报告撰写的具体步骤：1.收集和整理相关数据和信息，包括研究报告、实验数据、文献资料等。
2.对数据进行分析和解读，确定评价结果和结论。
3.基于评价结果，撰写报告的各个部分，确保结构清晰和逻辑有序。
4.审阅和校对报告，确保内容准确无误。
5.报告提交并接受审查，根据审查结果进行修改和完善。
药物临床安全性评价审评报告的撰写是一个专业性很强的工作，需要有合适的专业背景和经验。
药物临床安全性评价审评报告作为决策的依据之一，对于保障药物安全性和有效性具有重要意义，因此撰写时需严谨、科学，确保报告的准确性和可靠性。
药物安全和不良反应的评估
比较：国内外法规和指导原 则在药物安全性评估方面的 异同点，如评估标准、报告
要求、监管机制等。
5
药物安全性评估的研究进展
新的药物安全性评估方法和技术
计算机辅助药物设计：利用计 算机模拟药物与靶标蛋白的相 互作用，预测药物的安全性
ห้องสมุดไป่ตู้
生物信息学方法：通过分析基 因、蛋白质等生物信息，评估 药物的安全性
不良反应的风险因素
药物剂量：剂量过大可能导致不良反应 药物相互作用：多种药物同时使用可能增加不良反应风险 患者个体差异：年龄、性别、遗传等因素可能导致不良反应 药物使用方式：口服、注射、外用等不同使用方式可能影响不良反应发生率
不良反应的预防和处理
药物使用前，详细了解药 物说明书，了解药物的适 应症、用法用量、不良反
则
EMA（欧洲药品管 理局）：负责欧洲 药物安全性评估的
法规和指导原则
FDA（美国食品药 品管理局）：负责 美国药物安全性评 估的法规和指导原
则
PMDA（日本药品医 疗器械综合机构）：负 责日本药物安全性评估
的法规和指导原则
WHO（世界卫生组 织）：提供全球药 物安全性评估的指
导和建议
国内药物安全性评估的法规和指导原则
药物安全和不良 反应的评估
汇报人：XX
目录
01 单击添加目录项标题 02 药物安全性的评估 03 不良反应的评估 04 药物安全性评估的法规和指导原则 05 药物安全性评估的研究进展
1
添加章节标题
2
药物安全性的评估
药物研发阶段的评估
药物筛选：选 择具有潜在治 疗效果的化合
物
药理毒理研究： 评估药物的安 全性和有效性
添加标题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第27卷第11期2011年11月（总第145期）药物评价与管理Drug Evaluation and Administration日本口服降血糖药物临床评价方法指导原则简介Introduction of guidance for clinical evaluation of oral hypoglycemic drugs in Japan收稿日期：2011－09－22修回日期：2011－10－11作者简介：鲁爽（1970－），女，博士后，研究员，主要从事药品技术审评工作通讯作者：鲁爽Tel ：（010）68585566－562E －mail ：lush@鲁爽1，王凌2（1.国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京100038；2.四川大学华西药学院临床药学与药事管理学系，成都610041）LU Shuang 1，WANG Ling 2（1.Center for Drug Evaluation ，State Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ；2.Department of Clini-cal Pharmacy and Pharmacy Adminis-tration ，West China School of Pharma-cy ，Sichuan University ，Chengdu610041，China ）摘要：日本厚生劳动省于2010年7月9日发布本指导原则，拟于2012年7月1日起施行。
本指导原则主要阐述了针对2型糖尿病开发口服降血糖新药时，为评价其安全有效性而开展的临床试验的设计、实施、评价方法等的一般原则。
关键词：口服降血糖药物；临床评价；指导原则中图分类号：R954文献标识码：C 文章编号：1001－6821（2011）11－0892－05Abstract ：Japanese Ministry of Health ，Labour and Welfare issued thisguidance on July 9th 2010，which will be effective on July 1st ，2012.This guidance is intended to provide general consideration for designing ，conducting ，and evaluating clinical safety and efficacy pertaining to the research and development of hypoglycemic drugs for treatment of type 2diabetes.Key words ：oral hypoglycemic drugs ；clinical evaluation ；guidance 糖尿病的治疗目的是为防止糖尿病引起的并发症的出现及疾病进展，从而维持患者的日常生活质量，并保证其健康寿命。
因此，口服降血糖药物的使命就是，改善以糖代谢为首的各种代谢异常。
以国际上公认的糖化血红蛋白（HbA1c ）为主体，进行临床试验有效性的评价是妥当的。
而且，口服降血糖药物经常是长期持续用药，在有效性评价的前提下，长期用药的安全性评价也是重要的。
另外，不同机制的口服降血糖药物经常会联合使用，对联合用药进行评价时，首先应注重其安全性评价。
口服降血糖药物适用范围广泛，因此在临床试验阶段，应充分考虑临床实际用药情况，对于批准上市后临床实际使用的高危患者（如老年人、有并发症的患者等），应尽可能包含在试验的受试者中。
1有效性评价1.1症状及相关项目的观察轻度糖代谢异常时并发症轻微，无自觉症状或者临床表现，每次来医院时，要测定其体质量、血压，应定期进行眼底、跟腱反射、足部的观察。
如果重度糖代谢异常或者有慢性合并症的症状，应进行详细的问诊并掌握身体情况。
1.2推荐用于临床试验评价的观察项目口服降血糖药物是尽可能控制血糖，以接近正常值，抑制并发症的出现和进展。
所以，以重度糖代谢异常或者并发症的自觉症状或者临床表现，作为评价指标是不确切的。
推荐以下检查项目作为观察项目：①血糖控制指标，首推HbA1c ；但是，作为短期控制指标，建议选择糖化白蛋白。
对于已经Vol.27No.11November2011（Serial No.145）较好地控制血糖的病例，作为餐后高血糖指标的1，5－脱水山梨醇（1，5－AG），也是很有用的指标。
②血糖值，推荐稳定的清晨空腹血糖（FPG）；测定餐后血糖时，应使用标准餐，开始进餐后的一定时间（60，90，120min等）测定血糖。
轻度糖代谢异常时，可以进行75g口服糖耐量试验（75g OGTT）并进行评价。
③胰岛素抵抗指标，常用HOMA－R（FPG［mg·dL－1］ˑ空腹时血中胰岛素值［μu·mL－1］/405）。
④胰岛素分泌指标，常用75g OGTT时的胰岛素分泌指数（血中胰岛素（V30min －V0min）［μu·mL－1］/血糖值（V30min－V0min）［mg·dL－1］），或者标准餐前后的血中胰岛素值，或者血中C肽值的测定；1日尿中C肽量的测定也是有用的。
⑤胰岛β细胞功能评价指标，没有标准化的指标，可用HOMA－β（血中胰岛素μu·mL－1ˑ360/空腹血糖值［mg·dL－1］－63）、胰岛素原/胰岛素比、胰岛素原/C肽比。
⑥筛查项目，血液学检查、血液生化血检查、尿检及心电图等。
⑦身体检查，身高、体质量（BMI）、血压及腹围等。
⑧肾脏症状，尿中微量白蛋白定量（尿中白蛋白/肌酐比）、尿蛋白及肾脏功能指标（推算GFR、肌酐清除等）等。
⑨视网膜症状，眼底检查。
⑩神经障碍，跟腱反射、震动感觉等。
瑏瑡动脉硬化指标及危险因子，颈动脉内膜中层厚度（IMT）等。
在以上项目中，体质量和血压是在每次来医院时测定；如果使用血糖控制指标HbA1c，应每4周测定1次；其他的项目是在开始给药和给药完成的期间内，选择适当的间隔测定。
1.3有关评价的其他注意点①2型糖尿病的治疗，首先应进行基本的饮食疗法和运动疗法，仅用这2种方法不能够达成控制血糖的目标时，适于用药物治疗。
所以，为了能够正确地评价口服降血糖药物的有效性，应选择已经进行饮食疗法、运动疗法并且近期血糖控制处于稳定的病例。
如果在试验药物评价期间，饮食疗法、运动疗法内容以及遵守状况不稳定，血糖的控制状态也会不稳定，这将成为不能够正确评价的原因。
②严重高血糖时，在给予口服降血糖药物前，给予充分补水的同时，可以适当给予胰岛素。
这样的病例不适宜作为口服降血糖药物有效性评价的对象。
③重度肾功能不全患者血中，胰岛素半衰期延长，容易夸大口服降血糖药物的疗效。
④进行性肝功能障碍，会有明显的耐糖能力的恶化，多数会对口服降血糖药物的有效性评价造成困难。
⑤类固醇药物等是对血糖值有很大影响的药物，在试验开始前或者试验中，如果使用了这类药物，应考虑到可能不能够评价口服降血糖药物的有效性。
⑥重度心脑血管疾病、增殖性糖尿病视网膜症等并发时，给予口服降血糖药物可能带来急剧的血糖下降，可能加重这些疾病。
⑦以HbA1c作为主要评价项目时，应注意对于血红蛋白值、红细胞寿命等异常的病例，有无法进行有效性评价的可能性。
2临床试验前研究为临床试验阶段做准备，应有以下资料：①立题或者发现的过程以及国外相关使用情况等资料；②制备方法和规格及试验方法等相关资料；③稳定性资料；④关于药理作用的资料；⑤吸收、分布、代谢及排泄的相关资料；⑥急性毒性、亚急性毒性、长期毒性及致畸等毒性相关资料。
另外，对于药理作用的资料，应进行如下几项（2.1 2.3）研究。
2.1推测药效的试验（in vitro，in vivo）以下为针对2型糖尿病治疗药物所进行的标准药理学试验，可以从中选择明确药理作用的试验；还应根据药物各自的机制不同，追加下述以外的药理试验：①解析作用机制的in vitro试验；②动物模型试验，在使用动物模型进行药效学研究时，自然发病模型动物有db/db小鼠（肥胖2型）、ob/ob小鼠（肥胖2型）、KK－Ay小鼠（肥胖2型）、GK大鼠（非肥胖2型）、Zucker fatty大鼠（肥胖）、ZDF大鼠（肥胖2型）、Wist-ar fatty大鼠（肥胖2型）等；人为制成的动物模型，在新生儿期给予链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）而诱发的非肥胖2型糖尿病大鼠模型。
使用这些模型动物或者正常动物，针对单次给药和多次给药的影响，通过血糖浓度和血胰岛素浓度，考虑试验药物其他的作用机制等适当的药理学评价指标进行研究。
③与上市药物的比较，在上述模型动物中，与上市药物比较，探讨抑制血糖升高作用；另外，应适当研究与其他药物联合使用的疗效。
2.2次要的药理学、安全性药理学研究（略）2.3其他药理学研究（略）3临床试验3.1I期试验应特别关注低血糖的发现、恶化等情况。
对象以健康成人为对象。
但是，依据试验药物的特性，也可以选择2型糖尿病患者作为研究对象。
对于包括了女性或者老年人受试者的试验，要特别小心。
试验期间，受试者应住院或者在与其相当的环境中。
方法安慰剂对照、双盲试验。
原则上，试验期间，受试者均应摄取一样的标准餐。
第27卷第11期2011年11月（总第145期）用法用量从非临床试验结果，推算的最低安全剂量开始给药，慎重地逐渐增加用量，进行单次给药试验。
在考虑单次给药的安全性、耐受性确认的用量范围基础上，进一步开展多次给药试验。
另外，根据需要，可能会有改变用法，进行单次给药、多次给药试验的情况。
观察项目举例说明观察项目。
a.自觉症状；b.临床检查，包括血压、脉搏、呼吸、体温、体质量、心电图、一般身体检查及眼底检查等；c.实验室检查项目。
药物动态血中药物浓度、尿中药物浓度。
糖代谢相关血糖、血中胰岛素、C肽、胰高血糖素、1，5－AG、糖化白蛋白及酮体等。
血常规白细胞、红细胞、红细胞常数（MCV、MCH、MCHC）、血红蛋白浓度、血细胞比容、血小板计数及白细胞分类（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞）。
血生化总蛋白、白蛋白、总胆红素、尿素氮、肌酐、尿酸、电解质、脂质（总胆固醇、甘油三酯、HDL－胆固醇等）、AST（GOT）、ALT（GPT）、ALP、LDH、γ‐GTP及CK（CPK）等。
尿检外观（颜色、浑浊程度）、比重、定性（pH、糖、蛋白、潜血、酮体、胆红素、尿胆素原）、沉渣（红细胞、白细胞、扁平上皮等）。
其他从非临床试验结果推定的检查项目。
评价作为以上试验结果的评价，应明确不良事件的种类及程度、出现时间、有无处置、临床检查值的异常变动种类及程度等。