不对称催化合成
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
7.2.1 在手性溶剂中测定H NMR-（临时非对映异构体 ）
CF3 H OH HO
CF3 H
CH3 NH2 (-)-a-methylbenzylamine as solvent
Pirkle, W.H., J. am.Chem. Soc, 1966, 88, 1837 31F-NMR Burlingame, T.G. et al., J. Am. Chem. Soc., 1966,88,4294 1H NMR
3.3 手性催化剂的设计
(1)手性分子催化剂由活性的金属中心和手性配体构成。 (2)金属中心决定催化剂的反应活性, 手性配体则控制立体 化学,即对映选择性。
(3)催化剂的设计既是一个结构工程,又是一个功能工程。
(4)不对称催化是一种四维的化学。只有当理想的三维结 构( x , y , z) 和适当的动力( t ) 结合在一起时,才能达到 高效率。
有机磷试剂
HO PCl3 HO HO PCl3 HO COOR COOR COOR Cl P O COOR COOR Cl P O O COOR COOR R* P O COOR O COOR R*OH 2min. O R* P O O COOR COOR COOR
Brunel,J.M., Pardigon,O., Maffei M., Buono,G., Tetrahedron:Asymm.,1992, 3, 1243
You,T.B., Mosher,H.S., Okamoto,K., Wang,Y., 有机化学， 1990，10，498
CH2NH2 F3C OMe MeO CH2NH2 CF3 F3C CH2NHCOR* OMe
R
S
Mosher 型酯和 Mosher 型酰胺通过观察 31F-NMR ， 1H NMR ， 13C NMR可以很好地区分对映体的变化。尤其是31F，简单。 也可以用于 HPLC 和 GC ，分析各对映体的含量以及绝对构型 的确定。
William S. Knowles St. Louis, MO, USA b. 1917
Ryoji Noyori Nagoya University Nagoya, Japan b. 1938
K. Barry Sharpless The Scripps Research Institute La Jolla, CA, USA b. 1941
诺尔斯发明
不对称催化氢化反应
不对称催化反 应
(合成手性物质）
野依良治发展
拓展
不对称环氧化反应
不对称双羟基化反应
夏普雷斯发现并发展
第一节 概述
• 手性基本概念 • 手性的意义 • 不对称催化合成
• • • • 立体结构的表示 命名 手性分子的类型 对映体的组成分析
1 手性基本概念
狭义手性：左手和右手互成镜像但又不能重合的性质。 广义手性：一个物体不能与其镜像重合的性质。
•每一个不对称反应的发现，都可以促使一些新的手性药物 走向市场。手性药物的发展又促进了手性合成的发展。
2.1相同活性，但程度不同
COOH H3C H Naproxen 萘普生 CH2 H COOH CH3 H3C COOH H Ibuprofen 布洛芬 CHCH3 H3CHC D-, S OCH3 H3CO L-, R D-, S CH2 CH3 CH3 S/R=28Times L-, R H COOH CH3
OH
O
OH OH O
O
OH OH O S, 有毒副作用
a-, R,抗生素
Doxycycline 强力霉素
3 不对称催化合成
3.1手性的获得
(1) 拆分法
(2)转化
(3)分子内手性传递 (4)分子间手性传递
3.2 不对称合成的概念
(1)也叫手性合成,在手性环境下 中把非手性原料转化为手性 产物的方法. (2)当手性环境为手性催化剂时, 就叫做不对称催化合成.
Ketamine, d-,(+)-, 优秀的胃肠外麻醉药物，不会引起呼吸压抑。 l-,(-)-, 手术后情绪不安，易激动，号争吵，失去自我 控制，有时甚至失去判断能力。
(R), 镇静剂
(S), 使胎儿致畸
CH3 OH NMe2 H H
OH CONH2 OH
CH3 OH NMe2 H H
OH CONH2
6.2 轴手性分子
• 丙二烯型,螺烷类,联芳烃类和金刚烷类
6.3 平面手性分子
• 通过对称面的失对称作用而产生,其手性决定于 平面的一边与另一边之间的差别,还取决于三个 基团的种类. Rp，Sp构型
6.4 螺旋手性分子
S, M
R,P
7 对映异构体组成的测定
7.1 光学纯度的测定
7.2 H NMR
5 命名
5.1 E.Fischer规则---D,L法
目前只用于糖和氨基酸的命名。
CHO H OH HO CH2OH D-甘油醛 CHO H CH2OH L-甘油醛 CHO OH CH2OH D-****糖
OH O CHO OH HO OH OH CH2OH HO CH2OH H OH H O OH H OH a-D-(+)-呋喃葡萄糖 OH OH OH OH OH OH H OH H
COOH CF3 OMe MeO COOH CF3
R COCl CF3 OMe R*OH
S COR* CF3 OMe
Dale,J.A., Mosher,H.S., J.Am.Chem.Soc.,1973,95,512 Mosher酰氯，Mosher酯，MTPA酯， 对象：仲醇
Mosher型胺 对象:是酸
CHO HO H CH2OH L-****糖
OH O OH
a-D-(+)-吡喃葡萄糖 -D-(+)吡喃葡萄糖
5.3 Cahn-Ingold-Prelog (CIP)规则---R,S-法
6.手性分子的类型 6.1中心手性分子
• (1)不对称中心
• (2)多个不对称中心的手性分子 • 对映体,非对映体,外消旋体,内消旋体
O R,(+)
CH3 H3C N * OH d-有类吗啡强兴奋作用。 l-有抗兴奋作用。
O N
* N S O O
Z-Etozoline l-,(-)-,代谢物有利尿作用 d-,(+)-,抑制利尿作用
2.4对映体有毒或强的副作用
O Cl * NH HCl CH3
O N O H O N H Thalidomide O O H N O N H O O
第七章 不对称催化合成
Asymmetric Catalytic Synthesis
参 考 书
•《手性合成》--林国强，陈耀全，陈新滋，李月明 著；科学出版社，2000年。 •《立体化学》--叶秀林著；北京大学出版社，1999年。 •《手性化合物的现代研究方法》--尤田耙著；中国 科学技术大学出版社，1993年 •《不对称催化反应—原理及在有机合成中的应用》--张 生勇，郭建权著；科学出版社，2002年。
手性物体，手性分子，对映体，光学异构体 光学活性：手性分子能够使偏振光的震动平面发生偏转 : l=(-), d=(+), (dl)=()=rec.
2 . 手性的意义
•人类所做的一切努力都是为了生存和不断改善生存的质 量。人得病，要吃药。手性技术的最大市场是制药领域。 •1997年全球单一手性药物的年销售额达到900亿美元。目 前正在开发的1200种新药中，三分之二是手性的。预计到 2010年，世界上合成新药中约有60%为单一对映体药物。 •美国FDA已经规定，已批准的消旋体药物的单一对映 体为新的化学实体(NCE)。
Pirkle, W.H., Rinaldi, P.L., J. Org.Chem., 1979,44,1025
J.Am.Chem.Soc.,1970,92,6979
7.2.3 手性衍生化测定NMR (生成稳定的非对映异构体)
Mosher试剂：-Methyl--Trifloromethyl--Phenyl-Acetic acid(MTPA)
Angew Chem.Int.Ed. Engl. 1990, 29.,939
“Chiral Liquid Chromatography” W.J.Lough ed. “Chiral Liquid Chromatography” Blackiechapman and Hall, New York, N.Y,1989. “Chiral Seperations:Application and Technology” S.Ahujia ed. 1996 “Chromatographic Chiral Seperations”, Vol.40, 1988.
S/R=35Times
2.2单一对映体有希望的活性
CH2OH Cl2CHCONH H H OH H HO CH2OH NHCOCHCl2 H
Chloramphenicol 氯霉素 L-, (R,R)NO2 广谱抗生素治疟药 NO2
D-, (S,S)完全没有药效
COOH H2N CH3 CH2 H3C
Me N P N Me N Me O Me
O P
O Cl Ph
O P O
Z Cl O O O Cl
P
对于伯醇，仲醇，叔醇都有很高的反应活性。31P能 够很好地将对映体分开。
7.3 气相色谱法(GC)
J.Am.Chem.Soc.,1982, 104, 7573
Tetrahedron.Lett.,1984,25,563 3
• (1)高的对映体对量率 • (2)高效的催化反应活性与化学选择性.
4. 立体结构的表示
立体结构式(飞楔式)： 优点：直观、真实地反应分子的立体特征。 缺点：1、书写烦琐。2、研究构象问题时不太方便。 Fischer投影式： 优点：表达对映体和非对映体关系时方便。 缺点：不能直观地表达出整个大分子的立体形象。 Newmann投影式： 优点：表征两个相邻碳上取代基的重叠关系很形象，书写方便。 缺点：只限于表征两个相邻碳上取代基的重叠关系时使用。
The Nobel Prize in Chemistry 2001
"for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions" "for his work on chirally catalysed oxidation reactions"
COOH NH2 CH2
L-, S-, (-), l降血压药物
a-Methyldopa a-甲基多巴 OH
D,R,(+),d OH OH D,R,(+),d 没有药效
OH L-, S-, (-), l-
CH2CHMe2 H3C O HN
2.3对映体有相反的活性
CH2CHMe2 H O HN CH3 CH2CH3 O NH O S,(-) S,(-), 神经抑制剂 R,(+), 神经兴奋剂， 引起痉挛 H CH2CH3 O NH
3.4 主要的不对称催化合成反应
• • • • • • • 不对称催化氢化及其他还原反应 醛醇缩合 不对称Diels-Alder反应 不对称环氧化 不对称氢甲酰化反应 不对称异构化反应 不对称的相转移反应
3.5 不对称源自文库化合成的评价
• 对映体过量:在二个对映体的混合物中，一个对映体过 量的百分数。 e.e.=([S]－[R])/([S]＋[R])×100％
7.2.2使用手性位移试剂测定NMR(临时非对映异构体)
镧系金属络合物：弱的Lewis酸。可以和Lewis碱结合。 溶剂：由于弱要在CDCl3,CCl4,CS2中测定。 对象：胺，酰胺，酯，酮，亚砜等。
H O H H 旋光值=+0.2---+0.7 C3F7 O Eu O 3 13C-NMR 手性溶剂不行 H S OH
CF3 H OH HO
CF3 H
CH3 NH2 (-)-a-methylbenzylamine as solvent
Pirkle, W.H., J. am.Chem. Soc, 1966, 88, 1837 31F-NMR Burlingame, T.G. et al., J. Am. Chem. Soc., 1966,88,4294 1H NMR
3.3 手性催化剂的设计
(1)手性分子催化剂由活性的金属中心和手性配体构成。 (2)金属中心决定催化剂的反应活性, 手性配体则控制立体 化学,即对映选择性。
(3)催化剂的设计既是一个结构工程,又是一个功能工程。
(4)不对称催化是一种四维的化学。只有当理想的三维结 构( x , y , z) 和适当的动力( t ) 结合在一起时,才能达到 高效率。
有机磷试剂
HO PCl3 HO HO PCl3 HO COOR COOR COOR Cl P O COOR COOR Cl P O O COOR COOR R* P O COOR O COOR R*OH 2min. O R* P O O COOR COOR COOR
Brunel,J.M., Pardigon,O., Maffei M., Buono,G., Tetrahedron:Asymm.,1992, 3, 1243
You,T.B., Mosher,H.S., Okamoto,K., Wang,Y., 有机化学， 1990，10，498
CH2NH2 F3C OMe MeO CH2NH2 CF3 F3C CH2NHCOR* OMe
R
S
Mosher 型酯和 Mosher 型酰胺通过观察 31F-NMR ， 1H NMR ， 13C NMR可以很好地区分对映体的变化。尤其是31F，简单。 也可以用于 HPLC 和 GC ，分析各对映体的含量以及绝对构型 的确定。
William S. Knowles St. Louis, MO, USA b. 1917
Ryoji Noyori Nagoya University Nagoya, Japan b. 1938
K. Barry Sharpless The Scripps Research Institute La Jolla, CA, USA b. 1941
诺尔斯发明
不对称催化氢化反应
不对称催化反 应
(合成手性物质）
野依良治发展
拓展
不对称环氧化反应
不对称双羟基化反应
夏普雷斯发现并发展
第一节 概述
• 手性基本概念 • 手性的意义 • 不对称催化合成
• • • • 立体结构的表示 命名 手性分子的类型 对映体的组成分析
1 手性基本概念
狭义手性：左手和右手互成镜像但又不能重合的性质。 广义手性：一个物体不能与其镜像重合的性质。
•每一个不对称反应的发现，都可以促使一些新的手性药物 走向市场。手性药物的发展又促进了手性合成的发展。
2.1相同活性，但程度不同
COOH H3C H Naproxen 萘普生 CH2 H COOH CH3 H3C COOH H Ibuprofen 布洛芬 CHCH3 H3CHC D-, S OCH3 H3CO L-, R D-, S CH2 CH3 CH3 S/R=28Times L-, R H COOH CH3
OH
O
OH OH O
O
OH OH O S, 有毒副作用
a-, R,抗生素
Doxycycline 强力霉素
3 不对称催化合成
3.1手性的获得
(1) 拆分法
(2)转化
(3)分子内手性传递 (4)分子间手性传递
3.2 不对称合成的概念
(1)也叫手性合成,在手性环境下 中把非手性原料转化为手性 产物的方法. (2)当手性环境为手性催化剂时, 就叫做不对称催化合成.
Ketamine, d-,(+)-, 优秀的胃肠外麻醉药物，不会引起呼吸压抑。 l-,(-)-, 手术后情绪不安，易激动，号争吵，失去自我 控制，有时甚至失去判断能力。
(R), 镇静剂
(S), 使胎儿致畸
CH3 OH NMe2 H H
OH CONH2 OH
CH3 OH NMe2 H H
OH CONH2
6.2 轴手性分子
• 丙二烯型,螺烷类,联芳烃类和金刚烷类
6.3 平面手性分子
• 通过对称面的失对称作用而产生,其手性决定于 平面的一边与另一边之间的差别,还取决于三个 基团的种类. Rp，Sp构型
6.4 螺旋手性分子
S, M
R,P
7 对映异构体组成的测定
7.1 光学纯度的测定
7.2 H NMR
5 命名
5.1 E.Fischer规则---D,L法
目前只用于糖和氨基酸的命名。
CHO H OH HO CH2OH D-甘油醛 CHO H CH2OH L-甘油醛 CHO OH CH2OH D-****糖
OH O CHO OH HO OH OH CH2OH HO CH2OH H OH H O OH H OH a-D-(+)-呋喃葡萄糖 OH OH OH OH OH OH H OH H
COOH CF3 OMe MeO COOH CF3
R COCl CF3 OMe R*OH
S COR* CF3 OMe
Dale,J.A., Mosher,H.S., J.Am.Chem.Soc.,1973,95,512 Mosher酰氯，Mosher酯，MTPA酯， 对象：仲醇
Mosher型胺 对象:是酸
CHO HO H CH2OH L-****糖
OH O OH
a-D-(+)-吡喃葡萄糖 -D-(+)吡喃葡萄糖
5.3 Cahn-Ingold-Prelog (CIP)规则---R,S-法
6.手性分子的类型 6.1中心手性分子
• (1)不对称中心
• (2)多个不对称中心的手性分子 • 对映体,非对映体,外消旋体,内消旋体
O R,(+)
CH3 H3C N * OH d-有类吗啡强兴奋作用。 l-有抗兴奋作用。
O N
* N S O O
Z-Etozoline l-,(-)-,代谢物有利尿作用 d-,(+)-,抑制利尿作用
2.4对映体有毒或强的副作用
O Cl * NH HCl CH3
O N O H O N H Thalidomide O O H N O N H O O
第七章 不对称催化合成
Asymmetric Catalytic Synthesis
参 考 书
•《手性合成》--林国强，陈耀全，陈新滋，李月明 著；科学出版社，2000年。 •《立体化学》--叶秀林著；北京大学出版社，1999年。 •《手性化合物的现代研究方法》--尤田耙著；中国 科学技术大学出版社，1993年 •《不对称催化反应—原理及在有机合成中的应用》--张 生勇，郭建权著；科学出版社，2002年。
手性物体，手性分子，对映体，光学异构体 光学活性：手性分子能够使偏振光的震动平面发生偏转 : l=(-), d=(+), (dl)=()=rec.
2 . 手性的意义
•人类所做的一切努力都是为了生存和不断改善生存的质 量。人得病，要吃药。手性技术的最大市场是制药领域。 •1997年全球单一手性药物的年销售额达到900亿美元。目 前正在开发的1200种新药中，三分之二是手性的。预计到 2010年，世界上合成新药中约有60%为单一对映体药物。 •美国FDA已经规定，已批准的消旋体药物的单一对映 体为新的化学实体(NCE)。
Pirkle, W.H., Rinaldi, P.L., J. Org.Chem., 1979,44,1025
J.Am.Chem.Soc.,1970,92,6979
7.2.3 手性衍生化测定NMR (生成稳定的非对映异构体)
Mosher试剂：-Methyl--Trifloromethyl--Phenyl-Acetic acid(MTPA)
Angew Chem.Int.Ed. Engl. 1990, 29.,939
“Chiral Liquid Chromatography” W.J.Lough ed. “Chiral Liquid Chromatography” Blackiechapman and Hall, New York, N.Y,1989. “Chiral Seperations:Application and Technology” S.Ahujia ed. 1996 “Chromatographic Chiral Seperations”, Vol.40, 1988.
S/R=35Times
2.2单一对映体有希望的活性
CH2OH Cl2CHCONH H H OH H HO CH2OH NHCOCHCl2 H
Chloramphenicol 氯霉素 L-, (R,R)NO2 广谱抗生素治疟药 NO2
D-, (S,S)完全没有药效
COOH H2N CH3 CH2 H3C
Me N P N Me N Me O Me
O P
O Cl Ph
O P O
Z Cl O O O Cl
P
对于伯醇，仲醇，叔醇都有很高的反应活性。31P能 够很好地将对映体分开。
7.3 气相色谱法(GC)
J.Am.Chem.Soc.,1982, 104, 7573
Tetrahedron.Lett.,1984,25,563 3
• (1)高的对映体对量率 • (2)高效的催化反应活性与化学选择性.
4. 立体结构的表示
立体结构式(飞楔式)： 优点：直观、真实地反应分子的立体特征。 缺点：1、书写烦琐。2、研究构象问题时不太方便。 Fischer投影式： 优点：表达对映体和非对映体关系时方便。 缺点：不能直观地表达出整个大分子的立体形象。 Newmann投影式： 优点：表征两个相邻碳上取代基的重叠关系很形象，书写方便。 缺点：只限于表征两个相邻碳上取代基的重叠关系时使用。
The Nobel Prize in Chemistry 2001
"for their work on chirally catalysed hydrogenation reactions" "for his work on chirally catalysed oxidation reactions"
COOH NH2 CH2
L-, S-, (-), l降血压药物
a-Methyldopa a-甲基多巴 OH
D,R,(+),d OH OH D,R,(+),d 没有药效
OH L-, S-, (-), l-
CH2CHMe2 H3C O HN
2.3对映体有相反的活性
CH2CHMe2 H O HN CH3 CH2CH3 O NH O S,(-) S,(-), 神经抑制剂 R,(+), 神经兴奋剂， 引起痉挛 H CH2CH3 O NH
3.4 主要的不对称催化合成反应
• • • • • • • 不对称催化氢化及其他还原反应 醛醇缩合 不对称Diels-Alder反应 不对称环氧化 不对称氢甲酰化反应 不对称异构化反应 不对称的相转移反应
3.5 不对称源自文库化合成的评价
• 对映体过量:在二个对映体的混合物中，一个对映体过 量的百分数。 e.e.=([S]－[R])/([S]＋[R])×100％
7.2.2使用手性位移试剂测定NMR(临时非对映异构体)
镧系金属络合物：弱的Lewis酸。可以和Lewis碱结合。 溶剂：由于弱要在CDCl3,CCl4,CS2中测定。 对象：胺，酰胺，酯，酮，亚砜等。
H O H H 旋光值=+0.2---+0.7 C3F7 O Eu O 3 13C-NMR 手性溶剂不行 H S OH