2020版：中国狼疮肾炎诊断和治疗指南(全文)

2020版：中国狼疮肾炎诊断和治疗指南（全文）概述系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是我国最常见的系统性自身免疫性疾病，人群发病率为30.13~70.41/10万人。

肾脏是SLE最常累及的器官，40%~60%的SLE患者起病初即有狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）。

在我国，近半数SLE患者并发LN，高于白种人[1,2,3]，是我国最常见的继发性免疫性肾小球疾病[4,5,6]。

LN主要由循环或原位免疫复合物沉积引起肾脏损伤所致，少部分SLE通过非免疫复合物途径（如狼疮间质性肾炎），或肾血管病变损伤肾脏。

遗传因素在SLE 和LN的发生和发展中起着重要的作用，并影响治疗反应和远期预后[7]。

同时，我国LN的发生存在地域差异，LN在SLE肾脏损伤中的比例随着纬度的降低而增加[8]，表明环境因素在LN的发生中发挥重要作用。

我国LN的10年肾存活率81%~98%[3]，是终末期肾脏病（ESRD）的常见病因之一[9,10]，也是导致SLE患者死亡的重要原因[11,12]。

近十多年来，我国LN治疗方案的选择更加个体化，新型免疫抑制方案，尤其多靶点疗法的推广应用，显著提高了LN治疗缓解率[13,14]。

近年来，多个国际组织，包括改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）[15]、美国风湿病学会（ACR）[16]、欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏病学会-透析移植学会（EULAR/ERA-EDTA）[17]、拉丁美洲狼疮研究小组/泛美风湿病联盟（GLADEL/PANLAR）[18]及亚洲LN协作组[19]等陆续推出了SLE 及LN的治疗指南。

这些指南引用的证据基本都来自欧美国家在白人和黑人的临床研究，而中国汉族及亚洲国家SLE和LN的基因背景、流行病学、临床特征及对免疫抑制治疗的反应性与西方国家间存在差异[3]，因此需要制定我国LN诊治指南。

近20年来，我国风湿病学领域推出了SLE诊断及治疗指南[20]，他克莫司(Tac)在LN应用的中国专家共识[21]。

在肾脏病学领域，完成了大量LN临床研究和前瞻性随机对照临床试验（RCT）以及大样本队列研究[3, 13,14, 22]，为制定我国LN治疗指南提供了有力的证据。

为促进我国LN临床诊断和治疗规范化，更符合我国的临床实践，在借鉴现有国内外SLE及LN指南基础上制定了本指南。

LN的诊断和肾活检推荐意见：SLE患者应早期识别肾脏是否受累，有LN的临床表现且既往未行肾活检者，均推荐行肾活检病理检查（除非有肾活检绝对禁忌证）。

高危肾脏损伤发生的SLE患者（男性，青少年及血清学指标活动）应严密监测（至少3个月1次），以尽早发现肾脏损伤[23,24,25]。

SLE患者出现以下一项临床和实验室检查异常时，即可诊断为LN，包括：（1）蛋白尿持续>0.5 g/24 h，或随机尿检查尿蛋白+++，或尿蛋白/肌酐比>500 mg/g（50 mg/mmol）；（2）细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型；（3）活动性尿沉渣（除外尿路感染，尿白细胞>5个/HPF，尿红细胞>5个/HPF），或红细胞管型，或白细胞管型。

肾活检病理显示为免疫复合物介导的肾小球肾炎则进一步确定LN的诊断。

LN的临床表现轻重不一，轻者仅有少量蛋白尿和（或）血尿，重者出现肾病综合征，或快速进展性肾小球肾炎。

肾脏病理改变更加多样化，病变轻者可为肾小球病变轻微，重者可表现为弥漫增生性肾炎，甚至新月体性肾炎[26,27]。

LN的临床表现与肾组织病理类型间缺乏紧密的联系，因此LN患者均推荐行肾活检病理检查。

肾活检病理改变是LN免疫抑制治疗方案选择的基础。

及早识别SLE患者的肾脏损伤和肾活检病理检查是保证患者预后良好的关键。

LN的病理类型一、病理分型标准推荐意见：LN病理类型推荐2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）的分型标准（表1）[28]，并采纳2018年RPS工作组对LN病理类型和美国国立卫生研究院（NIH）肾组织活动性（AI）和慢性指数（CI）评分标准提出的部分修订意见[29]。

建议增加狼疮足细胞病和狼疮血栓性微血管病（TMA）两个特殊病理类型。

表1狼疮肾炎的病理分型[28]对Ⅳ型LN不再区分Ⅳ-G和Ⅳ-S两个亚型，但需注意球性和节段性肾小球病变的数量和比例。

同时需注意肾小管-间质的急性或慢性病变，对所有类型LN进行肾组织AI和CI评分（评分标准见表2）。

表2修订版NIH狼疮肾炎活动性及慢性指数评分标准二、特殊类型LN1．狼疮足细胞病（lupus podocytopathy）：狼疮足细胞病，或足细胞病型LN是SLE通过非免疫复合物沉积途径介导，以足细胞广泛损伤为特征的一类SLE相关的肾小球疾病，以往多归入Ⅱ型LN。

该型患者临床表现为肾病综合征，组织学特征为足细胞广泛足突融合，系膜区无或仅少量免疫沉积物，无内皮下或上皮侧电子致密物沉积。

我国制定的狼疮足细胞病诊断标准见表3[30,31]。

表3狼疮足细胞病诊断标准2．狼疮TMA：SLE的肾脏损伤可直接由TMA所致，称为狼疮TMA。

狼疮TMA的发病机制不明，可能与SLE的抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，aPL)、ADAMTS13的抗体或抑制物导致ADAMTS13酶活性缺乏（类似于血栓性血小板减少性紫癜，TTP）或补体调节蛋白功能异常等因素相关。

绝大多数狼疮TMA与免疫复合物性LN并存（如Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN），少部分可仅表现为肾脏TMA而无免疫复合物性LN。

狼疮TMA可累及肾间质小动脉（入球动脉、小叶间动脉）和肾小球。

血管TMA急性病变表现为肾间质小动脉内皮细胞增生、内膜黏液样水肿、血栓形成、管腔狭窄或闭锁，可有血管壁坏死，免疫荧光示血管壁无免疫沉积物。

肾小球TMA表现为血管袢内皮细胞增生肿胀、微血栓形成，袢内可见破碎红细胞；电镜检查见内皮下疏松、增宽，内见无定形物质，内皮下无电子致密物。

在TMA慢性期，间质小动脉出现内膜纤维性增生，内皮呈"葱皮样"改变，管腔狭窄或闭锁；肾小球呈球性或节段硬化，毛细血管袢基膜增厚，呈"双轨"征[32]。

肾小球TMA与LN并存时容易漏诊，需要光镜结合电镜检查加以鉴别。

TMA与LN并存时，肾功能损伤重，半数以上需要肾脏替代治疗，远期预后差[33,34]，需联合血浆置换等特殊治疗才能改善肾功能，提高远期人肾存活率[35]。

借助外周血涂片检测红细胞碎片，或肾活检病理检查可以明确TMA的诊断。

LN的治疗一、治疗原则推荐意见：LN的治疗需要从诱导到维持连续的长期治疗。

诱导治疗应个体化，在获得完全缓解后的维持治疗时间应至少3年。

治疗过程中需要定期随访，以调整药物剂量或治疗方案、评估疗效和防治合并症。

提高人和肾脏长期存活率，改善生活质量是治疗LN的最终目标。

诱导治疗的目的是尽快控制肾脏的急性炎性损伤，力求达到完全缓解。

治疗获得完全缓解及早期获得治疗反应的LN患者，远期肾脏预后良好[36,37]。

诱导治疗3个月内如果肾脏损伤加重[蛋白尿增多，血清肌酐（SCr）升高]需及时更换治疗方案。

治疗6个月获得部分缓解时可继续原方案维持直至完全缓解。

治疗12个月仍未获得完全缓解的LN，应通过重复肾活检病理检查调整治疗方案[15]。

在制定LN治疗方案时，需重视LN患者全身脏器和组织损伤的评估（包括中枢神经系统、心脏、胃肠道、肺、血液和甲状腺等）。

重型LN活动期常合并其他器官损伤，严重者可能危及生命，如狼疮脑病、狼疮性心肌炎、狼疮性肠炎和狼疮危象等，在治疗上需要优先处理[20]。

狼疮患者的aPL与血栓和产科并发症相关，增加器官损害发生的风险，每个LN患者应检测血清aPL及评估aPL致血栓的风险。

高危aPL类型指狼疮抗凝物（LA）阳性伴中-高滴度抗心磷脂抗体（ACL）-IgG或抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体（抗β2-GPI）-IgG/IgM（滴度>40 GPL/MPL）。

中危指LA阴性，中-高滴度ACL-IgG或抗β2-GPI-IgG/IgM（滴度>40 GPL/ MPL）。

SLE伴高危aPL类型，尤其合并其他动脉粥样硬化或血栓的风险因素者，在权衡出血风险后，应使用小剂量阿司匹林预防血栓[38]。

在血栓发生的高危期（如妊娠或术后），aPL阳性的LN患者也可使用其他抗凝药物，如低分子肝素。

除了aPL外，部分LN患者血清抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性，与肾小球袢坏死和新月体形成有关[39,40,41]。

LN的复发率高（33%~40%）[42,43]，复发是导致器官损害加重和预后不良的重要因素[44]，因此，LN需要有效的维持治疗。

维持治疗需要多长时间尚无确切定论，绝大多数维持期治疗的临床研究时间为3年。

中国LN队列研究发现，维持治疗时间<3年是SCr倍增、ESRD或死亡的独立危险因素[45]。

因此，LN治疗获得完全缓解后，维持治疗时间建议至少3年。

如果仅获得部分缓解或复发的LN，需要更长时间的维持治疗。

LN治疗相关合并症（包括感染、股骨头坏死、糖尿病、骨髓抑制、卵巢功能衰竭等）的发生率>50%，是造成SLE患者致残、致死、生活质量下降的主要原因[46]。

LN的治疗方案应个体化，并定期随访，及早发现和处理合并症。

二、治疗反应的评估推荐意见：LN治疗期间需要定期随访，评估肾脏及SLE的治疗反应和复发。

在评估肾脏治疗反应时，尿蛋白指标比血尿更重要[17]。

临床研究普遍采用的疗效评估标准如下：完全缓解指尿蛋白正常（尿蛋白定量<0.5 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值<500 mg/g或<50 mg/mmol），无活动性尿沉渣，血清白蛋白≥35 g/L，SCr正常或升高不超过基础值的10%。

部分缓解指尿蛋白下降较基线值下降超过50%且尿蛋白定量<3.0 g/24 h，血清白蛋白>30 g/L，SCr升高不超过基础值的10%。

治疗无反应（no response）是指治疗未达完全缓解或部分缓解。

治疗后尿蛋白快速下降（6个月时≤1 g/24 h，或12个月时≤0.8 g/24 h）是远期肾脏预后良好的标志[17]。

除24 h尿蛋白定量外，时间-平均尿蛋白水平更能预测远期肾脏预后[27]。

LN的治疗反应还应评估SLE的疾病活动性，后者可采用SLE-DAI（SLE 疾病活动性评分）和英国狼疮评估组（BILAG）评分。

SLE要达到完全缓解的标准，即临床无疾病活动且停用糖皮质激素(以下简称激素)及免疫抑制剂难以做到。

替代的目标是达到低疾病活动性（low disease activity，LDA），即在使用抗疟药的情况下SLE-DAI≤3分，或使用泼尼松剂量≤7.5 mg及可耐受的免疫抑制剂的情况下SLE-DAI≤4分和医师总评分（physician global assessment，PGA）≤1分[47]。