QA-SOP-031-01 清洁验证管理规程 - 副本
清洁验证方案
清洁验证⽅案KFG300D抗⽣素瓶螺杆分装机清洁验证⽅案2011年10⽉验证⽅案的起草与审批验证⼩组成员部门⼈员职责粉针剂车间李海龙负责验证⽅案组织与实施粉针剂车间黄仁春负责验证⽅案的拟定、验证报告的起草设备部霍育⽣负责验证所需仪器、设备的正常运⾏QA部宋新莉负责验证过程中的监控和取样QC部张华负责验证过程中环境和样品的检测⽅案起草部门起草⼈⽇期⽅案审核审核签名⽇期验证委员会进⾏审阅会签⽅案批准批准⼈批准⽇期⽅案实施⽇期：⽬录1. 验证概述 (3)2. 验证⽬的 (4)3. 风险评估 (4)4. 验证标准 (8)5. 验证范围 (8)6. 验证周期 (8)7. 验证职责 (8)8. 验证实施的前提条件 (9)9. 验证⽅案的起草与审批 (9)10. 验证时间安排 (9)11. 验证 (10)11.1本次验证具体措施及检测项⽬ (10)11.2 取样⼯具： (10)11.3 取样溶剂 (10)11.4 检验仪器 (10)11.5 取样和检验⽅法 (10)11.6 取样位置 (12)11.7 验证具体实施⽅法及可接受标准 (15)（1）清洁效果验证 (15)（2）确定设备存放时间 (15)11.8 取样计划 (16)12 偏差处理 (21)13 风险的接收与评审 (21)14 验证结果评审和结论 (22)15.⽅案修改记录 (23)16.附件 (24)1. 验证概述本公司粉针剂车间⽣产设备KFG300D抗⽣素瓶螺杆分装机，主要⽤于新产品注射⽤头孢⽶诺钠的分装⽣产, 该设备主要结构、清洁⽅法及其所有接触药品零部件具体⾯积见附件。
为了确保后续产品中没有带⼊超过接受标准的污染物，避免产品的交叉污染，须对KFG300D抗⽣素瓶螺杆分装机⽣产后的清洁进⾏验证，测定验证对象清洗程度，并对设备清洁最终效果作出评价。
确保药品⽣产开始前设备表⾯的清洁程度符合要求。
设备清洁:是擦拭清洁设备本⾝、拆洗设备关键零部件和擦洗相关容器具等，其中主要是设备关键零部件的清洗，其清洁后随时⽤随时传进，不⽤时就传出清洁灭菌。
清洁验证管理规程
2018-10-12清洁验证管理规程目的确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
范围本规程适用于生产车间接触产品设备表面的清洁方法的验证管理。
责任生产车间、生产技术部、质量部、设备动力部、供应部、生产负责人、质量负责人对本规程的实施负责。
内容1 成立验证委员会和验证小组1.1 成立验证委员会，明确验证委员会成员职责，质量负责人担任验证委员会组长。
1.2 验证实施部门建立验证小组，并由验证实施部门负责人担任组长组织实施验证工作。
2 清洁验证流程2.1 申请表签批→起草方案→方案审批表签批→实施验证。
2.2 申请表签批后由验证专员编制编号，编号原则为验证方案代码CV，验证报告代码VR，验证合格证书代码VC，同一个验证方案、验证报告及合格证书编码应一一对应，XX-XX-XXXXX-X（验证文件代码-部门代码-小类码与流水号-版本号）。
2.3 方案审批表一级审核人（方案审核人）为验证小组组长，方案审批表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.4 收集验证数据→整理验证记录→起草验证报告→报告审核表签批→验证合格证签批。
2.5 报告审核表一级审核人（结果审核人）为验证小组组长，验证报告审核表二级审核人为验证委员会成员中相关各部门负责人。
2.6 验证合格证审核人为验证小组组长。
2.7 验证申请表、验证方案、验证方案审批表、验证记录、验证报告、验证报告审核表、验证合格证装订成册，统一归档至质量部验证专员处。
3 清洁验证的必要性3.1 符合GMP要求；3.2 降低药物交叉污染及微生物污染的风险；3.3 保证药品安全；3.4 延长系统或设备的使用寿命；3.5 提高企业经济效益。
4 清洁的含义偏差应不大于20%。
8.1.2 棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出过程的全面考察。
8.2 淋洗水取样法8.2.1 通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应该做回收率验证，利用淋洗溶剂冲洗已知量的分析物确定回收率，回收率通常应该不低于95%。
提取一车间提取浓缩生产线设备清洁验证方案
确认/验证文件编号：STP-QR07-005 版号：00 页码：第1页，共18页提取一车间提取浓缩生产线设备清洁验证方案起草人：年月日审核人：年月日审阅人：年月日审阅会签：、、、（验证委员会）批准人：年月日江西..制药有限公司目录1 概述 (3)2 目的 (3)3 范围 (3)4 职责 (3)5 相关文件 (3)6 培训 (4)7 风险分析 (5)8 确认/验证项目 (7)8.1 设备结构确认 (7)8.2 清洁效果验证 (8)8.3待清洁时间验证 (10)8.5 清洁效期验证 (11)9 偏差/变更处理 (11)10 文件变更历史 (11)11 附件 (11)附件1 (12)附件2 (14)附件3 (16)附件4 (18)1 概述我公司位于德安县的提取一车间提取浓缩生产线用于中药材的提取浓缩，根据药品GMP要求，在其生产结束后，必须对设备进行清洁。
为验证相关设备清洁标准操作规程的有效性和可靠性，特制订本方案。
2 目的根据GMP的要求，通过验证以确认相关设备清洁标准操作规程，能够保证设备的清洁有效，防止发生污染和交叉污染，证明设备按清洁标准操作规程进行清洁操作后能达到工艺要求，避免产品共线带来的质量风险。
3 范围本方案适用于提取一车间提取浓缩生产线清洁效果的评价。
4 职责公司成立验证小组，负责该验证项目方案的起草、实施、组织与协调，负责验证结果记录与评定，负责完成验证报告。
5 相关文件6 培训在本方案实施前，应对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录。
7 风险分析风险评价过程：根据本车间的生产工艺及洁净级别要求，需对该提取一车间提取浓缩生产线进行确定，通过本阶段所列举的相关项目进行风险控制点分析，根据《质量风险管理规程》失败模式影响分析法以便确定确认方案中的确认范围和程度，具体风险分析如下表。
风险指数的确定：对风险出现的可能性、严重性和可检测性根据上表分别进行打分，确定风险指数RPN=出现的可能性×严重性×可检测性，风险级别：得分1—24分为低风险，25—48分为中等风险，48分以上为高风险。
清洁验证操作规程
1目的：建立清洁验证标准操作程序，对清洁验证的方式、内容、标准作一般性规定，使验证文件格式达到统一规范。
2范围：适合清洁验证方案的验证标准制定和起草、实施。
3责任：指导原则参见验证/确认的标准管理规程，具体职责见附件。
4内容：4.1 确认清洁SOP内容需包括一下几点：a）明确文件名称及编号。
b）明确清洁的范围或对象。
c）明确清洁频次。
d）明确进行清洁的地点。
e）明确清洁时限：包含设备与器具使用后至清洁最长存放时间、清洁后至使用前的最长存放时间。
f）明确清洁剂种类及配制方法：应根据生产的产品特性选定清洁剂，如纯化水、注射用水、95%乙醇等适宜溶液，并确定其配制方法。
g）明确清洁用的设备设施，如必要需写明设备设施的操作方法。
h）明确清洁操作流程：应依据待清洁设备、器具的特点，在生产过程中的作用，制定详细的清洁流程，如有可拆卸部件，还需要规定各部件的拆卸与安装的顺序和方法，确保操作工人可以用重现的方法对设备器具进行清洁。
i）明确清洁效果的评价标准。
4.2 选取参照物：4.2.1 对比各产品的特性（毒性，溶解性等）、批量，选取参照物（最难清洁物质）。
4.2.2 明确清洁剂的特性确定清洁剂是否也选为参照物。
4.3 确定取样方法：取样方法包含但不仅限于以下两种：a）棉签擦拭取样法：目的：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）的残留量。
操作方法：应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶媒。
将符合标准的棉签用溶媒润湿后在选定的区域选取面积为5×5=25cm2 或10×10=100cm2 进行擦拭，将药签头按在取样表面上，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面，翻转药签，将药签的另一面也在取样表面上擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。
如图所示：擦拭完成后，将药签放入装有符合要求的溶剂中的三角瓶中，以浸泡液萃取液作为被检验样品。
b）最终淋洗水取样：目的：适用于评价擦拭法不易取样的水溶性成分在设备表面的残留量，如：配制系统、灌装机、储罐等包含较多且长的管路及密闭的液体制剂的生产设备。
清洁方法验证操作规程
清洁方法验证操作规程1目的建立一个清洁验证管理标准，使清洁验证工作规范化、标准化和科学化。
2范围本标准适用于本公司质量管理体系的清洁方法的验证。
3职责3.1设备直接负责人：起草设备清洁验证方案、报告；参与清洁验证确保设备按照清洗规程的要求进行相关的验证活动；在引入新设备时负责评估其对于清洁验证的影响；确保在符合法规的前提下对系统进行验证和使用；确保系统的终端用户/操作人员接受过相应的培训。
3.2 QC：起草相关分析方法的验证草案和报告；确保按照相关的规程进行分析方法的验证；负责检测清洁验证中的电导率、pH值及Toc。
3.3 QA主管：验证项目主计划和相关验证总结报告的准备和批准；按照验证计划中定义的行为，对相关验证文件批准，例如标记物计算和选择的文件；特别针对产品质量方面的影响，对验证项目提供GMP和法规的支持。
3.4体系维护管理员：确保在清洁验证中出现的偏差、变更、CAPA按照相应的文件执行。
4内容4.1清洁验证的目的：通过试验结果证明所制定的清洗规程能是设备的清洗效果达到洁净的要求，避免产品被残留物料和微生物污染。
防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。
4.2清洁验证的定义：清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程，证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的。
通常清洁验证包括以下内容：拟定清洁方式，制定清洁规程、制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）实施验证、验证的维护及再验证。
4.3拟定清洁方式，制定清洁规程4.3.1选定清洁方法，常见的清洁方法有如下几种：4.3.1.1手工清洗：由操作人员拆、擦洗或用高压水枪清洗，适用于无CIP装置、内部结构复杂的部件，其特点是投入少、但重现性差，可能产生二次污染。
4.3.1.2自动清洗：由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能，适用于工艺复杂的配制罐及管道系统、专门配置的CIP清洗装置，其特点是重现性好，但若设备构成复杂，有存在死角的风险。
清洁验证指南
第四节设备的清洁验证关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。
考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。
在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。
设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。
所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。
设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。
一、设备清洁验证中常用的术语1)人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。
指一个没有药理学和毒理学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。
2)允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。
3)活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。
这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。
活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。
API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤其他工艺的任何组合等。
对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。
一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。
二、验证设计在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。
清洁SOP文件编制规程
贵州苗药药业有限公司 GMP 管理文件一、目的建立清洁SOP 编制方法、要求和程序。
二、范围适用于清洁标准操作规程的编制。
三、 职责操作人员，生产部管理人员及QA 人员。
质量部QC 人员或管理人员。
行政部后勤工作人员或管理人员等。
四、内容 1 起草1.1 清洁SOP 由各岗位直接操作人员、管理人员起草。
1.2 起草人根据工艺卫生要求及本文件规定，并结合实际操作编制清洁SOP 。
1.3 基本要求。
1.3.1 文件的标题要精炼、明确，能够对文件的性质一目了然。
1.3.2 文件语言要求严谨、规范、详尽，以确保被正确地理解和使用。
1.3.3 清洁SOP 的内容要符合GMP 要求，不得偏离。
1.3.4 清洁SOP 的制定要结合工艺卫生要求，条理清晰，保证据此操作不仅能不折不扣地达到标准，又必须具有高度的可操作性。
文件名称 清洁SOP 编制规程文件编号 MY1300·014－00版本 新版本 编 制 人 审 核 人 批 准 人 编制日期审核日期批准日期 颁发部门 质量部执行日期分发部门 质量部、生产部、工程部、物流部变更原因： 原文件编号： 变更内容：文件名称清洁SOP编制规程版本新版本1.3.5 清洁SOP的格式要求按《文件格式制定及文件管理规程》规定标准化，用统一规格的纸张复制，统一色泽的文件夹装订保存。
1.4 内容要求应具有以下内容。
1.4.1 确定清洁的范围和对象。
1.4.2 实施条件及频次。
1.4.3 清洁地点。
1.4.4 清洁设备和工具。
1.4.5 清洁剂名称及其配制方法。
1.4.6 清洁方法及清洁用水1.4.7 填写清洁记录，正确存放清洁物品。
1.4.8 清洁工具的清洁方法和存放地点。
1.4.9 已清洁设备保存期限1.4.10使用前检查设备清洁状况的方法1.4.11设备拆装的顺序和方法1.4.12去除前一批次标识的方法1.4.13消毒剂的名称和配制方法1.4.14使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
005清洁验证管理规程
目的：制定清洁方案，指导清洁验证的执行。
范围：讲述了清洁验证的基本概念以及清洁验证的实施方法。
责任人：质量检验员、质量管理员、操作工、车间主任、生产部部长、质量部部长。
内容：1 清洁验证的原则1.1 对于设备只接触单一物料，且物料性质稳定的，清洁验证可只做目测检查。
1.2 清洁验证是验证清洁规程是否有效，不允许清洁至洁净的验证方式。
1.3 如清洁中使用了清洁剂或待清洁物料易降解的，在清洁验证中应考虑清洁剂或易降解物的残留。
1.4 如果一个设备涉及接触多种物料，选取最难清洁的物料作为清洁验证的条件。
2 清洁验证的内容清洁验证的取样方法的验证清洁验证分析方法的验证清洁验证限度标准2.1 清洁验证的取样方法清洁验证的取样方法有棉球擦拭法和淋洗法。
必须保证使用的取样方法可以取到最难清洁位置的样品，取样方法的回收率应>50%。
2.2 清洁验证的分析方法清洁验证的分析方法，如果使用的是药典或已经过验证的方法，则只需要分析方法的准确度和精密度达到要求即可。
如果是自己开发的新分析方法，则要进行完整的分析方法验证。
2.3 清洁验证标准2.3.1残留标准的计算：10ppm标准L=10B/（S A.F）(mg/ cm2)说明：L: 表面残留物限度 S A: 设备总内表面积(cm2) F: 安全因子B：下批产品的生产批量（kg）残留物浓度限度一般定为10×10-6如：安全因子取10，则L=103B/S A (чg/ cm2)2.3.2 最低治疗剂量的1/1000基于日治疗量的计算标准如果后一产品以及待清除的活性成分的日剂量已知，则最大允许携带量（MACO ）可以通过前一产品的最小单剂量（MSD）与后一产品的最大日服用量（MDD ）根据下列公式计算。
如后一产品为Y，前一产品为X，则： MACO= MSD(X)*1000000/ MDD(Y)/ SFMACO：[mg/kg] 最大允许携带量MSD(X)：[活性成分mg]MDD(Y)：[mg]，最大日服用量，如每日服用的总片重1000000 ：mg 与kg 的换算因子SF ：安全因子应根据后续生产的产品类型和应用方式（如口服、外用或注射用）确定安全因子。
设备、容器具清洗清洁验证管理规程
文件制修订记录1.0目的通过对制定的清洁SOP进行验证，考察清洁过程是否能始终如一地符合预定标准，降低交叉污染的风险。
2.0适用范围本标准适用于公司医疗器械生产中所有与产品接触的设备、容器具清洗效果的验证。
包括化学和微生物两项指标。
3.0职责3.1生产技术部：负责清洁验证方案的起草及验证的实施。
3.2质量部QC：负责按计划完成清洁验证中的相关检验任务，确保检验结论正确可靠。
3.3QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助清洁验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。
3.4质量部经理：负责清洁验证方案及报告的审核。
3.5质量总监：负责清洁验证方案及报告的批准。
4.0内容4.1清洁验证小组成员生产技术部技术人员、QC主管、QC检验员、设备管理员、QA验证管理员。
4.2清洁验证范围的确定所有与产品直接接触的生产设备、容器、工具。
4.3清洁验证前应明确：4.3.1制造产品的类型和数目。
4.3.2产品处方/材料的特性。
4.3.3设备的特性。
4.3.4设备在生产过程中的作用。
4.3.5评价清洗过程的潜在问题。
4.4清洁验证的前提条件4.4.1检查是否起草清洁SOP，清洁SOP应包括以下内容：4.4.1.1SOP名称4.4.1.2SOP适用范围4.4.1.3职责（本SOP涉及的责任部门或责任人）4.4.1.4SOP的操作步骤或程序4.4.1.5清洁的范围或对象4.4.1.6清洁实施的条件及频次4.4.1.7进行清洁的地点4.4.1.8清洁用的设备及设施4.4.1.9清洁所用的清洁剂及其配制方法4.4.1.10清洁方法及清洁用水4.4.1.11清洁设备及器具的干燥与存放4.4.1.12消毒剂及其配制4.4.1.13消毒频次及方法4.4.1.14清洁（及消毒）效果的评价4.4.2清洁SOP的执行检查4.4.2.1对照SOP检查是否有效执行。
4.4.2.2保证对所有关键步骤进行监控。
4.4.2.3通过不同操作人员进行对照确认。
----清洁验证管理规程
1.目的：规范清洁验证规程，有效防止药品污染；另一方面通过验证检验设备清洁操作规程是否能达到预期清洁效果。
2.适用范围：本规程适用于与产品直接接触的设备清洁效果验证。
包括化学和微生物两方面内容。
3.职责：3.1 QA负责本规程的起草、修订、培训和监督实施。
3.2 QA主管和质量部部长负责本规程的审核。
3.3 质量管理负责人负责本规程的批准。
4.内容：4.1清洁验证的目的：证明按规定的操作程序清洁的设备，在使用该设备生产药品时，没有来自上批产品及清洁过程所带来的污染的风险，从而确保生产的药品是安全、纯净、有效的。
它是防止混药混批的有效措施。
4.2清洁验证的特殊规定：4.2.1针对设备结构特点和生产产品固有特性制定设备清洁规程，在清洁规程的制定时至少应明确规定清洁程序、清洁周期、清洁用工具、各部位清洁方法、以及选择的清洁剂、消毒剂种类等方面的内容。
4.2.2确定与药品直接接触设备的最难清洁部位，一般根据设备与物料接触的表面积、生产经验、设备结构来确定；选择最难清洁产品种类，根据设备所生产药品的物理特性和实际经验选择难清洁品种分别测试。
4.2.3验证方法：尽可能选择一个能准确测定设备清洁后清洁程度的合理的取样方法，为确保测试的重现性和清洁效果的稳定性，清洁验证应连续做同一品种三个批次的测试。
4.2.3.1取样方法和适用范围：a洗液法：取清洁过程中最终淋洗水作为被检样品的方法，适用于储罐、管道等人不便直接清洁到的窄小细长或人不便进入塔、罐等容器的设备清洁效果检测时使用。
b擦拭法：用清洁或经乙醇消毒过的棉签等在指定的区域面积，适用于各种机械表面残留物的测试，取样部位必须选择机械设备最难清洁部位，即为固体残留物、液体沾污的地方作为清洁关键点、检测的重点。
4.2.3.2检测方法：a感观检测（目检、手感、鼻嗅等）b化学方法c仪器分析d微生物限度检测4.2.4可接受的限度范围：4.2.4.1化学检验及可接受限度：a经清洁后的设备目检无残留物痕迹、无残留气味等。
QA-SOP-031-01 清洁验证管理规程 - 副本
目录1定义22 清洁验证流程图23 设备的评估34 验证项目的确定45 清洁参照物质的选择46 取样方法和取样点的确认47 设备内表面积的确定58 产品残留限度的确定59 检验方法及检验方法的验证610 取样方法验证611 设备清洁有效期612 异常情况处理及注意事项613 再验证714 文件变更历史7【目的】规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。
防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。
【范围】本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为. 本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等.【制定依据】企业标准及相关法律法规。
【职责】干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查.【内容】1定义清洁：指设备中各种残留物(包括微生物及其代谢)的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。
在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。
最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。
2清洁验证流程3设备的评估设备的评估由质量部负责进行。
评估内容在验证总计划中体现,根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的,即公用设备;哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。
设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按照设备接触产品的情况,设备分为三类：与多个产品直接接触的设备（公用设备）、不直接接触产品的设备、仅与1个产品直接接触的设备（即专用设备).清洁验证包括与多个产品直接接触的设备，不包括不直接接触产品的设备，仅与1个产品直接接触的设备完成部分清洁验证项目即可。
验证管理规程
一．目的规范厂房、设施、设备、系统、仪器、操作规程、分析方法、清洁方法和产品等验证的管理，确保验证有效实施并符合GMP要求，保证验证工作的系统化与规范化，从而使药品质量能达到预期的结果。
二．适用范围适用于厂房、设施、设备、仪器确认及工艺、清洁方法、分析方法、操作规程验证等。
三．责任者总经理助理（分管质量）：负责公司的验证管理工作，审核批准公司验证主计划。
质管部部长：负责公司日常验证管理，审核、批准验证方案和验证报告，签发验证合格证书。
与验证相关的部门：准确提供制定公司验证主计划所需的各项材料，按本规程要求和已经批准的验证主计划，制定验证方案，按照批准的验证方案组织实施验证，编写验证报告。
生产子公司生产总助：负责审核工艺、清洁及厂房设备设施等系统验证/确认方案和报告。
生产子公司制造部生产运营主管：负责审核车间工艺、清洁验证文件，并对工艺验证报告最终结论进行评价和建议。
生产子公司设备工程部负责人：负责审核厂房设备设施等系统验证/确认方案和报告，并对厂房设备设施确认报告最终结论进行评价和建议。
生产车间主任：负责审核车间工艺、清洁验证，设备确认文件；组织完成清洁验证有关的部分工作，如设备详细内表面积计算、设备取样示意图、清洁验证取样工器具的准备及处理、送样等；跟踪车间各项验证实施情况，确保验证按照计划及时有效开展。
物料仓库主任：负责审核物料仓库设备、仪器的确认文件。
车间工艺员：负责制定工艺验证文件；根据车间年度验证计划及补充的各项验证计划跟踪各项验证的实施情况，若计划有变或不能按计划执行应及时填写《验证变更审批表》并流转审批，确保车间各项验证工作及时有效开展。
设备班长/设备管理员：负责制定车间/QC设备确认文件，参与制定车间清洁验证文件。
QA巡检员：负责审核工艺验证及设备确认文件，制定清洁验证文件，负责清洁验证过程的取样，并按照要求监督验证工作的开展。
QA验证管理员：负责公司年度验证主计划的制定、验证或确认方案及报告的审核，负责清洁验证结果的评价，负责验证工作的动态管理。
清洁卫生验证管理规程
清洁卫生验证管理规程一、目的：制定清洁验证制度，使清洁验证过程程序化和规范化。
二、适用范围：适用于公司所有与产品接触设备清洁效果的验证，包括化学和微生物学两项内容。
三、职责：生产管理部：负责清洁验证方案的起草及实施。
质量保证部QC：按计划完成清洁验证中的相关检验的任务，并对检查结果的正确性负责，作好相应记录。
验证办公室：负责组织与协调验证的日常工作。
质量保证部长：负责验证方案及报告的审核。
验证负责人：负责验证方案及报告的批准。
四、内容：4.1目的通过对制定的清洁SOP进行验证，证实清洁过程确实能始终如一的符合预定标准，降低交叉污染的风险。
4.2验证小组成员：生产管理部部长、车间主任、质量保证部部长、QA质监员、QC主管、QC质检员。
4.3清洁验证对象所有与产品直接接触的生产设备、容器、工具。
4.4清洁验证前应明确：4.4.1制造产品的类型和数目。
4.4.2产品处方/材料的特性4.4.3设备的特性4.4.4设备在生产过程中的作用4.5清洁验证的前提条件4.5.1已起草相应的清洁SOP和清洁验证方案。
4.5.2检验仪器设备已验证合格。
4.5.3按已批准的清洁SOP进行了清洁。
4.5.4对所有关键步骤进行了监控。
4.5.5对所有相关人员进行了培训。
4.6清洁验证步骤4.6.1制定验证计划（由QA质监员起草验证计划，因清洁验证一般与工艺验证同时进行，故在工艺验证计划中体现。
）4.6.2准备验证方案4.6.2.1验证方案的内容主要包括：·概述（本方案制定的原因及依据。
涉及到的程序）。
·执行的清洁SOP。
·确定设备最难清洗部位。
·用该设备生产的一组产品。
·选择产品的参数。
·取样位置（最好用图表示）及方法。
·检验方法。
·限度标准。
4.6.3验证的实施4.6.3.1清洁验证过程依据已经批准的验证方案早先，原则上在各种验证参数不变的情况下进行三批次。
验证指南-清洁验证标准操作规程
编 号：SOP-004 部 门：质量保证部 版 本：起 草： 审 核： 执行日期：1 目的清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。
2 范围包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。
新产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。
3 职责R&D：负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物（活性成分、有机溶剂、微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等）的检测方法和残留限度。
生产车间：负责制定清洁SOP，执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。
质量保证部：负责制定取样方法和执行取样，并对清洁验证的结果进行评价。
质量控制室：负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程，按照检验规程对样品进行检验和结果评价。
4 定义无5 安全注意事项无6 规程6.1 验证前的准备取样回收率试验及清洁剂的选择，要求取样回收率大于80%，取样回收率RSD﹤20%。
清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇。
建立清洁验证的分析方法，并对分析方法进行验证。
6.2 验证方案内容验证方案内容包括：清洁方法，用于清洁的设备，清洁过程、次数，采用清洁剂的种类、浓度、用量，清洗顺序和时间，取样方法，取样部位图示，编 号：SOP-004 部 门：质量保证部 版 本：起 草： 审 核： 执行日期：残留物测定的方法和限度，确定已清洁设备的存放条件和存放时限等，设备清洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。
验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。
6.3 可接受标准：清洗检查的取样方法及标准取样方法标准目检法无可见的残留物或残留气体棉签擦拭法取样化学残留≤10×10-6；或任何产品受到前一品种带来的污染≤最低日剂量的1／1000；微生物计数≤50CFU／棉签最终冲洗液取样化学残留≤10×10-6；或任何产品受到前一品种带来的污染≤最低日剂量的1／1000；微生物计数≤25CFU／ml6.4 验证报告验证方案；验证过程中检验记录；结果分析、评价、结论和验证保证期；验证结论审核批准。
QA001 卫生管理制度
4.2 卫生管理小组组长职责 4.2.1 组建卫生管理小组； 4.2.2 督促和支持卫生管理小组成员按本制度进行卫生管理； 4.2.3 督促和检查各部门开展卫生管理工作； 4.2.4 组织编写和修改各类卫生管理制度，对制度进行解释； 4.2.5 负责向厂长汇报公司卫生管理工作及其纠正措施。 4.3 卫生小组组员职责 4.3.1 负责编写和修改本部门的卫生管理条例及记录表格； 4.3.2 负责开展各自部门的卫生知识教育和卫生管理培训工作，组织和检查日常卫生清洁 工作； 4.3.3 负责参加月度卫生检查。 4.4 生产部职责 4.4.1 负责本部门物料、设备、设施、环境、人员等卫生的管理工作,确保部门卫生状况
消毒温度； 6.2.1.2.5 所有悬空的传送带、电机或齿轮箱等均安装接油盘，并确保泵和搅拌器的密封
结构能防止润滑剂、齿轮油等渗入水、饮料或其他接触面； 6.2.1.2.6 灌注间卫生
a) 空气净化系统的初效过滤器，正常生产每周清洗一次，记录于《灌注岗每周设备维 护清洁保养记录表》（JDB/RE-PR003-8A-1/1），高效过滤器 6 个月更换一次（根 据实际使用情况，原则上不允许超过一年），记录于《灌注间设备机械部分月度维 护保养记录表》（JDB/RE-PR020-7A-1/1）和《灌注间设备年度大修计划表》 （JDB/RE-EN006-3A-1/1）； b) 灌注机、管道必须按《灌注岗 CIP 清洗作业指导书》（JDB/WI-PR004）进行 CIP 清 洗，记录于《CIP 清洗记录表》（JDB/RE-PR004-1A-1/1），每次三、五步 CIP 清洗 时，用臭氧对灌注间进行空气消毒 30min，记录于《灌注岗日常卫生清洁及设备点 检记录表》（JDB/RE-PR003-7A-1/1）； c) 灌注机的卫生维护方法、频率及要求按《灌注岗日常卫生清洁及设备点检记录表》 和《灌注岗每周设备维护清洁保养记录表》规定项目、清洁方法进行并记录； d) 灌注间的空气洁净度应达到 10 万级标准，品管部按《空气微生物检验作业指导书》 （JDB/WI-QA114）每周对灌注间沉降菌、机器设备表面、操作人员手和工衣进行检 测记录于《工艺卫生检验记录表》（JDB/RE-QA005-1A-1/1）； e） 灌注间不得摆放卫生工具等杂物，灌注间完成卫生清洁工作后须及时将卫生清洁工 具拿出灌注间，放置在指定位置； f） 恢复生产前至少提前 1h 开启空气净化系统； g) 泡鞋池的消毒液每班更换，并保持消毒液(次氯酸钠)的有效氯浓度在 200-300ppm 之间，记录于《消毒液配制记录表》（JDB/RE-PR021-1A-1/1）。 6.2.1.3 6.2.1.3.1 设备及环境卫生 水泵房水处理设备及环境日常清洁卫生标准按《水处理日常卫生清洁及设备点
SOP-QA-SSOP-001卫生标准操作规范范文
Prepared by/编制者：Reviewed by/审阅者：Authorized by/批准者：林秀梅杨小锋修订修订日期修订内容次数1.0目的建立卫生标准操作程序，对产品加工环境和加工过程进行卫生控制，防止产品受到污染，确保产品符合卫生要求，为推行HACCP奠定基础。
2.0范围厂区及进入厂区的人员。
3.0职责3.1QC领班负责制定全厂卫生标准操作程序，确保卫生控制能满足GMP和相关法律法规的要求。
3.2各部门负责培训所有相关的员工并组织实施和记录相关的卫生控制，各部门主管应对日常的卫生控制进行监督和检查。
3.3QC每班检查生产运作区域的卫生控制情况，如发现卫生不符合要求，应立即协调当班生产领班、及其他相关部门消除这些不卫生情况。
生产领班每班不定时检查卫生，发现不符及时纠正。
4.0定义SSOP：卫生标准操作规范5.0程序5.1水质安全性5.1.1卫生要求➢原水必须符合国家饮用水、可口可乐的原水标准。
➢处理水必须符合国家饮用水、可口可乐生产用水标准。
➢RO水必须符合国家饮用水、可口可乐生产用水标准。
➢污水要全部收集经处理后达标排放。
5.1.2实施和控制➢本公司所有原水均来自自来水公司提供的城市生活用水。
自来水进公司的储水池加氯浓度为1～3ppm，生产时，QC每天对原水的含氯量进行监测，确保浓度为1～3ppm，另外每年从公司进水口取样外送一次原水全项分析。
➢水处理按可口可乐的水处理工艺进行处理，包括絮凝、加氯、吸附、粗滤、精滤等步骤。
每4小时对含氯量进行监控。
➢每周至少1次或在需要的时候，品控部对处理水的微生物进行检测。
➢QC每4小时对RO水进行监控。
每周至少1次或在需要的时候，品控部对RO水的微生物进行检测。
➢生产部将软水、处理水、RO水和自来水供水系统进行标识，工程部和生产部确保供水系统不交叉混合、不发生回流、虹吸；尤其利用水和蒸汽进行热量交换的场合，都需要通过压力控制或者定期测漏，防止未达卫生要求的水进入产品接触面；所有废水的排放，不能够直接流经地面（需要直接进入排水管道）、贮存水的设施必须安置有防止虫害的设施。
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公司班组安全活动管理制度
目录
1定义 (2)
2 清洁验证流程图 (2)
3 设备的评估 (3)
4 验证项目的确定 (4)
5 清洁参照物质的选择 (4)
6 取样方法和取样点的确认 (4)
7 设备内表面积的确定 (5)
8 产品残留限度的确定 (5)
9 检验方法及检验方法的验证 (5)
10 取样方法验证 (6)
11 设备清洁有效期 (6)
12 异常情况处理及注意事项 (6)
13 再验证 (6)
14 文件变更历史 (6)
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【目的】
规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。
防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。
【范围】
本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。
本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。
【制定依据】
企业标准及相关法律法规。
【职责】
干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。
【内容】
1定义
清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。
在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。
最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。
2 清洁验证流程
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3 设备的评估
设备的评估由质量部负责进行。
评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。
设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按
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照设备接触产品的情况，设备分为三类：与多个产品直接接触的设备（公用设备）、不直接接触产品的设备、仅与1个产品直接接触的设备（即专用设备）。
清洁验证包括与多个产品直接接触的设备，不包括不直接接触产品的设备，仅与1
个产品直接接触的设备完成部分清洁验证项目即可。
4 验证项目的确定
清洁验证项目包括：目视检查、产品残留量试验、微生物试验、清洁剂残留量试验、检验方法验证、取样回收率试验、设备清洁有效期。
根据设备分类的不同选择相应的项目进行验证。
与多个产品直接接触的设备（公用设备）应进行目视检查、产品残留量试验、微生物试验、检验方法验证、取样回收率试验、设备清洁有效期，根据清洁剂的性质考虑是否需要进行清洁剂残留试验，如仅用水进行清洁则不需要进行清洁剂残留试验。
仅与1个产品直接接触的设备（专用设备）只需进行目视检查，如果中间产品或活性成分的长期残留可能降解，产生有害物质，应检测残留量。
5 清洁参照物质的选择
清洁参照物质一般选择最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。
采用如下原理来确定清洁参照物：物料的溶解度、物料是否会妨碍清洁过程、物料毒性、物料的特性（如有些物料对设备材质有一定的附着力）。
6 取样方法和取样点的确认
6.1棉签擦拭法取样
棉签擦拭取样适用于易于直接接触设备表面的取样，取样时用适宜的溶剂润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。
将棉签头按在取样表面上，保持30°角与取样表面积接触，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将其从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。
但与前次擦拭移动方向垂直，见下图（用不锈钢片作一个内径5cm ×5cm 的模具）。
擦拭完成后，将药签放入取样瓶。
注意取样点为3个，每只棉签的取样点为25cm 2。
棉签应选用清洁验证专用棉签，不易掉棉絮（例如晨阳 CY-715A,清洁专用棉签，一般长15cm ，也有7-8cm ）。
6.2最终淋洗水取样
淋洗水取样适用于取样面积大，不便拆卸的设备。
根据淋洗水流经设备的线路，
选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。
按照产品残留量检验样品收
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集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。
也可在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。
6.3目视检查
目视检查设备内表面应光滑无残留。
目视能发现低于4ug/cm2的残留。
6.4取样点的确认
应选择设备的最差区域作为取样点，这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，如料斗的底部，阀门周围，死角，清洁剂不易接触到位置如密封垫圈的管道连接处，管径由小变大处，岔管处。
离心机排水区域，烘箱内壁和烘盘。
7 设备内表面积的确定
应测定每个清洁验证设备的内表面积，以计算残留限度的接受标准。
设备内表面积测定的准确度应具有实际意义，不必绝对的精确。
可将复杂设备转化成基本几何图形以便于计算和测量。
测量的原始记录和计算作为原始数据进行保存。
8 产品残留限度的确定
计算方式一：基于日治疗剂量的0.1%，目前产品最小日治疗剂量的1/1000出现
在下一产品中最大日治疗剂量； 方式二： 由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所至的浓度不得高于10×10-6；方式三：基于毒理数据，半数致死量LD50，主要是针对有高活性高致敏性的产品，例如甾醇类，抗癌类。
方式一： b b b S MDD N MTD ⨯⨯
=1000L1/1000a
式中：MTDa 为清洁前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量
Nb 为清洗后产品的批量
MDDb 为清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量
Sb 为清洗后产品活性成分含量的百分比（%，W/W ）
方式二：
200070*LD50A =
A 为安全量
LD50为活性成分的半数致死量
70为70kg 成人平均重量
2000为安全系数
9 检验方法及检验方法的验证
微生物及产品残留的检验方法与相应产品的检验方法一致。
检验方法应经过验证，检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度，方法验证包括检测限度、精密度、线性范围、回收率试验，线性范围应达到残留物限度的50%~150%，代表精密度的RSD
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小于10%。
10 取样方法验证
准备一块与设备表面材质相同的30cm×30cm 的板材。
如平整光洁的不锈钢板。
在钢板上用钢锥划出20cm×20cm 的区域，每隔5cm 划线，形成16 块 5cm×5cm 的方块。
配制含待检测物浓度在线性范围内的溶液，定量装入喷雾器。
将约10ml 溶液尽量均匀地喷在5cm×5cm 的区域内。
根据实际喷出的溶液量计算单位面积的物质量(约1μg/cm2)。
自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板。
用选定的擦拭溶剂润湿擦拭工具，按前述擦拭取样操作规程擦拭钢板，每擦一个方块(25cm2)换一根擦拭棒，共擦6 个方块。
将擦拭棒分别放人试管中，盖上试管盖，加入预定溶剂10ml，加塞，轻摇试管，并放置10min，使物质溶出。
用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD，回收率不低于70%，多次取样回收率的RSD 不大于10％。
11 设备清洁有效期
清洁有效期限应连续验证3个批次以上，当清洁完成后，烘干设备，盖上盖子。
由于中间体设备不考虑微生物，故不做设备清洁有效期的确认。
12 异常情况处理及注意事项
所有验证项目的检验结果须符合标准要求，当所有项目均符合规定时才能确定设备的清洁操作规程是可用的，清洁效果符合规定。
当检验结果出现不合格情况时，按照偏差管理规程进行处理，进行调查后，由设备清洁操作规程起草人根据调查结果重新修行清洁规程，修订后重新进行验证，直至合格。
设备的清洁尽可能用自动清洁的方式进行清洁，使用人工进行设备清洁时，影响清洁效果的因素很多，重现性较差，如不同的人员操作清洁效果可能不同。
当使用人工清洁的方式时，验证记录需详细记录设备的清洁人，每个人清洗了那些设备或器具。
以检验结果确定那些人有资格清洁设备。
当验证过程中出现偏差时，按照《偏差处理管理规程》进行处理；当验证过程中发生任何变更时，按照《变更控制管理规程》进行处理。
13 再验证
通常情况下清洁再验证周期为3年，如出现清洁操作规程有较大修改、生产的产品有所变动、设备大修时应进行再验证。
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