安罗替尼不良反应处理2018-7-15

安罗替尼不良反应处理
北京协和医院呼吸内科 斯晓燕
不良反应处理
• • • • • • • • 高血压 手足综合征 甲状腺功能异常-TSH升高 高甘油三酯血症 蛋白尿 咯血 乏力 腹泻
高血压
01
Journal of the American Society of Hypertension 2018 12, 409-425DOI: (10.1016/j.jash.2018.03.008)
甲状腺功能
甲状腺功能减低 1 2
03
CTCAE分级 无症状，仅临床检查或诊断所见，无需治疗 中度症状；需要治疗
3
4 5
严重症状；需要治疗或住院治疗
危及生命；需要紧急治疗 死亡
• TSH升高共有137例（44.6%），≥3度 1例（0.34%）。 • 53例患者接受甲状腺素替代治疗。 • 1例患者因为甲状腺功能减低停药。
蛋白尿
• 安罗替尼组85例（28.9%） • 3级 7例（2.38%），4例症状缓解或消失 • 剂量调整2例，终止用药2例。 • 处理措施： • 当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监 测。 • 建议患者定期检查尿常规 • 对连续2次尿蛋白≥++者，必须进行24小 时尿蛋白测定。
咯血
支气管 出血
06
• 降压药
• 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂 （ARB）：卡托普利，缬沙坦 • 钙离子拮抗剂：硝苯地平缓释片、氨氯地平、非洛地平 • 利尿剂：氢氯噻嗪 • β-受体阻滞剂：卡维地洛 • 避免使用维拉帕米、地尔硫卓（细胞色素酶CYP3A4抑制剂）
手足综合症
02
• 手足综合症是手掌-足底感觉迟钝或肢端变红， 明显不舒服，肿胀，麻刺感，受压或受力区域表 现更为明显。 • 可能的机制
• 甲状腺素替代治疗
• 甲状腺功能减低症状 • TSH 大于10 mU/L • T3、T4、FT3、FT4 的任一数值低于正常值时
• 起始剂量25-50ug /日，每4-6周复查甲功，调整 甲状腺素剂量。
高甘油三酯血症
CTCAE分级 1 2 3 4 5 mg/dL 150-300 300-500 500-1000 ＞1000 死亡
• 中央型、空腔的肺鳞癌
• 伴有咯血（>50 mL/d）的非小细胞肺癌患者 • 肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究 期间有可能发生大出血的患者
乏力
CTCAE 分级 1 2 3
07
乏力通过休息缓解 乏力不能通过休息缓解；影响工具性日常生活活动 乏力不能通过休息缓解；影响个人日常生活活动
• 安罗替尼组共150（51.02%）；3级 1例（0.34%） • 调整剂量1例（3级），终止用药1例（2级）。 • 鉴别乏力的原因
– 通过外分泌腺（汗腺）局部输送高浓度药物至手掌和 足底腺体分布较多的区域 – 同时抑制VEGFR和PDGFR，影响真皮微血管内皮细 胞，进而导致血管改变和细胞凋亡 – 破坏手足受压部位的血管修复机制
CTCAE分级
分级
1级
定义
轻微皮肤改变或皮肤炎（局部红 斑、水肿、角化过度、无痛）， 但不影响日常生活 皮肤改变明显（剥落、水泡、出 血、肿胀、角化过度），疼痛， 影响日常生活和活动 I.
5级
常见不良反应处理-高血压
• 发生率高：安罗替尼组198例（67.4%），≥3级 高血压共40例（13.7%） • 发生时间早：中位发生时间5 (2~8)天。 • 需要调整剂量的比例低（2例，0.6%） • 因高血压终止用药的比例低（1例，0.3%）
• 预防处理措施：
– 用药前有高血压的患者（安罗替尼组共有32例高血压 患者），控制血压后再用药 – 用药期间监测血压（研究中每位患者配备了电子血压 计）
04
mmol/L 1.71-3.42 3.42-5.7 5.7-11.4 ＞11.4
使用贝特类药物 使用贝特类药物，可考虑暂停 安罗替尼，恢复至<2级，减量
• 安罗替尼组126例（42.7%），≥3级 9例（3.06%）。 • 中位发生时间20 (19~38)天。 • 2例调整剂量，没有因高甘油三酯血症终止用药。 • 处理措施： • 饮食控制； • 24例患者接受苯氧芳酸类（贝特类）药物降甘油三酯。
2级
需要单药治疗同时监测血压; 继续安罗替尼治疗
3级
需要多种药物治疗； 必要时暂停、减量安罗替尼
4级
危及生命（如恶性高血压，一过性或持 久性神经损伤，高血压危象） 舒张压大于120mmHg，伴 应用硝普钠或硝苯地平等迅速降压, 地西泮及苯巴比妥制止抽搐,呋塞米 及甘露醇脱水、排钠、降低颅内压。
• 安罗替尼组共有腹泻103例（35.0%），≥3级 3例（1.02%） • 38例患者使用了止泻药物（蒙脱石散、洛哌丁胺） • 2例调整剂量，没有因腹泻终止安罗替尼。
• 处理措施： • 预防：饮食调整，避免进食油腻、辛辣食物、咖啡因。 • 备用洛哌丁胺（易蒙停），除外感染性腹泻后再使用
谢谢
防治建议
继续服用安罗替尼，一般无需剂量调整； 症状初现时局部用药治疗
2级
继续服用安罗替尼，可适当调整剂量； 局部用药（润肤霜，尿素霜，激素软膏、 抗真菌或抗生素）； III. 口服Ｂ族维生素和塞来昔布，可联合抗 炎症或抗感染药物 I. II. I. II. III. IV. 暂停服用安罗替尼； 镇痛处理和局部用药治疗； 联合抗炎症或抗感染用药； 如果症状缓解，可降低剂量服用安罗替 尼；如持续存在和加重，应终止服用安 罗替尼
3级
重度皮肤改变（剥落、水泡、溃 疡、出血、水肿、角化过度）， 疼痛明显，个人自理能力受限
常见不良反应处理-手足综合征
• 手足综合征共有128例（43.5%） • 3级有11例（3.74%），经治疗后10例症状消失或缓解 • 初次发生中位时间30 (24~41) 天。 • 共有7例调整减量，2例终止用药。 • 预防措施：手足保湿；穿着舒适的鞋子，减轻压力和摩 擦，避免跳跃、慢跑；避免接触热水。
• 进行基线甲状腺功能检查，甲状腺功能低下的患 者在接受本品治疗前应给予相应的标准治疗； • 所有患者应在接受本品治疗时密切监测甲状腺功 能低下的症状和体征。 • 症状：乏力、行动和言语缓慢、寒冷不耐受、便 秘、体重增加、心动过缓、毛发和皮肤粗糙、面 部虚肿、舌增大、声音嘶哑等 • 检查：低钠血症、高脂血症、贫血
CTCAE分级
蛋白尿 CTCAE分级
1 2 3
蛋白尿1+，24小时尿蛋 白小于1.0g 蛋白尿2+，24小时尿蛋 白1.0-3.4g 24小时尿蛋白大于3.5g
继续使用安罗替尼，无需调整剂量 尿蛋白≥2g，暂停安罗替尼，恢复至＜2级 后减量使用。第3次出现永久停用 暂停安罗替尼，恢复至＜2及后减量；第3 次出现永久停用。
高血压CTCAE分级
1级
高血压前期: 收缩压 120-139mmHg 舒张压 80-89 mmHg 第一阶段高血压 收缩压 140-159mmHg 舒张压 90-99mmHg 有症状的收缩压增加大于 20mmHg 或既往正常范围增加大于 140/90mmHg; 第二阶段高血压 收缩压大于等于 160mmHg 舒张压大于等于 100mmHg 无使用降压药的指征,仅监测血压;
蛋白尿
05
• 可能发生机制
– 影响VEGF对肾小球毛细血管内皮细胞的细胞学保 护作用，从而破坏肾小球滤过屏障； – 扰乱内皮细胞和足细胞间的相互作用，影响肾小 球滤过屏障的功能； – 肾病蛋白受到抑制，导致肾病综合征和血栓性肾 小球微血管病变。
Izzedine, H., et al. (2010). "VEGF signalling inhibition-induced proteinuria: Mechanisms, significance and management." Eur J Cancer 46(2): 439-448.
– – – – – 肿瘤 药物（安罗替尼、其他药物） 情绪、睡眠紊乱、疼痛 贫血、营养、水电解质紊乱 内分泌（甲状腺功能减低）
腹泻
CTCAE 分级 1 2 3 4 5
08
处理
与基线相比，大便次数增加每天<4次 与基线相比，大便次数增加每天4-6次
补充水、电解质
酌情使用洛哌丁胺、蒙 脱石散 与基线相比，大便次数增加每天≥7次； 暂停安罗替尼，腹泻<2 大便失禁；影响个人日常生活 级或停止后减量使用。 危机生命，需要紧急治疗 死亡
1
2 3 4 5
轻度症状，不需要干预
中度症状，需要干预 输血，内窥镜或手术治疗 危及生命呼吸困难或血流动力学障碍， 需要插管或紧急治疗 死亡 延迟给药，2周内能恢复至＜2 级，减量使用 永久性终止用药
• 安罗替尼组58例（19.7%），≥3级 9例 （3.06%） • 7例患者因咯血终止用药
• 排除标准