链霉菌及其主要抗生素
链霉素的生产
项目名称：链霉素的生产编制人：编制时间：2012/10/23总页数：文件编码：JL-SXBG-2012-微生物药物的生产-链霉素的生产一、链霉素的概述链霉素的化学结构式定义基本解释:一种抗生的有机碱C21H39N7O12 ,是由土壤放线菌( Streptomyces griseus )产生的,能有效地抵抗许多细菌,主要用其盐治疗结核病、鼠疫、百日咳、细菌性痢疾、泌尿道感染和主要由革兰氏阴性细菌引起的其它传染病。
详细解释:抗菌素的一种。
白色粉末，有苦味，对结核杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌等有抑制作用。
简介链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素。
属于氨基糖甙碱性化合物，它与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用，从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。
由于链霉素肌肉注射的疼痛反应比较小，适宜临床使用，只要应用对象选择得当，剂量又比较合适，大部分病人可以长期注射（一般2个月左右）。
所以，应用数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药；链霉素由灰色链霉菌发酵生产。
双氢链霉素可由湿链霉菌产生，但通常以半合成方法生产；由灰色链霉菌产生的广谱抗生素，分子由链霉胍、链霉糖和N－甲基-L-葡萄糖胺组成；链霉素分子中链霉糖部分的醛基被还原成伯醇基后，就成为双氢链霉素，其抗菌效能与链霉素大致相同，但对听觉神经的毒性比链霉素大。
药理作用链霉素是一种氨基糖苷类药，经主动转运通过细菌细胞膜，与细菌核糖体30S亚单位的特殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始复合物的形成，抑制蛋白合成。
使DNA发生错读，导致无功能蛋白质的合成；使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能，使大量氨基糖苷类进入菌体，细菌细胞膜断裂，细胞死亡。
作用机理链霉素和其他的氨基糖苷类药物一样是通过干扰细菌蛋白质合成而发挥抗菌作用的。
链霉素结合了细菌核糖体的30S亚基上的16SrRNA，干扰formyl-methionyl-tRNA与30SrRNA的连接，阻断细菌蛋白质的合成。
链霉菌与抗生素的发现与应用
新型抗生素的研发周期长、投入大，且成功率不高，使得抗生素的 研发面临较大挑战。
发展前景
新型抗生素研发
针对耐药性细菌，研发具有全新作用 机制的新型抗生素，提高治疗效果。
合成生物学技术应用
利用合成生物学技术，设计和构建新 的生物部件、设备和系统，以生产具 有优良性能的抗生素。
联合治疗
将不同作用机制的抗生素联合使用， 以提高疗效并降低耐药性产生的风险 。
临床应用
抗生素广泛应用于治疗各种细菌感染，如肺炎、尿路感染、皮肤感染等。同时， 在手术前预防感染、治疗动物感染等领域也有广泛应用。
抗生素发展历程及现状
发展历程
自20世纪40年代青霉素被发现以来，抗生素经历了快速发展和广泛应用的过程。随着科技的不断进步，新型抗生 素不断问世，为临床治疗提供了更多选择。
抗生素定义
抗生素是一类能够抑制或杀死细菌生长的药物，广泛应用于治疗细菌感染。
抗生素分类
根据化学结构和作用机制，抗生素可分为β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类 、大环内酯类、喹诺酮类等多种类型。
抗生素作用机制及临床应用
作用机制
抗生素通过干扰细菌细胞壁合成、抑制蛋白质合成、破坏细胞膜完整性等机制， 达到抑制或杀死细菌的目的。
或最终产物。
共生与竞争
03
链霉菌在与其他微生物共生或竞争过程中，产生了抗生素作为
防御或攻击手段。
链霉菌在抗生素研发中地位
天然来源
链霉菌是自然界中广泛存在的微生物，是抗生素的天然来源之一 。
药物研发
通过对链霉菌的研究，人们发现了许多具有抗菌活性的化合物， 为抗生素的研发提供了重要线索。
工业生产
链霉菌易于培养且产量高，因此被广泛应用于抗生素的工业生产 中。
抗生素种类及作用和机制
抗生素种类及作用和机制 LELE was finally revised on the morning of December 16, 2020抗生素种类:一）β-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。
近年来又有较大发展，如硫酶素类（thienamycins）、单内酰环类(monobactams)，β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。
（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。
（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。
（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。
（五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。
（六）作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。
（七）作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。
（八）抗真菌抗生素：如灰黄霉素。
（九）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。
（十）具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。
β-内酰胺类抗生素:β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。
此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。
本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
各种β-内酰胺类抗生素的作用机制:各种β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使胞壁缺损，菌体膨胀裂解。
生物防治-08农用抗生素
农用抗生素一、农用抗生素概述要了解农用抗生素不得不从抗生素开始，我们都离不开抗生素，列举常用抗生素。
抗生素的发现是人们研究微生物拮抗关系的结果，微生物在其生活环境中常分泌一些物质，与其它微生物发生寄生作用、竞争作用和抗生作用。
目前，虽然已有人工化学合成的抗生素和从高等动植物组织中提取的抗生素，但是抗生素的最主要来源仍然是微生物。
细菌、放线菌和真菌都是能产生抗生素，其中尤以放线菌最为突出，它所产生的抗生素种类最多，实用价值也最大。
随着抗生素事业的不断扩大，除了医疗用途外，抗生素在农业上的应用也获得迅速发展，特别是50年代以来，由于公共卫生和环境保护的要求，使高效、低毒、无残毒的农用抗生素，作为植物保护剂的要求不断增长，受到世界各国的普遍重视，成为当代微生物农药研究工作中迅速发展的一个重要方面。
1.农用抗生素的概念抗生素antibiotics在日常生活中早已为人们所熟知，它是青霉素、链霉素、土霉素、卡那霉素等一类物质的总称。
它是由微生物生命活动过程中所产生的一类特殊的次生代谢产物。
微生物产生的次生代谢产物实际上包括很多小分子化合物，如抗生素、色素、生物碱、毒素等。
而抗生素是其中具有特异性抗菌作用的一类次级代谢产物，即在有效浓度很低的情况下，通过生物化学的作用，能够选择性地抑制某些生物的生长和代谢活动，甚至杀死它们，而对产生菌本身则没有或很少有影响的一种化学物质。
在不同的研究时期，不同的学科，抗生素有不同的含义。
早在1942年，美国学者Waksman曾给抗生素下过这样的定义：“抗生素是微生物在新陈代谢过程中产生的、具有抑制它种微生物生长或代谢作用的化学物质。
”但是随着抗生素研究工作的进展和领域的日益扩大，上述抗生素的定义显然就很难确切地概括抗生素这个名词的含义了。
所以，随着对抗生素认识逐步深化，人们对抗生素这个术语也曾一再做过补充和修改，但是，由于抗生素牵涉到很多学科和领域，所以它的定义应该从各种角度来考虑。
链霉菌及其在抗生素生产上的应用
链 霉 菌
菌种分类：
已知菌多达509种，为便于鉴定和筛选抗生素的需要，按链霉菌属各个 种的气生菌丝、孢子丝和孢子的颜色，基内菌丝的颜色及其产生色素 的颜色，以及孢子丝是否会吸水自溶等特征，把本属划分为12个类 群： ①白孢类群，如白色链霉菌等 ②黄色类群，如黄色长孢链霉菌(S.longisporoflavus)等 ③粉红孢类群，如弗氏链霉菌(S.fradiae)等 ④淡紫灰(即薰衣草)类群，如 淡紫灰链霉菌(S. lavendulae)等 ⑤青色类群，如青色链霉菌(S.glaucus)等 ⑥烬灰灰群，如烬灰链霉菌(S.cinerogriseus) ⑦绿色类群，如绿色链霉菌(S，viridis)等 ⑧蓝色类群，如天蓝色链霉菌(S.coelicolor) (S.nigrificans)等
新工艺
膜法工艺取代链霉素生产中的薄膜蒸发工艺，膜分离是一 种无相变的纯物理手段，能在任何膜能承受的温度下对料 液进行分子水平的分离。清洁，环保，占地少，另外它的 一大优势是运行成本低，去除一吨水的成本比普通的三效 蒸发器低，有效地控制产品，提高了产品的质量。
发酵培养
斜面种子培养
摇瓶种子培养
种子罐培养
抗胰酶
角蛋白酶
溶菌酶
葡萄糖 异构酶
产酶
青霉素V 酰化酶
其他酶类
我们产的 酶抑制剂哦
亮肽酶 抑制剂
淀粉酶 抑制剂
唾液酸 酶抑制剂
酶类抑 制剂
其他酶 抑制剂
碱性磷酸 酶抑制剂 糜蛋白 酶抑制剂
弹性蛋白 酶抑制剂
维生素B12：产生菌为橄榄色链 霉菌和灰色链霉菌 胡萝卜素：产生菌为橙色冠霉 素链霉菌。
一、当前现状及前景
抗生素的危害—治命，致命？
1、较强毒副作用； 2、产生耐药性；
链霉素(略)
链霉素(Streptomycin )链霉素是从放线菌属的灰链霉菌 (Streρtomyces griseus)的培养滤液中提取而得。
常用其硫酸盐。
【理化性质】白色或类白色的粉末；无臭或几乎无臭,味微苦；有引湿性。
在水中易溶,在乙醇或氯仿中不溶。
【药动学】内服难以吸收,大部分以原形由粪便排出。
肌肉注射后吸收良好,约0.5～2h 达血药峰浓度；其血药浓度随剂量的加大而增加。
在常规剂量下,一般在血中维持有效浓度 6～12h。
主要分布于细胞外液,存在于体内各个脏器,以肾中浓度最高,肺及肌肉内含量较少,脑组织中几乎不可测出，易渗入胸腔、腹腔中，有炎症渗入更多。
能透过胎盘屏障,胎血浓度约为母畜血浓度的一半，因此孕畜慎用链霉素，应警惕对胎儿的毒性。
本品不易进入脑脊液。
蛋白结合率约 20%～30%。
本品在体内不代谢灭活, 绝大部分以原型经肾小球过滤排出 , 尿中浓度很高 (24h 内排出肌内注射量的50%-60%)，可用于治疗泌尿系统感染。
在胆汁、乳汁中也排出少量。
在碱性环境中抗菌作用增强，如在pH8的抗菌作用比在pH5.8时强20-80倍，故可加服碳酸氢钠碱化尿液，增强治疗效果。
在杂食动物及肉食动物用药时尤其重要。
【药理作用】抗菌谱较广，对结核杆菌的作用在氨基糖苷类中最强，对大多数革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性球菌有效。
如：大肠杆菌、沙门氏菌、布氏杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、鼠疫杆菌、产气荚膜杆菌、鼻疽杆菌和巴氏杆菌等有较强的抗菌作用。
对金色葡萄球菌等多数革兰氏阳性球菌效果差，对钩端螺旋体、放线菌、败血支原体也有效。
对梭菌、真菌、立克次氏体、病毒无效。
链球菌、绿脓杆菌和厌氧菌对链霉素固有耐药。
【应用】用于治疗各种敏感菌的急性感染 , 如大肠杆菌所引起的各种腹泻、乳腺炎、子宫炎、败血症、膀胱炎等；巴氏杆菌所引起的牛出血性败血症、犊牛肺炎、猪肺疫、禽霍乱等；鸡传染性鼻炎；马致贺菌引起的脓毒败血症，马棒状杆菌引起的幼驹肺炎等。
大环内酯类林可霉素类
万古霉素及去甲万古霉素
由东方链霉菌产生的一种糖肽 类抗生素
抗菌作用——快效杀菌药
• 对G+菌强大杀菌作用 • 多数G-菌对其耐药 • 本品不易诱导细菌产生耐药性 • 与其他抗生素间无交叉耐药性 • 对厌氧菌有效
抗菌作用机制
与细菌细胞壁前体粘肽结合， 阻碍细菌细胞壁的合成，对正在 分裂增殖的细菌有快速杀菌作用。
临床应用
耐青霉素的金葡菌感染和青霉素 过敏时的替代药；一些G+球菌引起 的感染。
• 链球菌感染——青霉素过敏者的替代药物 • 葡萄球菌感染——对青霉素过敏或菌株对
青霉素耐药 • 破伤风——对青霉素过敏者 • 梅毒、淋病——早期对青霉素过敏 • 预防性应用——对青霉素过敏者，预防风湿热复
发及拔牙手术等继发的细菌性心 内膜炎
乙酰螺旋霉素
• 耐酸，口服脱乙酰基为螺旋霉素 • 局部组织和体液中血药浓度较血液中高 • 防治G+菌引起的呼吸道和软组织感染 • 弓形体病治疗 • 不良反应较红霉素轻
• 吉他霉素（柱晶白霉素）：用于耐青霉素 或红霉素的G+菌所致皮肤软组织、呼吸道 的感染
• 麦迪霉素与麦白霉素：抗菌作用略差，对 G+、G-球菌有作用，对G-杆菌无作用
与细菌核蛋白体 50s亚基结合
使肽链的形成和 延伸受阻
作用于50s亚基
大环内酯类（红霉素） 林可霉素 克林霉素 氯霉素
耐药机制
• 产生灭活酶 • 靶位结构改变 • 摄入减少和外排增多
红霉素 (erythromycin)
• 红链霉菌培养液提得 • 酸性条件下易被破坏 • 碱性条件下抗菌作用增强
体内过程
机体免疫机能低下是发病的重要因素。
• 严格掌握抗生素和适应症，不滥用抗生素，特 别是洁霉素、氯洁霉素等不得用于一般感染。
抗生素的分类及性质
抗生素的分类及性质（框架）抗生素的分类及性质1.多肽类性质：不易产生抗药性，不易与人用抗生素发生交叉耐药性。
属于此类抗生素的主要有杆菌肽锌、黏杆菌素、维吉尼亚霉素、硫肽霉素、持久霉素、恩拉霉素和阿伏霉素等。
2.四环素类性质：四环素类抗生素为广谱抗生素，连续低浓度投药有好的促生长效果，但因四环素类抗生素属人畜共用抗生素，易产生抗药性。
四环素类抗生素是四环素、土霉素和金霉素等抗生素的总称，均由链霉菌发酵产生。
3.大环内酯类性质：此类抗生素类是利用放线菌或小单孢菌产生的具有大环内酯环的抗生素的总称，因含有氨基糖而呈碱性。
该类抗生素对革兰氏阳性菌，一些革兰氏阴性菌，耐青霉素的葡萄球菌，支原体都有抑制作用。
同类中不同的产品生物活性有很大差别，如十六环大环内酯类抗生素生物活性最强，对多种耐药细菌有抗药活性。
此类抗生素主要从肠道中吸收，能产生交叉耐药性，主要包括泰乐菌素、北里霉素、红霉素、螺旋霉素。
4.含磷多糖类性质：此类抗生素对革兰氏阳性菌的耐药菌株特别有效。
常用的有黄霉素和大碳霉素。
5.聚醚类抗生类性质：聚醚类抗生素抗菌谱广，具有离子运输的作用。
常用的有莫能菌素、盐霉素、拉沙里霉素和马杜霉素。
6.氨基苷类性质：氨基苷类抗菌谱广属静止期杀菌剂，但对革兰氏阴性菌作用强，对结核杆菌有效。
抗菌机制：药物进入菌体细胞内与核糖体30S亚基结合通过阻碍蛋白质合成，启动及干扰信使核糖核酸的释译与“校对”过程而抑制蛋白质的合成。
此类抗生素一种是抗菌性抗生素如新霉素，状观霉素和安普霉素；一种是驱线虫性抗生素，如越霉素A和潮霉素B7．内酰胺类：这是品种最多，用得最多、最广的一类，此类包括两部分。
①青霉素：青霉素对大多革兰阳性菌，革兰阴性球菌、螺旋体有效。
抗菌原理：呈现抑制转肽酶的转肽作用，阻碍黏肽合成的交叉联结过程，造成细胞壁缺损，由于敏感菌体内渗透压高，使水分不断内渗以至菌体膨胀，促使细菌裂解而死常用的品种有青霉素钠、青霉素钾、氨苄西林钠、阿莫西林、哌拉西林、青霉素V钾等。
霉菌的应用原理
霉菌的应用原理介绍霉菌是一类真菌，广泛存在于自然环境中，包括土壤、空气、水体等。
与人们通常对霉菌的印象不同，霉菌并非全都是有害的，实际上一些霉菌也具有一些重要的应用价值。
本文将介绍一些常见霉菌的应用原理。
1. 产生抗生素的霉菌1.1 链霉菌（Streptomycetes）链霉菌是一类常见的土壤中的真菌，它们是一类非常重要的抗生素生产菌。
链霉菌通过合成和分泌抗生素来抵抗其它微生物的竞争，同时也为人类提供了一种重要的抗生素资源。
- 链霉菌通过产生抗生素能够杀死或抑制病原微生物的生长，从而在医学和农业领域具有重要的应用价值。
- 链霉菌抗生素的产生主要通过表观遗传调控和调控基因的表达来实现。
1.2 青霉菌（Penicillium）青霉菌是一种土壤中常见的霉菌，它是青霉素的主要生产菌株。
青霉素是人类最早使用的抗生素之一，具有广泛的抗菌活性。
- 青霉菌产生青霉素的原理是通过合成和分泌青霉素酸来实现的。
- 青霉素酸经过酸水解反应将转化为青霉素。
2. 食品生产中的霉菌应用2.1 酵母菌（Saccharomyces）酵母菌是食品工业生产中常用的霉菌之一，它在面包、啤酒、葡萄酒等食品的发酵过程中起着重要的作用。
- 酵母菌通过发酵将碳源转化为乙醇和二氧化碳，从而实现食品的发酵。
- 酵母菌在食品工业中还可以产生多种味道和香气物质，提高食品的口感和风味。
2.2 黑曲霉（Aspergillus niger）黑曲霉是一种常见的产酸真菌，它在某些食品的生产中有着重要的应用。
- 黑曲霉可以通过产酸作用来改变食品的酸碱度，调节食品的味道和保存特性。
- 黑曲霉还可以产生一些蛋白酶，帮助食品消化和降解。
3. 环境保护中的霉菌应用3.1 生物修复某些霉菌具有降解有机物的能力，可以在环境污染治理中发挥重要作用。
- 白腐霉（Phanerochaete chrysosporium）可以降解一些有机污染物，例如苯酚、多环芳烃等。
链霉菌的基因组及其抗生素生物合成基因研究
四、产抗链霉菌的基因工程
随着对抗生素生物合成基因以及调控基 因的深入了解，人们已可以在分子水平上改 造链霉菌使它们过量合成抗生素或改造抗生 素的结构获得新功效抗生素。
目前提高产抗链霉菌产抗水平的基因工 程所采用的主要策略与有关基因克隆实例：
已公布的链霉菌的基因组的基本信息见 Table 1：
表
从上表可见，链霉菌的基因组是目前已完成测 序的原核生物基因组中生物信息量较大的基因组之
一， 生物信息量排名第二， 比大肠杆菌 （E. coli K12 4639221bp）的基因组大近一倍；
最大的为Bradyrhizobium japonicum （nt . 9105828bp）。 目前已完成测序94个细菌菌株
一、链霉菌的基因组(Genome)
2002年5月，Bentley S.D.等在英国自然杂志 ［Nature 417:141-147(2002) ］以“Complete genome sequence of the model actinomycete
Streptomyces coelicolor
A3(2)”为题，报道了链霉菌的模式种天蓝色链霉菌
因所控制的竹桃霉素主动外排； （4）改变核糖体靶位，如从卡那霉素产生菌卡
那霉素链霉菌（S．kanamyceticus）中分离得
到的一种诱导性卡那霉素耐药基因，
通过修饰核糖体，调节蛋白质合成，可以赋
子浅青紫链霉菌(S.lividans)、淡紫灰链霉 菌（S．lavendulae）和微小链霉菌 (S.parvulus)卡那霉素耐药性；
迄今有约500个种。它与其它原核生物相比， 链霉菌具有比较复杂的形态结构、生活周期与 遗传特性。其重要特点之一是具有丰富的次级 代谢多样性。
链霉菌代谢特点
链霉菌代谢特点
链霉菌（Streptomyces）是一类革兰氏阳性细菌，广泛分布于自然环境中的土壤
和水体中。
链霉菌具有丰富的代谢特点，可以合成多种次级代谢产物，具有重要
的应用潜力。
研究链霉菌的代谢途径和调控机制，对于开发新的抗生素、药物和
其他生物活性物质具有重要意义。
链霉菌具有丰富的代谢特点，可以合成多种次
级代谢产物，包括抗生素、抗肿瘤药物、免疫调节物质等。
链霉菌的代谢特点如下：
1. 复杂的代谢途径：链霉菌具有复杂的代谢途径，可以将多种有机物质转化为更
复杂的化合物。
它们可以利用碳源、氮源等无机和有机物质进行生长，并通过代
谢途径将这些物质转化为次级代谢产物。
2. 抗生素的生产：链霉菌以其产生抗生素的能力而闻名。
它们可以合成多种抗生素，如青霉素、链霉素、四环素等。
这些抗生素对于人类和动物的病原微生物具
有很强的抗菌作用。
3. 生物降解能力：链霉菌具有很强的生物降解能力，可以降解各种有机物质，包
括石油、农药、染料等。
这些能力使得链霉菌成为环境修复、生物除污等领域的
重要微生物资源。
4. 产生生物活性物质：链霉菌的次级代谢产物中还包括一些具有生物活性的物质，如抗肿瘤药物、抗氧化剂、免疫调节物质等。
这些物质在医药、食品、化妆品等
领域具有广泛的应用前景。
抗生素的分类
（4）林可霉素类 作用机制与大环内酯类相同，品种有林可霉素和克林霉素,两药抗菌谱相同，细菌对二者间有完全交叉耐药性。临床上可用于金葡菌（包括产酶株）、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌以及各种厌氧菌引起的感染。本类抗生素在骨组织中的浓度很高；不良反应主要有伪膜性肠炎和心脏毒性（心电图变化、血压下降、心跳和呼吸停止）。
4.含磷多糖类 此类抗生素对革兰氏阳性菌的耐药菌株特别有效，因其分子量大，不易被消化吸收、排泄快，在欧美广泛使用。常用的有黄霉素和大碳霉素。
5.聚醚类抗生类 此类抗生素分子含有众多的环状醚键，显酸性，具有亲脂性，不溶于水，可溶于有机溶剂，成盐后的溶解性也相似。聚醚类抗生素抗菌谱广，具有离子运输的作用，它既是很好的促生长剂，又是有效的抗球虫剂。在动物消化道内几乎不被吸收，无残留。常用的有莫能菌素、盐霉素、拉沙里霉素和马杜霉素。
以下几点为非β-内酰铵类：
（2）氨基糖苷类 氨基糖苷类抗生素（AGS）主要作用于细菌蛋白质合成过程，使细菌细胞膜的通透性增加，导致一些重要生理物质外漏，从而引起细菌死亡。本类抗生素对静止期细菌的杀灭作用强，为一静止期的快效杀菌剂。由于本类抗生素具有耳、肾毒性及神经肌肉阻滞等毒副作用，临床上一般不作为预防性用药，主要用于治疗全身性的严重感染，常与其他抗生素联合使用。各种常用氨基糖苷类抗生素的作用特点详见表4。
（1）β—内酰胺类 β—内酰胺类抗生素依据化学结构的特点又可分为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类以及其他非典型β—内酰胺类抗生素。此类抗生素通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成与交联，导致细胞壁缺损、破裂而迅速死亡。因此他对繁殖期的细菌有超强的杀灭作用，属繁殖期杀菌剂。而且他还具有对人体毒副作用小的优点。
原核生物五常用资料
3、形态(特化形态) 异形胞
位于丝状生长蓝细菌细胞链的中间 或末端，由营养细胞转化而来的形 大、壁厚、专司固氮功能（N2 NH3）的细胞 。
静息孢子
ห้องสมุดไป่ตู้
一些有异形胞的菌种形 成静息孢子
矿金物色质 链以、霉脂菌前肪（酸S曾t(rγ.-亚归麻酸于和亚藻油酸类)、 ，因为它和高等植物一样具有光合色素----叶
erythreus）：两性霉素(amphtericin,抗真菌)
衣对原多体 种绿微肿菌瘤素落有（免a疫m，i治cro疗c能o作lo用n进y） 行产氧型光合作用。旧名蓝藻或蓝绿藻（bluegreen algae） （Rickettsia burneti）能通过细菌过滤器
四环类抗生素： 金色链霉菌（ Str. aureofaciens ）:四环素(tetracycline)
金霉素(氯四环素) 龟裂链霉菌（ Str. rimosus ）:土霉素(氧四环素)
五、有重要应用价值的放线菌
1. 链霉菌属（Streptomyces） 大环内酯类抗生素： 红霉素链霉菌（ Str. erythreus）：红霉素(erythromycin) 产二素链霉菌（ Str. ambofaciens）：螺旋霉素(spirmycin) 其他抗细菌抗生素： 委内瑞拉链霉菌（ Str. venezuelae）：氯霉素(chloramphenicol) 多烯类抗生素： 节状链霉菌（ Str. erythreus）：两性霉素(amphtericin,抗真菌) 诺尔斯链霉菌（ Str. noursei）：制霉菌素(nystatin,抗真菌)
原核生物五
五、有重要应用价值的放线菌
1. 链霉菌属（Streptomyces）
氨基糖苷类抗生素： 灰色链霉菌（Str. griseus）：链霉素(streptomycin) 卡那霉素链霉菌（Str. kanamyceticus）：卡那霉素(kanamycin) 弗氏链霉菌（ Str. fradiae）：新霉素(neomycin)
链霉菌的研究概况
海南大学课程论文题目名称：链霉菌的研究概况学院：专业班级：姓名：学号：评阅教师：2014年11 月22 日链霉菌的研究概况（工作单位，姓名）摘要链霉菌(Streptomyces)属于链霉菌属，是高等的放线菌。
链霉菌是一类革兰氏阳性细菌，是一种没有细胞核的原核生物,共约1000多种，其中包括和很多不同的种别和变种。
它主要生长在含水量较低、通气较好的土壤中，一些链霉菌也可见于淡水和海洋。
由于许多链霉菌产生抗生素的巨大经济价值和医学意义，对这类放线菌已做了大量研究工作。
研究表明，抗生素主要由放线菌产生，而其中90%又由链霉菌产生，著名的、常用的抗生素如链霉素、土霉素，抗真菌的制霉菌素，抗结核的卡那霉素，能有效防治水稻纹枯的井冈霉素等，都是链霉菌的次生代谢产物。
有的链霉菌能产生一种以上的抗生素，有化学上，它们常常互不相关；可是，从全世界许多不同地区发现的不同种别，却可能产生同抗生素；改变链霉菌的营养，可能导致抗生素性质的改变。
这些菌一般能抵抗自身所产生的抗生素，而对其他链霉菌产生的抗生素可能敏感。
金黄垂直链霉菌作为链霉菌的一种，它能拮抗多种真菌和细菌，且对香蕉枯萎病的防治效果好，因此，该链霉菌在植物病害的生物防治领域广阔的应用前景。
关键词：链霉菌应用发展第一章绪论1.1综述链霉菌有发育良好的分枝菌丝，菌丝无横隔，分化为营养菌丝、气生菌丝、65孢子丝。
营养菌丝又名基内菌丝，色浅，较细，具有吸收营养和排泄代谢废物的功能；气生菌丝是颜色较深，直径较粗的分枝菌丝；气生菌丝成熟分化成孢子丝，孢子丝再形成分生孢子。
孢子丝和孢子的形态、颜色因种而异，是分种的主要识别性状之一。
已报道的有千余种，主要分布于土壤中。
已知放线菌所产抗生素的90%由链霉菌属属产生。
其中链霉菌属的基内菌丝多分枝，常产生各种水溶性或脂溶性色素，本属种数最多，因许多种是抗生素的产生菌而且产生抗生素的种类最多而著名（如链霉素等）。
此外，孢囊放线菌属等，亦为链霉菌。
链霉菌及其主要抗生素ppt课件
链霉菌是已知放线菌中最大的族群，可 产生高达一千多种的抗生物质，许多重要的 抗生素如放线菌素、链霉素、四环霉素、保 米霉素、维利霉素、嘉赐霉素及康霉素等， 都可由链霉菌生产。一般而言，农用抗生素 具有较低毒性及残留性质，可以抑制病原微 生物的生长和繁殖，或者能改变病原菌的形 态而达到保护作物的效果。
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为什么青霉素等药物在使用前要作皮试？ 有些药品如青霉素、链霉素、头孢菌素，维生素、碘、 局麻药、免疫调节剂、生物药品（酶、抗毒素、类毒素、血 清、菌苗、疫苗）等在给药后极易引起过敏反应，甚至出现 过敏性休克，为安全起见，需在注射给药前进行皮肤敏感试 验，皮试后观察15—20分钟以确定阳性或阴性反应。 尤其是青霉素极易引起过敏反应，轻者可见发热及皮疹， 重者则见渗出性多形红斑、剥脱性皮炎并可伴高热及全身中 毒症状，最可怕莫过于过敏性休克，抢救不及时可导致死亡。 因此医生和患者都应该了解是不是过敏体质和有没有药物过 敏史。可能许多人对这些都不清楚，所以，用青霉素等前都 必须作皮试，皮试有阳性反应的不能用青霉性。当然，皮试 只能反映大部分患者情况，极少数人虽然皮试为阴性，但也 可能会发生过敏反应。
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2.四环霉素类抗生素：这类抗生素是由四个乙酸及丙 二酸缩合环化而形成，可以抑制病原菌核糖体蛋白， 如四环霉素。
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3. 核酸类抗生素：这类抗生素含有核酸类似物的衍 生物，作用于病原菌的去氧核糖核酸合成系统，抑 制其前驱物或酵素的合成，如保米霉素。 4.大环内酯类抗生素：它是由 12 个以上的碳原子 组成，且形成环状结构，通常可和细菌的 50 核糖体 亚基结合，以阻断蛋白质的合成，如红霉素。
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链霉菌产生的抗生素种类繁多且结构复杂，从结构上区分，大致可把农用 抗生素分为下列六大类： 1. 氨基糖类抗生素：这类抗生素属于糖的衍生物，由糖或氨基酸与其 它分子结合而成。在植物体内具有移行性，可干扰病原细胞蛋白质的合 成，如链霉素 皮试方法及结果观察（皮内试验） a．用75％酒精消毒前臂屈侧关节上6．6cm处皮肤。 b．抽取皮试液0．lml（合青霉素50u），作皮内注射成一皮丘（小儿 注射0．02—0．03ml）。 c．等20min后，如局部出现红肿，直径大于1cm或局部红晕或伴有小 水泡者为阳性。对可疑阳性者，应在另一前臂用生理盐水做对照试验。 ③注意事项 a．极少数患者可在皮肤试验时发生过敏性休克，常于注射后数秒至 5min内开始。先是皮肤蜃痒、四肢麻木，gy则气急、胸闷、发绀、心跳 加快、脉细、血压下降、大量出汗等。如不及时抢救，可导致病人死亡。 应做好抢救准备，如盐酸肾上腺素肌注；氢化可的松静滴；及10％葡萄 糖酸钙液与高渗葡萄糖液20ml缓慢静注；以及使用中枢兴奋药和抗过敏 药。 b．试验用药含量要准，配制后在冰箱中保存不应超过24h，注射器应 用lml刻度者。 c．更换同类药物或不同批号或停药3天以上，最好重新作皮内试验。
链霉菌菌落特征
链霉菌菌落特征
链霉菌属（Streptomyces）是一类革兰氏阳性细菌，是土壤中最常见的细菌之一，也是许多重要抗生素的来源。
链霉菌菌落特征如下：
1. 菌落特征：链霉菌的菌落一般呈灰色、棕色、黄色或绿色，表面有光泽，质地厚实，不易挑起，有弹性。
菌落中心较暗，边缘整齐，有时呈波浪状。
菌落表面有白色或浅灰色的菌丝或孢子丝。
2. 形态特征：链霉菌的形态多样，有球形、棒状、丝状、螺旋状等。
菌体一般呈长条状或细长状，有时呈螺旋状或盘状。
3. 孢子特征：链霉菌的孢子丝呈长条状或螺旋状，孢子通常呈椭圆形、圆形或棒状，表面有不同的纹路和颜色。
4. 代谢特征：链霉菌具有多种代谢途径，能够产生多种抗生素和酶类，如青霉素、红霉素、链霉素等。
5. 生长特征：链霉菌生长缓慢，一般需要在适宜的温度、湿度和营养物质的条件下才能生长良好。
链霉菌的生长温度一般在25-45°C之间，生长最适温度为30-37°C。
总之，链霉菌的菌落特征、形态特征、代谢特征和生长特征等多方面的特征，使其成为了一种重要的微生物学研究对象和抗生素生产的重要来源。
链霉菌菌种表型
链霉菌菌种表型1. Streptomyces coelicolor（蓝链霉菌）蓝链霉菌是一种广泛存在于土壤中的链霉菌菌种，其菌落呈现蓝色。
蓝链霉菌的菌丝形态为直立的，产生分生孢子。
其产生的抗生素包括青霉素、链霉素等，具有广谱的抗菌活性。
蓝链霉菌的代谢产物中还包含多种生物活性物质，如抗肿瘤、抗病毒等，具有重要的药物研发潜力。
2. Streptomyces griseus（灰链霉菌）灰链霉菌是一种产生灰色菌落的链霉菌菌种。
灰链霉菌生长较慢，形成棉絮状的菌丝团。
灰链霉菌的代谢产物中含有多种抗生素，如链霉素、链霉霉素等。
此外，灰链霉菌还可以产生多种酶类，如蛋白酶、淀粉酶等，对于生物技术和工业应用具有重要意义。
3. Streptomyces avermitilis（阿维菌链霉菌）阿维菌链霉菌是一种产生棕色菌落的链霉菌菌种。
阿维菌链霉菌的菌丝形态为直立的，有分支和交联现象。
阿维菌链霉菌是重要的抗寄生虫菌株，其代谢产物阿维菌素是一种高效的抗寄生虫药物。
此外，阿维菌链霉菌还可以产生其他抗生素，如链霉素、链霉霉素等。
4. Streptomyces venezuelae（委内瑞拉链霉菌）委内瑞拉链霉菌是一种产生黄色菌落的链霉菌菌种。
委内瑞拉链霉菌的菌丝形态为直立的，有分支和交联现象。
委内瑞拉链霉菌产生的抗生素包括链霉素、委内瑞拉霉素等，具有广谱的抗菌活性。
此外，委内瑞拉链霉菌还可以产生其他生物活性物质，如抗肿瘤活性物质。
5. Streptomyces antibioticus（抗生素链霉菌）抗生素链霉菌是一种产生白色菌落的链霉菌菌种。
抗生素链霉菌的菌丝形态为直立的，产生分生孢子。
抗生素链霉菌产生的抗生素种类繁多，包括青霉素、链霉素、土霉素等，具有广谱的抗菌活性。
此外，抗生素链霉菌还可以产生多种酶类，如纤维素酶、蛋白酶等，对于工业应用具有重要意义。
以上介绍了几种具有代表性的链霉菌菌种及其表型特征。
链霉菌作为一类重要的产生抗生素的微生物，对于药物研发和工业应用具有重要意义。
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（Fungus）是一种真核生物。最常见的 真菌是各类蕈类，另外真菌也包括 和酵 同学们，请问酵母菌是： 母。 A.真菌 B.放线菌 因菌落呈放线状而的得名。它是一个 C.其它 原核生物类群，在自然界中分布很广，主要 以孢子繁殖。
预 知 链霉菌属也称链丝菌。链丝菌好气，绝大部分腐生，其基 答 案 质菌丝不断裂，气生菌丝分化成直的、弯曲的或螺旋状的孢 ， 请 子丝，成熟的孢子丝生成链状的分生孢子，故名链丝菌。 耐 心 观 看
2.改造代谢途径，获得新的代谢产物
① 生物合成基因簇缺失、 中断， 得到新的抗生素及其衍生物 陈芝等 对avermectin 生产菌阿维链霉菌的 aveD 基因进行缺失改造，获得 了 aveD 缺失突变 株。缺失突变株的avermectin 的总产量与出发菌 株的总产量基本相同, 但突变株中的B1 组分产量 略有提高，B2 产量 显著提高；余贞等对不同链霉菌中的抗生素合成负调节基因nsdA 进 行研究发现，相似性高达77％～100％，并以不产生放线紫红素的变 铅青链霉菌为出发菌株，中断nsdA 基因，得 到的突变菌株可合成放 线紫红素。 ② 生物合成基因簇异源表达， 获得新结构的化合物 天蓝色链霉菌A (3) 2 株中克隆的放线菌紫素合成基因(act)转移到其他的单色醌类抗生素 生产 菌中，如产双氢榴菌素的S.violaceoruber 以产美达霉素的链霉 菌AM7161 株，基因转移的结果是形 10 成新型杂合抗生素“双氢榴 紫素”和“美达紫红素”[10]；此外，将炭霉素生产菌的异戊酞基转 移酶 基因carE，克隆到螺旋霉素的生产菌产二素链霉菌中，转化菌 几乎100%地合成4- 异戊酞螺旋霉素； 若将carE 基因克隆在变铅青 链霉菌66 株中，同时在重组菌培养液中加入螺旋霉素，则变铅青链 霉 菌也能通过生物转化作用合成相同的化合物。
链霉菌的应用远远不止这些，现阶段除 了要继续进行最基本的药性应用以外，我们 还应当从其 基因方面着想，后基因组时代的 功能基因组研究使人类深入了解链霉菌家族 的基因组信息和次级代 谢途径。运用组合生 物合成手段，有针对性的改造基因，修饰酶 结构，优化抗生素合成途径，对链霉菌进行 更合理高效的遗传操作，为提高具有重要价 值的天然代谢物产量和获得新代谢物创造更 为 有利的条件。
链霉菌是已知放线菌中最大的族群，可 产生高达一千多种的抗生物质，许多重要的 抗生素如放线菌素、链霉素、四环霉素、保 米霉素、维利霉素、嘉赐霉素及康霉素等， 都可由链霉菌生产。一般而言，农用抗生素 具有较低毒性及残留性质，可以抑制病原微 生物的生长和繁殖，或者能改变病原菌的形 态而达到保护作物的效果。
选择题的正确答案：
选择答案分析：A、望文生义 B、出乎意料 C、真不知道
链霉菌基因工程部分简介及前景： 基因的设计构建 通过设计与构建基因， 揭示基因组尤其是次级代谢基因簇信息，了解次级 代谢途径的调节 机理，为组成生生物合成的方法获得终产 物， 对其多样性进行分析比较，从而获得优化的设 计方案。 另一种方法是通过计算模拟生物大分子识 别位点配体的结构来完成设计。
③ 多种生物合成基因簇的基因重新组合，获得新的抗生素 Khosla 和 Leadlay 等基于模块结构的聚酮合酶基因的重新编程，使得人为设计抗 生素的设想变 为现实。Chen 等克隆了糖肽类万古霉素族抗生素 chloroeremomvcin 的三脱氧糖基L-epivancosamine 的合成基因，并成 功的在大肠杆菌中表达，还在体外重建了从 TDP-4- 酮基- 脱 氧- 葡萄糖 经过C-2 脱氧合作用、C-3 胺化和甲基化、C-4 酮基还原，C-5 表构异 化等步骤得到了TDP-L-epivancosamine。由于这是一个非常常见的糖基， 它的基因克隆及表达为以后的组合生物合 成新化合物提供了基础。 ④ 组合生物合成修饰改造酶，合成新的抗生素 组合生物合成建立在对生 物体内各种化合物的生物合成途径了解的基础上。研究表明许多抗生素 都有一套类似的合成途径，组成这些合成途径的酶称为 PKS。它分为两 类：I 类 PKS 也称为模块 类，如红霉素、西罗莫司、利福霉素等；II 类 PKS 也称为叠代或芳香类，因为它主要合成芳香族的 化合物，如蕙环 类及四环类化合物。以I 型PKS 途径的14 碳大环内脂聚酮化合物抗生素 为例，其聚 酮合酶基因编码的是数个多功能蛋白质，每一个蛋白质上带 有对应于每一步碳链缩合及修饰的活性 位点。由于聚酮合酶的初级序列 上活性位点的数目和组成与抗生素主链结构存在一一对应的关系，这种 对应关系有利于组成生物合成非天然的天然产物。而II 型PKS 合成途径 中，单位酶主要是确保 那些不稳定的聚酮化合物中间体能正确组装折叠， 因此， 缺失其中环化酶、 芳香化酶时， 将导致大量结构各异的化合物 产生
链霉菌产生的抗生素种类繁多且结构复杂，从结构上区分，大致可把农用 抗生素分为下列六大类： 1. 氨基糖类抗生素：这类抗生素属于糖的衍生物，由糖或氨基酸与其 它分子结合而成。在植物体内具有移行性，可干扰病原细胞蛋白质的合 成，如链霉素 皮试方法及结果观察（皮内试验） a．用75％酒精消毒前臂屈侧关节上6．6cm处皮肤。 b．抽取皮试液0．lml（合青霉素50u），作皮内注射成一皮丘（小儿 注射0．02—0．03ml）。 c．等20min后，如局部出现红肿，直径大于1cm或局部红晕或伴有小 水泡者为阳性。对可疑阳性者，应在另一前臂用生理盐水做对照试验。 ③注意事项 a．极少数患者可在皮肤试验时发生过敏性休克，常于注射后数秒至 5min内开始。先是皮肤蜃痒、四肢麻木，gy则气急、胸闷、发绀、心跳 加快、脉细、血压下降、大量出汗等。如不及时抢救，可导致病人死亡。 应做好抢救准备，如盐酸肾上腺素肌注；氢化可的松静滴；及10％葡萄 糖酸钙液与高渗葡萄糖液20ml缓慢静注；以及使用中枢兴奋药和抗过敏 药。 b．试验用药含量要准，配制后在冰箱中保存不应超过24h，注射器应 用lml刻度者。 c．更换同类药物或不同批号或停药3天以上，最好重新作皮内试验。
5. 多烯类抗生素：由 25 ~ 37 个碳原子组成的大环 内酯类抗生素，含有 3 ~ 7 个相邻的双键，可与病 原真菌细胞膜上的类固醇结合，有破坏细胞膜的功 能，如治霉菌素。 6. 多肽类抗生素：这类抗生素是把氨基酸用不同的 肽键结合，经常形成网状结构，可以抑制病原菌细 胞壁的合成，如纯霉素。
பைடு நூலகம்
由于链霉菌属因在代谢过程，次代谢物 为抗生素，所以链霉菌属常用于生产抗生素。 相较于其他菌种，链霉菌属繁殖较缓慢，但 由于代谢过程的抗生素能抑制 其他菌种的生 长，所以时间一长，链霉菌属就会成为环境 中的优势菌种。
一次代谢物是维持生物合成或生长过程 中所需的代谢物，至于对生命的维持不具明 显的功能，只在某些生物上产生的代谢物， 则是二次代谢物，如抗生素或色素等。 链霉菌可以产生多种二次代谢物，包括 各种物质的分解酵素及抗生物质。这些代谢 产物除了可用在人体的医药以及当成家畜饲 料的添加物外，在农作物生产方面，也可做 为植物保护之用 。
链霉菌属 - 性状特征
好气 革兰氏阳性 不抗酸。不能运动 细胞壁Ⅰ型，以左旋二氨基庚二酸和甘氨酸 为特征性组份 DNA内GC含量为69-76％
链丝菌菌落较小而致密，不易挑取，表面呈 粉状、绒状，并有多种颜色。
古有金刚罩铁布衫炼就一身不坏之身，如今 江湖各路细菌侵袭，我们的葵花宝典是什么 呢？ 抗生素是用于治疗各种细菌感染或其以 致病微生物感染的药物，它不仅能杀灭细菌， 而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微 生物也有良好的抑制和杀灭作用。
组合生物合成在链霉菌中的应用 利用获得的基因文 库信息，通过组合生物合成手段，改造调控链霉菌 的次级代谢途径，提高天 然代谢物产量，获得新代 谢物。 1.优化次级代谢途径，提高目的代谢物产量 全基 因组研究提供了较为清晰的代谢路径信息，使得操 纵代谢途径以提高目标代谢物变得可行。 由于次生 代谢物通常来自初级代谢中间物，通常采用增加这 些代谢物前体来提高最终产物。泰乐菌 素合成途径 中， 由 ty1F 编码的大菌素转为泰乐菌素的步骤限制 最终产物表达量的提高，克隆调控ty1F 基因可提高 泰乐菌素的发酵产量[7]。基因组信息同样有助于研 究那些同属内类似的但还没完全 测序的菌株， ButlterM J 等根据S. coelicolor 的基因组信息，在其 相近种S. lividans 中构建ACT 和RED 的高产菌。
2.四环霉素类抗生素：这类抗生素是由四个乙酸及丙 二酸缩合环化而形成，可以抑制病原菌核糖体蛋白， 如四环霉素。
3. 核酸类抗生素：这类抗生素含有核酸类似物的衍 生物，作用于病原菌的去氧核糖核酸合成系统，抑 制其前驱物或酵素的合成，如保米霉素。 4.大环内酯类抗生素：它是由 12 个以上的碳原子 组成，且形成环状结构，通常可和细菌的 50 核糖体 亚基结合，以阻断蛋白质的合成，如红霉素。
为什么青霉素等药物在使用前要作皮试？ 有些药品如青霉素、链霉素、头孢菌素，维生素、碘、 局麻药、免疫调节剂、生物药品（酶、抗毒素、类毒素、血 清、菌苗、疫苗）等在给药后极易引起过敏反应，甚至出现 过敏性休克，为安全起见，需在注射给药前进行皮肤敏感试 验，皮试后观察15—20分钟以确定阳性或阴性反应。 尤其是青霉素极易引起过敏反应，轻者可见发热及皮疹， 重者则见渗出性多形红斑、剥脱性皮炎并可伴高热及全身中 毒症状，最可怕莫过于过敏性休克，抢救不及时可导致死亡。 因此医生和患者都应该了解是不是过敏体质和有没有药物过 敏史。可能许多人对这些都不清楚，所以，用青霉素等前都 必须作皮试，皮试有阳性反应的不能用青霉性。当然，皮试 只能反映大部分患者情况，极少数人虽然皮试为阴性，但也 可能会发生过敏反应。