紫杉醇地合成
紫杉醇合成
紫杉醇合成
紫杉醇（Paclitaxel）是一种重要的抗肿瘤药物，常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤。
以下是紫杉醇的合成过程：
1. 合成起始物：利用紫杉醇最主要的合成起始物为天然产物
10-脱乙酰二羟甲杉醇（10-DAB III）。
10-DAB III是一种通过纯天然合成提取的二萜化合物。
通过对其进行一系列的化学改性和化学反应来合成紫杉醇。
2. 发挥骨架的活性：通过对10-DAB III进行结构改造反应，
例如保护羰基氧化脱除反应（ozonolysis reaction）、酸催化等，将羟基保护基替换为更活性的取代基，形成活性骨架。
3. 反应活化：将活性骨架进行结构改造反应，如羟基取代、酸催化等反应，引入一些临时保护基，以保护紫杉醇分子的不同官能团。
4. 防护基处理：对于引入的临时保护基进行去保护反应（deprotection reaction），以恢复紫杉醇分子原有的官能团。
5. 结构改建：通过一系列化学反应，如环化反应、氧化反应、取代反应等，构建紫杉醇分子的特定官能团。
6. 叶酸酯法合成：最近研究还发现可以利用叶酸酯法，直接将叶酸与10-脱乙酰二羟甲杉醇反应，生成紫杉醇。
这种新的合
成方法简单、高效，并且不需要经过复杂的结构改造反应。
需要注意的是，紫杉醇的合成过程非常复杂，需要多步的化学反应和精确的反应控制，对于合成技术的要求很高。
因此，紫杉醇的生产往往需要专门的合成工艺和设备，在工业生产中产量较低，造成紫杉醇的价格较高。
紫杉醇生物体内合成过程
紫杉醇生物体内合成过程全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：紫杉醇是一种来源于紫杉树的天然化合物，具有很强的抗癌活性，被广泛应用于临床治疗各种癌症。
紫杉醇的生物体内合成过程极为复杂，需要多个酶和底物共同作用，经过一系列反应才能最终得到紫杉醇。
下面将具体介绍紫杉醇在生物体内的合成过程。
紫杉醇的生物体内合成过程主要发生在植物体内，具体是在紫杉树的树皮和树叶中。
紫杉树通过光合作用将二氧化碳和水转化为葡萄糖，并通过细胞壁和细胞质膜将葡萄糖输送到叶绿素细胞内。
在叶绿素细胞内，葡萄糖被进一步转化为异戊二烯醛，这是紫杉醇合成的起始物质。
接着，异戊二烯醛经过一系列酶的催化作用，逐步转化为异香树脑、异下角酯和芳亚麻酸。
这些中间产物经过进一步反应和转化，在经过多个酶催化反应后，最终合成为紫杉醇。
紫杉醇是一个高度复杂的生物合物，结构稳定，有很强的生物活性，能够有效抑制癌细胞的增殖和扩散。
紫杉醇的生物体内合成过程不仅仅发生在紫杉树中，还可以通过生物工程技术在其他微生物或植物中进行合成。
科学家们通过改造微生物或植物的基因组，使其拥有紫杉醇合成途径的相关基因和酶，从而实现紫杉醇的人工合成。
这种方法不仅可以提高紫杉醇的产量，还可以避免砍伐紫杉树等不可持续的开发方式，对环境保护和资源节约具有重要意义。
紫杉醇的生物体内合成过程是一个极为复杂的生物化学反应网络，需要多个酶和底物的协同作用，经历多个步骤才能最终合成出紫杉醇这种抗癌活性物质。
通过深入研究紫杉醇的生物合成机制，可以为生物医药领域的新药研发提供重要的参考和借鉴，有助于开发出更多高效的抗癌药物，促进健康医疗事业的发展。
希望未来能够进一步加强对紫杉醇生物合成的研究，推动这一领域的发展和进步。
【紫杉醇生物体内合成过程】。
第二篇示例：紫杉醇（Paclitaxel）是一种重要的治疗肿瘤的药物，具有广泛的疗效和应用。
而紫杉醇的主要来源是从紫杉树的树皮中提取得到，但是该方法存在诸多问题，比如提取难度大，产量低等。
紫杉醇的合成研究进展
化工能源化 工 设 计 通 讯Chemical EnergyChemical Engineering Design Communications·163·第47卷第1期2021年1月紫杉醇由于其良好的抗肿瘤作用，得到广大的关注，广泛应用于治疗乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、肺癌等。
紫杉醇注射液、紫杉醇酯质体、紫杉醇（白蛋白结合型）等产品不断更迭换代、提高疗效，将紫杉醇更好地应用于临床实践。
紫杉醇结构化学名为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R ，3’S ）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，结构如图1所示。
图1 紫杉醇结构式1 紫杉醇的全合成紫杉醇母核骨架为6-8-6碳环结构，其全合成自20世纪开始，全世界众多化学家致力于其合成路线的研究。
其全合成路线主要分为三个过程：紫杉醇母核骨架的合成；对骨架进行官能团反应，对其进行修饰；最后加上侧链苯基异丝氨酸完成全合成。
其全合成过程复杂、烦琐，耗时长，且效率低下。
Wender 合成是目前公开最短的紫杉醇全合成路线。
以化合物2为起点，经过系列反应得到化合物7，完成AB 环的合成。
经过C-3位反应和氧化反应得到10，经醇醛缩合得到12，完成C 环的建立。
然后经过C-5的溴取代，C-4、C-20臭氧化完成对含氧D 环的建立，得到13，再进一步得到巴卡亭Ⅲ（14），最后完成C-10乙酰化及侧链的加成得到紫杉醇。
其合成路线，如图2所示。
23OOOOHOH OTMSO OO O CHO45678OOO OOOOOOO OTBSTIPSOOTBSTIPSOCHOOH TIPSOTIPSOOBOMOHHO OBzOAcOTESO OO OOO 910TIPSOHO OH OHOH BrOTroeAcO AcOO OHO 1211OBzOBzHHOBOMTIPSOTIPSOHO HOHO 1314OCOPhOAcOBzH HHH O OOTES 1OO ONPhAcO AcOOHBzOTroe图2 Wender 合成路线2 紫杉醇的半合成紫杉醇的全合成烦琐且收率低，不适合大生产，于是应寻求更佳的合成方法。
抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析
抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析一、本文概述本文旨在全面剖析紫杉醇全合成的Holton合成路线，这是一种被广泛研究和应用于抗癌药物紫杉醇生产的重要方法。
紫杉醇，作为一种具有显著疗效的天然抗癌药物，自被发现以来，其合成路线的研究一直备受关注。
Holton合成路线，作为其中的一种，凭借其高效、稳定和可持续的特点，在紫杉醇的工业生产中占据了重要地位。
本文将从紫杉醇的化学结构出发，详细阐述Holton合成路线的原理、步骤和关键反应。
我们将分析该路线的化学选择性、反应条件和反应机理，以揭示其高效合成紫杉醇的科学依据。
我们还将对Holton合成路线的优缺点进行评估，探讨其在实际工业生产中的应用前景和改进方向。
通过本文的剖析，我们期望能为读者提供一个清晰、全面的紫杉醇全合成Holton合成路线的理解，为相关领域的研究和开发提供有益的参考。
我们也希望借此机会推动紫杉醇合成路线的不断创新和优化，以更好地服务于抗癌药物的研发和生产。
二、Holton合成紫杉醇路线概述Holton合成路线是一种全合成紫杉醇的方法，由Robert A. Holton等人在1994年首次报道。
该路线从易得的原料出发，通过多步骤的化学转化，最终得到紫杉醇。
这一路线的成功，不仅为紫杉醇的大规模生产提供了可能，而且也为其他复杂天然产物的全合成提供了新的思路和方法。
Holton合成路线主要包括以下几个关键步骤：从简单易得的起始原料出发，通过一系列的化学反应，构建紫杉醇的基本骨架。
这些反应包括加成、消去、取代、氧化等，每一步都需要精确控制反应条件和选择适当的催化剂。
接下来，通过引入关键的侧链和官能团，进一步修饰紫杉醇的基本骨架。
这些侧链和官能团是紫杉醇具有抗癌活性的关键所在，因此它们的引入是整个合成路线的重中之重。
在这一步中，需要利用特定的化学反应，如酯化、酰胺化等，将侧链和官能团准确地连接到紫杉醇的基本骨架上。
通过一系列的纯化和结晶步骤，从反应混合物中分离出纯度较高的紫杉醇。
《紫杉醇的生物合成》课件
02
紫杉醇生物合成途径
前体物质的合成
葡萄糖磷酸化
葡萄糖在己糖激酶的催化下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。
磷酸戊糖途径
6-磷酸葡萄糖在磷酸戊糖异构酶的作用下生成5-磷酸核酮糖，再经过一系列反 应生成5-磷酸木酮糖和5-磷酸核糖。
紫杉二烯的合成
甲羟戊酸途径：5-磷酸木酮糖在酮糖 基转移酶的催化下生成4-丙二醇焦磷 酸，再经过一系列反应生成法呢烯焦 磷酸，最后生成牻牛儿基牻牛儿酯。
紫杉二烯合成酶
负责将前体物质转化为紫杉二烯，是紫杉醇生物合成的关键酶之一。
基因克隆与鉴定
通过基因克隆和鉴定，了解紫杉二烯合成酶的结构和功能，为人工合成紫杉醇提 供理论依据。
紫杉醇合成酶与基因
紫杉醇合成酶
负责将紫杉二烯进一步转化为紫杉醇，是紫杉醇生物合成的最后一步。
酶活性调节
研究紫杉醇合成酶的活性调节机制，探索如何提高紫杉醇的产量。
牻牛儿基牻牛儿酯在细胞色素P450酶 系的作用下生成紫杉二烯。
紫杉醇的合成
01
紫杉二烯在细胞色素P450酶系的 作用下生成5α-柯巴基焦磷酸，再 经过一系列反应生成巴卡亭Ⅲ。
02
巴卡亭Ⅲ在巴卡亭酶的作用下生 成巴卡亭Ⅳ，再经过一系列反应 生成紫杉醇。
紫杉醇的修饰与转运
紫杉醇在细胞色素P450酶系的作用下经过氧化、还原、水解等反应生成多种具有抗癌活性的代谢产 物。
代谢工程
对微生物的代谢网络进行改造，优化紫杉醇的合成途径。
利用合成生物学技术构建紫杉醇生产菌株
构建基因编辑工具
利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，实现对紫杉醇生产菌株的精 准编辑。
构建高产菌株
通过基因工程技术，将紫杉醇合成相关基因导入到高产菌株中，构 建出具有高生产能力的紫杉醇生产菌株。
紫杉醇的全合成路线
紫杉醇的全合成路线2008 九月 12by infinteDanishefsky Taxol total synthesis From Wikipedia, the free encyclopediaThe Danishefsky Taxol total synthesis in organic chemistry is an important third Taxol synthesis published by the group of Samuel Danishefsky in 1996[1]two years after the first two efforts described in the Holton Taxol total synthesis and the Nicolaou Taxol total synthesis. Combined they provide a good insight in the application of organic chemistry in total synthesis.Danishefsky's route to Taxol has many similarities with that of Nicolaou. Both are examples of convergent synthesis with a coupling of the A and the C ring from two precursors. The main characteristic of the Danishefsky variant is the completion of the oxetane D ring onto the cyclohexanol C ring prior to the construction of the 8-membered B ring. The most prominent starting material is the Wieland-Miescher ketone. This compound is commercially available as a single enantiomer and the single chiral group present in this molecule is able to drive the entire sequence of organic reactions to a single optically active Taxol endproduct. The final step, the tail addition is identical to that of Nicolaou and is based on Ojima chemistry.[2]In terms of raw material shopping, this taxol molecule consists of the aforementioned Wieland-Miescher ketone, 2-methyl-3-pentanone, lithium aluminium hydride, osmium tetroxide, phenyllithium, pyridiniumchlorochromate, the Corey-Chaykovsky reagent and acryloyl chloride. Key chemical transformations are the Johnson-Corey-Chaykovsky reaction and the Heck reaction.Contents∙ 1 Synthesis D ring∙ 2 Synthesis C ring∙ 3 Synthesis A ring∙ 4 Synthesis B ring∙ 5 Tail addition∙ 6 See also∙7 References[edit] Synthesis D ring第一张图显示D环的合成由Wieland-Miescher 酮开始。
抗癌药物紫杉醇化学合成进展
抗癌药物紫杉醇化学合成进展杨晨1，张文成2(1.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009；2.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009)摘要: 紫杉醇最初是从红豆杉属植物紫杉的树干、树皮中提取的一种天然抗肿瘤药物。
自1967年被发现以来，随着研究的不断深入，人们对紫杉醇的理化性质认识越来越深刻，并进行了化学合成。
目前它已被广泛应用于各种癌症的临床治疗。
关键词: 紫杉醇；红豆杉；癌症治疗；化学合成英文标题，摘要，关键词0 引言紫杉醇( Paclitaxel，Taxol) 最初是从红豆杉属多种植物的树干、树皮中均可提取到的一种天然抗肿瘤药物，研究发现它对许多癌症有明显的疗效[1]。
因此，自其被发现并逐步被应用于肿瘤治疗以来，一直受到人们的青睐。
迄今为止，紫杉醇及其半合成类似物多烯紫杉醇已成为历史上销量最大的抗癌药物[2]，并被广泛应用于包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及Kaposi’s肉瘤的治疗。
目前，紫杉醇已在60 多个国家获得临床应用批准，被认为是最有效的抗癌药物之一[3]。
1 化学全合成伴随着地球环境的恶化，各种癌症威胁着人类健康，作为有效抗癌药物的紫杉醇需求量日益增多，而天然红杉和人工红杉紫杉醇的产量极低，这就造成了尖锐的供需矛盾。
为了满足供不应求的局面，进一步解决人类的健康，人们在紫杉醇的化学全合成、化学半合成、细胞培养以及内生真菌等方面进行了广泛的探索，均取得了一定进展。
鉴于高度官能团化的［6+8+6］骨架结构，以及11个手性中心(其中母核占9个，侧链2个)，使得紫杉醇的化学合成极为复杂，但紫杉醇合成研究却并未因此而停滞。
目前已报道的有5条路线，即1994年初由Holton等[4]和Nicolaou等[5]研究组几乎同时完成的两条路线，1995年Danishefsky 等[6]研究路线及1997年Wender研究组和Mukaiyama研究组的两条路线。
1.1 Holton路线Holton路线的起始物为倍半萜化合物pachioulene oxide，它具有与天然紫杉烷一致的C3和Me-19(19位甲基)的构型。
紫杉醇的合成路线
紫杉醇的合成路线
紫杉醇的合成路线主要有以下几种：
1.通过生物合成法制备紫杉醇。
具体过程包括形成紫杉烷骨架、氧化、乙酰化和苯甲
酰化等步骤。
2.通过化学合成法制备紫杉醇。
具体过程包括先合成戊二酸二甲酯，再合成丙酮乙酸
酯，最后通过还原反应将硫酮官能团还原成醇官能团，得到紫杉醇。
3.通过根木素法合成紫杉醇。
具体过程包括将根木素环化、氧化、酯化等反应得到紫
杉醇中间体，再经过氧化、酯化等反应制备出紫杉醇。
4.通过甲酰胺法合成紫杉醇。
具体过程包括将甲酰胺与异戊烯醇反应得到中间体，再
将其转化为紫杉醇。
以上是紫杉醇的几种合成路线，目前应用较多的是通过生物合成法制备紫杉醇。
植物形成层分生细胞 紫杉醇
植物形成层分生细胞紫杉醇紫杉醇是一种从某些植物中提取的重要化合物，具有抗肿瘤的作用。
在植物体内，紫杉醇是由植物形成层分生细胞合成的。
植物形成层分生细胞是植物体内一类特殊的细胞，它们具有分裂和分化的能力，可以不断产生新的细胞。
这些分生细胞位于植物的根尖、茎尖和分枝尖等部位，它们通过不断分裂和分化，为植物的生长和发育提供了源源不断的细胞供应。
紫杉醇的合成过程是在植物形成层分生细胞中进行的。
首先，分生细胞通过细胞分裂不断产生新的细胞，其中一部分细胞会进一步分化为木质部和韧皮部等组织，而另一部分细胞则会分化为合成紫杉醇的细胞。
这些合成细胞会通过特定的代谢途径，利用植物体内的营养物质和能量，将一系列化学反应串联起来，最终合成出紫杉醇这种重要的化合物。
紫杉醇的合成过程经历了多个关键步骤。
首先，分生细胞会通过一系列酶的作用，将一种名为谷氨酸的氨基酸与丙二醛结合，形成一种名为谷氨酸半醛的化合物。
接着，谷氨酸半醛会经过一系列反应，最终被转化为丙酮酸。
丙酮酸是合成紫杉醇的关键中间产物，它经过多个酶的作用，逐步合成出紫杉醇。
紫杉醇的合成过程是一个复杂而精细的生化过程，需要多个酶的参与和调控。
植物形成层分生细胞通过不断分裂和分化，为紫杉醇的合成提供了充足的细胞供应。
同时，植物体内的养分和能量也为紫杉醇的合成提供了必要的物质基础。
通过这一过程，植物能够合成出紫杉醇这种重要的抗肿瘤化合物，为自身的生存和繁衍提供了保障。
总的来说，紫杉醇是由植物形成层分生细胞合成的。
分生细胞通过细胞分裂和分化，为紫杉醇的合成提供了细胞供应。
紫杉醇的合成过程经历了多个关键步骤，需要多个酶的参与和调控。
通过这一过程，植物能够合成出紫杉醇这种重要的抗肿瘤化合物，为自身的生长和发育提供了保障。
紫杉醇及多西紫杉醇的合成
L/O/G/O
紫杉醇及多西紫杉醇的合成
L/O/G/O
1
紫杉醇与多西紫杉醇
2
合成方法
4
紫杉醇与多烯紫杉醇
紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol）是一种从红豆杉树 皮中提取分离得到的，具有独特抗癌活性的药物，对多种 癌症均有较好的疗效。多西紫杉醇（Docetaxel，商品名 Taxotere）是通过对紫杉醇进行结构修饰改造得到的,是迄 今研究发现的疗效最显著的抗癌药物之一，其抗癌活性是 紫杉醇的十倍，并且具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活 性，已经成为世界抗癌研究领域关注的焦点
但是它和手性中心诱导法类似，也要求反应物和产物 在结构上相似，而且反应物的价格昂贵，选择范围也比较 小，这种方法目前尚处于起步阶段，不够成熟。由于酶的 不稳定性，此法无法得到稳定的产率。
环状侧链前体物的合成方法
由于光学活性的直线型侧链前体与保护后的母核进 行酯化反应时，直接酯化存在反应条件苛刻、转化率低、 保护的羧酸侧链不稳定等缺点，所以工艺上一般采用环 状侧链前体物用于紫杉醇合成。环状侧链前体物主要包 括β -内酰胺型、噁唑烷型和噁嗪酮型三种
NaIO4
BzN O
BzN O
（注：PPTS为对甲苯磺酸吡啶盐）
手性辅助剂法
Chanteloup等通过一种单一的手性薄荷醇作为手性辅助 剂，因为薄荷醇空间位阻较大，通过Darzens缩合得到顺式 的产物，但是他的这种方法对温度要求比较苛刻，产率相对 也比较低，因此这种方法离工业化还有一定的距离。
拆分外消旋体法
R1O
PhN Rຫໍສະໝຸດ OOβ-内酰胺型
Ph
COOH
NO R1
R2 R3
噁唑烷型
紫杉醇原料
紫杉醇原料一、紫杉醇的定义及来源紫杉醇是一种天然的二萜类化合物，其结构中含有一个苯环和一个六元环，是一种重要的抗癌药物。
它最初是从太平洋西北部地区的某些针叶树种中分离出来的，而现在则可以通过人工合成或从其他植物中提取得到。
二、紫杉醇原料的来源1. 紫杉树紫杉树是紫杉醇最主要的天然来源之一。
这种树生长在世界各地，包括中国、美国、加拿大等地。
在中国，主要分布在云南、四川等地。
2. 云杉树云杉树也是提取紫杉醇的重要原料之一。
这种树生长在中国西南地区和印度尼西亚等地。
3. 其他植物除了紫杉树和云杉树，还有一些其他植物也含有少量的紫杉醇，如水曲柳、红豆杉等。
三、紫杉醇原料提取方法1. 溶剂萃取法溶剂萃取法是目前应用较广泛的一种紫杉醇提取方法。
该方法是将紫杉树或其他植物的小枝、叶子等部位粉碎，然后用有机溶剂（如乙酸乙酯、甲醇等）进行浸提，再通过蒸馏或挥发使溶剂蒸发，最终得到纯度较高的紫杉醇。
2. 超临界流体萃取法超临界流体萃取法是一种新型的提取方法，它利用超临界流体（如二氧化碳）来替代传统有机溶剂进行提取。
该方法具有环保、高效、无毒等优点。
3. 细胞培养法细胞培养法是指利用植物细胞培养技术来生产紫杉醇。
这种方法可以避免采摘植物对生态环境造成的破坏，同时还能保证产品的纯度和质量。
四、紫杉醇原料应用领域1. 医药领域紫杉醇是一种重要的抗癌药物，在医药领域中应用广泛。
它可以治疗多种癌症，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。
2. 化妆品领域紫杉醇也可以用于化妆品领域中。
它具有抗氧化、抗衰老等功效，可以用于护肤品、美容产品等。
3. 农业领域紫杉醇还可以用于农业领域中。
它具有杀虫、杀菌等作用，可以用于制作农药和植物生长调节剂。
五、紫杉醇原料市场前景随着人们对健康的重视和医疗技术的不断提升，紫杉醇在医药领域的应用前景非常广阔。
同时，在化妆品和农业领域也有很大的市场需求。
因此，紫杉醇原料的市场前景非常广阔，并且随着技术的不断进步和应用范围的扩大，其市场规模还将不断扩大。
抗癌药物紫杉醇的全合成_Holton合成紫杉醇路线的剖析
天然产物研究与开发 NA TU RAL PRODU CT R ESEA RCH AND D EV ELO PM EN T V o1.13 N o.3抗癌药物紫杉醇的全合成——Ho lton 合成紫杉醇路线的剖析陈巧鸿 王锋鹏3(华西医科大学药学院天然药物化学教研室 成都 610041)摘 要 从全合成战略与路线、关键反应、保护基应用和立体化学方面对Ho lton 的线性全合成紫杉醇路线进行剖析归纳。
关键词 合成;紫杉醇;Ho lton 法合成0 引言紫杉醇(p actitaxo l 1商品名taxo l )具有显著的抗癌活性和独特的作用机理,现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等癌症。
紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。
其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。
先后共有30多个研究组参与研究,实属罕见。
经20多年的努力,于1994年才由美国的R .A .Ho lton 与K .C .N ico laou 两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。
随后,S .T .D an ishefsky (1996年)、P .A .W en 2der (1997年)、T .M ukaiyam a (1998年)和I.Kuw aji 2m a (1998年)4个研究组也完成这一工作。
6条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。
紫杉醇的合成研究曾有人作了很好的总结[1～4]。
1998年,黄化民等综述了P .A .W ender ,T .M ukaiyam a 及S .J .D an ishefsky 三个研究组的全合成战略与路线[5]。
最近,我们组又从合成战略与路线、模型反应、关键反应以及保护基的应用等方面对K .C .N ico laou 的全合成紫杉醇作了较详细的总结[6]。
这里,我们再就R .A .Ho lton 全合成紫杉醇的方法进行剖析归纳,以有助于对紫杉醇全合成的认识。
紫杉醇有机全合成.
• 从自然资源中提取药物，造福患者，本是 件治病救人的好事，但如何在药物开发和 保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今 天必须面对的现实问题。
• 完全从生物中提取是远远不够的，而且破坏 生态环境，这要求我们必须经过另外的一条 道路。
什么道路呢
？
现今可以选择的道路：
1.生物合成
2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料， 提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇
因此它是化学、化工及医学中非常有用的 一种物质。
• 目前已有研究表明该药具有良好的放疗增 敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所 需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细 胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实现 其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后最 终也使细胞发生凋亡 。
• 1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用 于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移 性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万 多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉 醇的最低价格是26.5万美元。
价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制 得关键中间体6。6由R．A．Holton发展的环 氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟 醛缩合及类似Chan重排分别引入C一7和C一4， 接着引入C一1，C一2含氧基得8，再经 Dieck—m arL|l环化反应完成C环构建得具ABC 三环体系的中间体9。9用Po~er—Danishefsky 法建立D环时，最难的是引入4 乙酰基和除去 13一OTBS保护基。
后再通过若干反应完成D环的构建得到化合2O，
从而得到了Baccatin III(2)，最后再与 -lactam(3) 反应连接上侧链而得到最终产物紫杉醇(1)。
Shairo coupling
缩合反应 Diels—Alder
抗癌药物-紫杉醇合成和应用研究进展
・ １ ２ ９ ・
抗癌药物 一紫杉醇 合成 和应用研究进 展
于 海 涛 （ 哈 药集 团技 术 中心 ， 黑龙 江 哈 尔： 紫杉醇是从红豆杉 中所提得 ， 是 红豆杉属植物 中的一种 复杂的次生代谢 产物 ，也是 目前所 了解的惟一一种 可以促进微 管聚 合 和稳 定 已聚合微管的药物 ， 已成为 目前全球 销售量排 名第一的抗肿瘤药物。对紫杉醇合成和应 用研 究进展进 行 了比较详尽 的综述 ， 分 以下几个部 分 ： 紫杉醇的发现历 史、 紫杉 醇的合成 、 紫杉 醇的应 用。
关键词 ： 紫杉 醇 ； 合 成； 应 用 研 究
紫杉醇 是一种从红 豆杉的枝 、 皮、 叶提取 出来 的一种 有效 的植 的合 成 ， 首先 ， ｄ一苯丙 氨酸（ ｄ— ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ ａ ｌ ａ ｎ ｉ ｎ ｅ ）在 苯丙 氨酸氨 基变 ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ ａ ｌ ａ ｎ ｉ ｎ ｅ ａ ｍｉ ｎ ｏ ｍｕ ｔ ａ ｓ ｅ ， Ｐ Ａ Ｍ）的作用下异构化 为 Ｂ苯丙 物抗癌药 ， 目前是世界 上唯一从枝 、 皮、 叶、 果 内提取出来物质 。 通 过 位酶 （ Ⅱ一 Ⅲ临床研 究 ，它对肿瘤 细胞 的生长有很强的抑制作用 ，如乳腺 氨酸 （ ｐ— ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ ａ ｌ ａ ｎ ｉ ｎ ｅ ） ，再 与 乙酰辅酶 Ａ结合生 成 Ｂ— ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ — 癌、 肺癌 和卵巢癌等 。 紫 杉醇对乳腺癌 细胞进行杀伤 ， 通 过抑制肿瘤 ｌ ａ ｌ ａ ｎ ｙ ｌ Ｃ ｏ Ａ； 紫杉醇 的形成 ， 苯基 异丝氨酸侧链 与紫杉烷母核 的 Ｃ 。 ， 细胞的迁移 ， 诱导 细胞抗凋亡分 子失 活 ， 抑制癌基 因的表达 ， 激活免 位通过酰化反应 ， 在苯基异丝氨酸侧链 Ｃ ： 。 位和 Ｃ ’ 位分别被羟化和 疫细胞对肿瘤细胞 的杀伤 ， 调控 微管动力学稳定等 。紫杉醇被普遍 苯 甲酰化 ， 最终合成紫杉醇 。 ３紫杉醇的应用 认为是人类近年来最有效的抗癌药物之一。 四大植物 中提取 的抗肿瘤药物 紫杉 醇 、 长 春花 碱 、 喜 树碱 、 秋 水 １紫杉醇 的发现研究 紫杉醇 ， 英文名称 Ｐ ａ ｃ ｌ ｉ ｔ ａ ｘ ｅ ｌ ， 别 名红豆杉 醇 ， 泰素 ， 紫素 ， 特素， 仙素 ， 紫杉醇催化微管蛋 白迅速合成微管并结合 到微管 上起 稳定 和 化学名 称 ５ Ｉ Ｓ， ２ ０ 一环 氧 一 １ ， ２ Ｏ ｔ ， ４ ， ７ Ｂ， １ ０ Ｂ， １ ３ Ｏ ｔ 一六 羟基紫 杉烷 防止微管解聚的作用 ， 与其它三个纺锤体毒物 如阻止微 管聚集的作 １ １ 一烯 一 ９ 一酮 Ｉ ４ ， １ ０ 一二 乙酸酯 一 ２ 一苯 甲酸酯 一 １ ３ ［ （ ２ ’ Ｒ， ３ ’ Ｓ ） 一 Ｎ 一 用正好相反。 苯 甲酰 一 ３ 一苯基异丝氨酸酯１ ，分子量 ８ ５ ３ ． ９ ２ ，分子式 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ Ｈ 。 紫杉醇 的活性就表 现在两个 方面 ： 第一 ， 对于迅 速分裂 的肿瘤 １ ９ ６ ３年 美 国化 学家 瓦尼 （ Ｍ． Ｃ ． Ｗａ ｎ ｉ ） 和沃 尔 （ Ｍ ｏ ｎ ｒ ｅ Ｅ ．Ｗａ ｌ １ ） 第 一 细胞 ， 紫杉醇“ 冻结 ” 有丝分裂纺锤体 。 从而使肿瘤细胞停止在 Ｇ ２ 期 次从 一种叫做太平洋杉的树皮和木材 中提取到 了紫杉醇 的粗提 物 ， 和 Ｍ期 ， 直至死亡Ｉ ； 第二 ， 紫杉醇也作用于 巨噬细胞上的肿瘤坏死 在随后 的的筛选实验 中 ， Ｗａ ｎ ｉ 和 ｗａ Ｊ １ 研究 发现紫杉醇 的粗 提物对 因子（ Ｔ Ｎ Ｆ ） 受体 ， 促使释放 白细胞介 素（ Ｉ Ｌ ） 一 １ 、 （ Ｔ Ｎ Ｆ ） 一 ２ 、 （ Ｉ Ｌ ） 一 ６ 、 干扰 素 肿 瘤细胞有很强的活性 ， 于是开始分 离紫杉醇的粗提物 。通过不断 （ Ｉ Ｆ Ｎ ） 一 １ ， （ Ｉ Ｆ Ｎ ） 一 １因子对肿瘤 细胞起杀 伤或抑制肿 瘤细胞迁 移作用 的研究 以及技术 的发展 ， 终于在 １ ９ ７ １ 年， 在杜克（ Ｄ ｕ ｋ ｅ ） 大学的化学 紫杉醇对于肿瘤细胞或株系是否有作用取决于细胞是否具有敏 教授姆 克法尔 （ Ａ ｎ ｄ ｒ ｅ Ｔ ．Ｍｃ Ｐ ｈ ａ ｉ ｌ ） 的配合下 ， 用Ｘ 一射线分析 确定 了 感性 ，与 细胞膜上是 否存在磷 酸化 的 １ ３ ５ 一 Ｋ Ｄ糖蛋 白有密 切的联 敏感 细胞一般都有关 ， 而非敏 感细胞 ， １ ３ ５ 一 Ｋ Ｄ膜蛋 白起 一种将 该 活性成份 的化学结构 为一 种三环二萜化 合物 ，并 命名为紫杉 醇 系 ， 紫杉醇泵 出胞外 的作用目 。研 究表 明紫杉 醇治疗卵巢 癌 ， 有 效率为 （ ｔ ａ ｘ ｏ １ ） 。 ２ 紫杉醇的合成 ３ ６ ％， 治疗后 可以从事 工作 ， 治疗乳腺癌 ， 有效率为 ６ ５ ％， 治疗 肝癌 ， ２ ． １ 紫杉醇的天然提取 有效 率为 ４ ２ ％，有人认 为紫杉醇 的第 一适 应症 是转移性卵巢 癌， 而 目前 市场上销售 的紫杉醇类 药品大部 分是从天 然或者栽培 红 第二适应症是难治性的转移性乳腺癌。 另外临床医学界陆续发现结 豆 杉的树皮或枝 叶 中直接提 取得到 ， 主要采取 的提 取方法有 ： 有 机 肠癌 、 直肠癌 、 膀胱癌和乳癌都可以应用 紫杉醇 。 人类 于 １ ９ ６ ７年发现紫杉醇 ， 对于他 的研究就 一刻没停止过 ， 涉 溶剂 提取法 、 组织膜渗 透法 、 液相提取法 、 超 临界 流体提取法 ， 采 取 柱层析法 、 薄层 色谱法 、 沉淀法 、 树脂 吸附分离法进行精制 。 及到化学 、 生物、 食品及药品等。 一直 到今天 它的研究热潮没有丝毫 ２ ． ２紫杉醇的细胞培养 减退 ， 每年都会涌现 出很多新颖 的高水平 的研究成果 。其 中很多研 根据细 胞全能化 的观点 ，通过 细胞培养方 式可大量 生产紫杉 究成果都 显示 出很高 的学术 造诣 ， 各种 串联反应 的应 用 、 转化合 成 醇 。红豆杉愈伤组织诱导与培养技术 已经成熟 ， 诱导愈伤组织 的基 和不对称催化等 ， 同时结构修饰和活性研究在 紫杉 醇的研究 中也不 本培养基 ， 激素种类 和浓 度 ， 外植体类型 ， 培养条件等 因素和培养程 断 出新 ， 开发 的新 型紫杉醇类似物 日益增多 ， 我们有理 由相信紫 杉 序都已经确定 ， 目前 细胞培养是解决 紫杉醇来源的一条非常有效 的 醇在未来的药物治疗 、 化学研究和生物制药领域必将继续 占据着举 途 径。同时细胞培养具有方式速度快 、 培养条件易于优化 、 培养过程 足轻重的地位。 易于人工控 制 、 不受时 间地 域等 因素 的限制 的特点 ， 被 国内外 厂商 参 考 文 献 普 遍采用 ， 并且利用此法 生产 的紫杉醇原料药产量 已达 １ ０公斤级。 ［ １ 】 刘 可夫 ． 合 成 生物 学在 紫 杉醇 合成 中的应 用『 Ｊ ］ ． 生命 科 学仪 器， ２ ． ３紫杉醇 的微生物合成 ２ ０ １ ３ ， １ １ ￣） ： ２ ６ － ２ ９ ． 从红豆杉韧皮部分离 得到一种寄生真菌 ， 在 特定 的培养基中产 ［ ２ 】唐培 ，王锋鹏 ．近年 来紫杉 醇的合成研 究进 展 叽 有机 化 学， 生紫杉醇及其相关络 合物 ， 由于真菌生长速度快 、 来源广 的特点 ， 可 ２ ０ １ ３ ， ３ ３ （ ３ ） ： ４ ５ ８ — ４ ６ ８ ． 以通过发酵 大规模生产 。 通过改变培养条件和应用重组 Ｄ Ｎ Ａ技术 ， 【 ３ 】 黄 淑娟 ． 抗肿 瘤 药紫杉醇 的临床应 用及不 良反应 分析 ［ Ｊ 】 ． 当代 医 可望提 高紫 杉醇 的产量 。红豆杉的根也含有大量紫杉醇 ， 可以采用 学， ２ ０ １ ６ 。 ２ ２ （ ３ ２ ） ： １ ４ ６ — １ ４ ７ ． 根农杆菌侵染红 豆杉植物外植体诱 导生根 ， 通过此 培养系统生产紫 【 ４ ］ 梁华丽． 紫杉醇纳米颗粒制备和应 用『 Ｊ ］ ． 亚太传统 医药， ２ ０ １ ６ ， １ ２ （ ７ ） ： — ５ ３ ． 杉醇 ， 可 以大量生产紫 杉醇 ， 具 有需外援激 素 、 发根 生产迅速 、 遗传 ５２ 性 状 稳 定 的特 点 。 ［ ５ ］ 匡雪君， 王彩 霞， 邹 丽秋 等． 紫杉醇 生物合 成途径及 合成 生物学研 ２ ． ４紫杉醇的人工合成 究进展 『 Ｊ １ ． 中国中药杂志， ２ ０ １ ６ ， ４ １ （ ２ ２ ） ： ４ １ ４ ４ — ４ １ ４ ９ ． 紫杉醇分子结构 比较复杂 ， 由三环 ｃ ６ ＿ｃ 一ｃ 架 和桥 头双键 以 【 ６ 】 鲁 治 文， 钱 章君 ． 紫杉 醇脂质 体 临床应 用进 展 ｆ Ｊ １ ． 亚 太传统 医药， 及众多的含氧取代基构成 。它 的合成一般分 为 ３个阶段 ： 紫杉烷 环 ２ ０ １ ２ ， ８ （ １ ２ ） ： ２ ２ ９ — ２ ３ ２ ． 母核结 构的合成 ， 此过程 首先进行三环二 萜骨架 的形 成 ， 然后在骨 架上进行 官能 团反应 ， 最终 合成生成 巴卡亭 Ⅲ； 苯基异丝 氨酸侧链
紫杉醇的生物合成路线
紫杉醇的生物合成主要通过以下步骤进行：
1. 鲨鱼烯的合成：鲨鱼烯是一种二十碳五烯，是紫杉醇生物合成的前体物质。
在生物合成过程中，鲨鱼烯通过一系列的酶促反应转化为紫杉醇。
2. 环合反应：鲨鱼烯在环合酶的催化下，形成紫杉烷环。
这一步是紫杉醇生物合成的关键步骤，环合酶的活性和特异性对紫杉醇的产量和质量具有重要影响。
3. 侧链的添加：在紫杉烷环形成后，通过一系列的酶促反应，将侧链添加到紫杉烷环上。
这些侧链包括乙酰基、羟基、甲基等，对紫杉醇的生物活性具有重要影响。
4. 氧化的修饰：在紫杉醇生物合成的最后阶段，通过氧化酶对紫杉醇进行氧化修饰，形成紫杉醇。
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紫杉醇的合成
这学期的有机合成设计原理与应用是陈老师教授的，给我感觉最深刻的是其灵活的头脑和丰富的知识储备，他教授的不仅仅是书本上的现有知识，还把他的人生经验也说给我们听，这样可以是我们避免走弯路错路。
通过这门课程的学习，我知道书本上的知识是最基本的，首先我们应当把最基本的问题搞懂搞通，其次我们还必须查找丰富资料。
巧妇难为无米之炊，就是这个道理。
当我们拿到一个待合成的化合物时，首先我们先要分析它是由什么官能团组成的，往往有机合成不可能一步就能反应好的，所以我们就需要对合成路线进行分析，而最常用的设计方法就是逆合成法。
以下我以陈老师上课所讲过的紫杉醇为例，分析其合成方法与步骤。
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。
同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。
细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。
通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
紫杉醇的化学结构式如下：
从中可以知道紫杉醇的化学结构极其复杂，它的分子中含稠合的两个六元环、一个八元环和一个四元醚环，并含有两个手性碳的侧链，共有十一个手性碳。
由于红豆杉资源有限，因此对在合成紫杉醇的研究上是一重大挑战。
在此，不对称合成方法就起了重要作用。
不对称合成法也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。
按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。
这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。
普通不对称合成是指依靠直接或间接有天然获得的手性化合物衍生的基团诱导产生手性化合物的合成。
不对称合成目前在药物合成和天然产物全合成中都有十分重要的地位。
但无疑，现在最完善的不对称合成技术，要数存在于生物体内的酶。
能否实现像酶一样高效的催化体系，是对人类智慧的挑战。
但不对称合成法有何重要意义呢？举个简单的例子，青霉素我们再熟悉不过了，作为一种药力强，副作用小的抗生素药物，长期以来一直被人们广泛的使用。
然而近来人们发现，青霉素分子同样存在两种手性分子，其中一种有药效，而另一种却根本没有。
换句话说，我们花了一瓶青霉素的
钱，有用的部分却只有半瓶，这其实是一种很大的浪费。
当然如果光是浪费，都可以接受，但事实上有的药物两种手性分子中，其中一种不仅没有药效，反而还有相当强的毒副作用。
不仅仅是药物，一些食品添加剂也有这样的问题。
两种手性分子中，其中一种是甜味，而另一种却是苦味。
所以由此可见，我们对于不对称合成的研究是非常有意义，也是十分有必要的。
紫杉醇的逆向合成分析如下：
Ph
OH
HNOCPh
O
OH
紫杉醇
侧链部分
可见，要合成紫杉醇就要先合成其侧链部分和四环部分。
1紫杉醇侧链部分的合成
紫杉醇侧链部分是( 2R, 3S) -N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸。
文献已报道它的不对称合成有Sharpless 环氧化法、不对称双羟基化、Jacobsen 环氧化法、、Mukaiyama 不对称醇醛缩合等多种方法。
1.1
Sharpless环氧化法[1]
用t-BuOOH,Ti (OPr −i )4和具有光学活性的酒石酸二乙酯对烯丙醇进行对映选择环氧化反应。
反应式如下：
Ph
CH 2OH
2Me
Ph
N 3
OH
O
Ph
OMe
BzHN
OH
O
a
b
c
其中a ：（1）t-BuOOH,Ti (OPr −i )4, (+) –DET ；（2）RuCl 3 , NaIO 4, ,NaHCO 3； （3）CH 2N 2; b：(1) Me 3SiN 3，ZnCl 2 ；(2) H 3O +
; C: (1) H 2 ,Pd/C ; (2)PhCOCl 1.2
不对称双羟基化[2]
反应式如下：
Ph
O
Ph
OMe
BzHN OH
O
d
a
其中a(1) (DHQ )2-PHA , K 2[OsO 2(OH )2] , K 2[Fe (CN )6];(2)TsCl , NEt 3
b:K 2CO 3 , DMF, H 2O ;
c: (1) Me 3SiN 3，ZnCl 2 ；(2) H 3O +
d: (1) H 2 ,Pd/C ; (2)PhCOCl
1.3
不对称氨基羟基化[3]
反应式如下：
Ph
OMe
O
DHQ,K2OsO2(OH)4
RNNa , H2O
Cl
Ph
O
RHN
1.4 Jacobsen环氧化法[3]
反应式如下：
Ph
CH 2OH
2Me
Ph
NH 2
OH
O
Ph
OMe
BzHN
OH
O
a
b
c
a : Mn-Salen,4-苯基吡啶-N-氧化物，NaOCl
b：NH3, EtOH；
c: (1)Ba(OH)2,H2O(2)PhCOCl
1.5Evans手性辅基诱导法[4]
用Evans手性螯合剂，即酰基噁酮进行不对称醇醛缩合
反应式如下：
N O
O
Me
Ph
b
a: （1）n-Bu2BOTf, Et3N；（2）PhCHO
b: EtOLi , THF
2紫杉醇四环部分的合成
2.1紫杉醇四环部分的逆向合成
Ph
NHBz
OH
O
O
OMe
OMe
BnO
OMe
OMe
在此就不做特别阐述3.紫杉醇的全合成过程：
2
N
Bz O
TESO Ph
Taxol
以上就是紫杉醇的合成分析与步骤。
我想合成路线的设计与选择是有机合成中很重要的一个方面，就如紫杉醇的合成路线，虽然科研工作者们已经研究了很多，也做了很多工作，但它投入生产中，还存在了许许多多的问题，这就需要更多的人学习有机合成，掌握有机合成路线设计的思想。
正如陈老师讲课时，我们上的是有机合成这门课但我们可以同时学到其他几门课程的知识。
所以在今后我也应该做到这点。
参考文献
1．斯图尔特•沃伦著1981年有机合成设计丁新腾译，上海科学技术文献出版社
2．陆国元著2009年有机反应与有机合成科学出版社
3．张军良郭燕文主编有机合成设计原理与应用中国医药科技出版社4．Jie Jack Li 著2003年有机人名反应及机理荣国斌译，华东理工大学出版社。