紫杉醇地合成

紫杉醇的合成

这学期的有机合成设计原理与应用是陈老师教授的，给我感觉最深刻的是其灵活的头脑和丰富的知识储备，他教授的不仅仅是书本上的现有知识，还把他的人生经验也说给我们听，这样可以是我们避免走弯路错路。通过这门课程的学习，我知道书本上的知识是最基本的，首先我们应当把最基本的问题搞懂搞通，其次我们还必须查找丰富资料。巧妇难为无米之炊，就是这个道理。当我们拿到一个待合成的化合物时，首先我们先要分析它是由什么官能团组成的，往往有机合成不可能一步就能反应好的，所以我们就需要对合成路线进行分析，而最常用的设计方法就是逆合成法。

以下我以陈老师上课所讲过的紫杉醇为例，分析其合成方法与步骤。

紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。

紫杉醇的化学结构式如下：

从中可以知道紫杉醇的化学结构极其复杂，它的分子中含稠合的两个六元环、一个八元环和一个四元醚环，并含有两个手性碳的侧链，共有十一个手性碳。由于红豆杉资源有限，因此对在合成紫杉醇的研究上是一重大挑战。在此，不对称合成方法就起了重要作用。

不对称合成法也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。普通不对称合成是指依靠直接或间接有天然获得的手性化合物衍生的基团诱导产生手性化合物的合成。不对称合成目前在药物合成和天然产物全合成中都有十分重要的地位。但无疑，现在最完善的不对称合成技术，要数存在于生物体内的酶。能否实现像酶一样高效的催化体系，是对人类智慧的挑战。

但不对称合成法有何重要意义呢？举个简单的例子，青霉素我们再熟悉不过了，作为一种药力强，副作用小的抗生素药物，长期以来一直被人们广泛的使用。然而近来人们发现，青霉素分子同样存在两种手性分子，其中一种有药效，而另一种却根本没有。换句话说，我们花了一瓶青霉素的

钱，有用的部分却只有半瓶，这其实是一种很大的浪费。当然如果光是浪费，都可以接受，但事实上有的药物两种手性分子中，其中一种不仅没有药效，反而还有相当强的毒副作用。不仅仅是药物，一些食品添加剂也有这样的问题。两种手性分子中，其中一种是甜味，而另一种却是苦味。所以由此可见，我们对于不对称合成的研究是非常有意义，也是十分有必要的。

紫杉醇的逆向合成分析如下：

Ph

OH

HNOCPh

O

OH

紫杉醇

侧链部分

可见，要合成紫杉醇就要先合成其侧链部分和四环部分。

1紫杉醇侧链部分的合成

紫杉醇侧链部分是( 2R, 3S) -N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸。文献已报道它的不对称合成有Sharpless 环氧化法、不对称双羟基化、Jacobsen 环氧化法、、Mukaiyama 不对称醇醛缩合等多种方法。 1.1

Sharpless环氧化法[1]

用t-BuOOH,Ti (OPr −i )4和具有光学活性的酒石酸二乙酯对烯丙醇进行对映选择环氧化反应。 反应式如下：

Ph

CH 2OH

2Me

Ph

N 3

OH

O

Ph

OMe

BzHN

OH

O

a

b

c

其中a ：（1）t-BuOOH,Ti (OPr −i )4, (+) –DET ；（2）RuCl 3 , NaIO 4, ,NaHCO 3； （3）CH 2N 2; b：(1) Me 3SiN 3，ZnCl 2 ；(2) H 3O +

; C: (1) H 2 ,Pd/C ; (2)PhCOCl 1.2

不对称双羟基化[2]

反应式如下：

Ph

O

Ph

OMe

BzHN OH

O

d

a

其中a(1) (DHQ )2-PHA , K 2[OsO 2(OH )2] , K 2[Fe (CN )6];(2)TsCl , NEt 3

b:K 2CO 3 , DMF, H 2O ;

c: (1) Me 3SiN 3，ZnCl 2 ；(2) H 3O +

d: (1) H 2 ,Pd/C ; (2)PhCOCl

1.3

不对称氨基羟基化[3]

反应式如下：

Ph

OMe

O

DHQ,K2OsO2(OH)4

RNNa , H2O

Cl

Ph

O

RHN

1.4 Jacobsen环氧化法[3]

反应式如下：

Ph

CH 2OH

2Me

Ph

NH 2

OH

O

Ph

OMe

BzHN

OH

O

a

b

c

a : Mn-Salen,4-苯基吡啶-N-氧化物，NaOCl

b：NH3, EtOH；

c: (1)Ba(OH)2,H2O(2)PhCOCl

1.5Evans手性辅基诱导法[4]

用Evans手性螯合剂，即酰基噁酮进行不对称醇醛缩合

反应式如下：

N O

O

Me

Ph

b

a: （1）n-Bu2BOTf, Et3N；（2）PhCHO

b: EtOLi , THF

2紫杉醇四环部分的合成

2.1紫杉醇四环部分的逆向合成

Ph

NHBz

OH

O

O

OMe

OMe

BnO

OMe

OMe

在此就不做特别阐述3.紫杉醇的全合成过程：