4-抗心律失常药 药理学

4相坡度↑（变陡）4相自动去极化速率快、达阈电位时间短，自律 性高； MDP变小（负值减少）负值越小离阈电位越近，自律性高； TP水平下移（负值增大），自律性高
TP1 TP2
18
3
2、膜反应性（membrane responsiveness）
(传导性）
是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应。
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普鲁卡因胺 【临床应用】：广谱抗心律失常
1 对心房扑动和慢性心房纤颤: 疗效不如奎尼丁； 2 对室性心动过速: 疗效优于奎尼丁； 3 急性心肌梗塞者，口服可预防室性心律失常（猝死）的发生。
【不良反应】：较奎尼丁少且轻：
1 静注给药 可致低血压,(口服较少发生）； 2 中毒剂量时，可致各种心律失常 ，但发生奎尼丁晕厥极少见； 3 中枢神经系统：精神抑郁（长期口服时），幻觉（静注时）； 4过敏反应：较常见，皮疹、药热，粒细胞减少。连用数月-1年： 可见“红斑狼疮样反应”，故用药以不超过1月为宜。
阻断K+通道,Na+通道 对0期Vmax影响不明显
溴苄胺
-R阻断
Ⅳ类 钙拮抗药
延长动作电位1,2期，
维拉帕米
抑制4期去极化, 自律性下降 地尔硫31 卓
第三节 常用抗心律失常药
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一、I类 钠通道阻滞药 （一） Ia类：适度阻滞心肌细胞的钠通
道
奎尼丁、普鲁卡因胺
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一、 奎尼丁 quinidine （ ⅠA, 广谱抗心律失常药）
3、奎尼丁晕厥
4、其它：消化道症状，长期可致血小板减少、出血症状。
【禁忌症】
1、重度（三度）房室传导阻滞； 2、充血性心力衰竭
3、强心苷中毒（地高辛）；4、严重低血压。
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普鲁卡因胺 Procainamide （广谱抗心律失常药）
【构效关系】：为局麻药普鲁卡因的衍生物，兼具有局麻作用。 【药动学】：特点（与普鲁卡因比较）： 1、口服易吸收； 2、肝代谢物仍具药理活性， 3、中枢副作用较弱； 【药理作用】： 特点（与奎尼丁比较）： 1、膜稳定作用较奎尼丁相似而较弱； 2、仅有微弱的抗胆碱作用； 3、不阻断受体
轻度抑制0期Vmax, 减慢传导 利多卡因
促进K+外流
缩短APD,相对延长ERP
苯妥英钠
ⅠC
明显抑制0期Vmax,减慢传导 普罗帕酮
APD和ERP改变不明显,
氟卡尼
加宽QRS波
Ⅱ类 -R阻断药
抑制0期Vmax,降低自律性 普萘洛尔
延缓传导
美托洛尔
Ⅲ类 延长APD和ERP药 延缓复极化，延长不应期， 胺碘酮
减弱膜反应性---减慢传导---使单向传导阻滞变为双向传导阻滞--折返激动 ；
奎尼丁：抑制Na+内流---Vmax↓-----传导↓
3、延长或相对延长有效不应期 (使ERP/APD比值↑)
ERP↑﹥APD↑ --（绝对延长） 奎尼丁：抑制Na+通道---恢复重新开放的时间延长---冲动将有 更多机会落入ERP中---消除折返；
ERP↓﹤APD↓ --（相对延长） 利多卡因：促进K+外流 ﹥抑制Na+内流—APD缩短，相对延长ERP
30
5
三、抗心律失常药分类
类别 作用机制
电生理作用
药物
Ⅰ类 钠通道阻断药
ⅠA 阻断快钠通道
中度抑制0期Vmax, 减慢传导 奎尼丁
延长APD和ERP,加宽QRS波 普鲁卡因胺
ⅠB 抑制Na+内流
• 窦房结功能↓或潜在起搏点自律性↑—异位起搏点冲动的形 成早搏，二联律---反复出现：心动过速；
• 非自律细胞：心房肌，心室肌缺血缺氧—静息电位﹤-60mV 时，亦能出现自律性异常。
24
4
2、冲动传导异常---折返形成 –单纯性传导障碍：传导减慢、传导阻滞、单向 传导阻滞（与ERP长短不一或传导递减有关）
• 膜反应曲线: 0相上升最大速度（Vmax, 纵坐标）和膜电位水平（负值，横坐 标）的比值，二者关系呈S状曲线。
• 膜电位愈大（静息电位水平负值愈大）--与阈电位距离愈大，去极振幅愈大— 0相上升速度愈快—传导速度愈快；
• 反之膜电位愈小（静息电位水平负值愈小）--与阈电位距离愈小，去极振幅
愈小—0相上升速度愈慢—传导速度愈慢。
窦房结、房室结等， 除极由 缓慢Ca2+内流 所致，膜电位负值小(-40— -70mV), 其动作电位 称慢 反应电位。
非自律细胞病变时：心肌缺血缺氧，使膜电位-60mV时，快反应细胞也16表现
出慢反应活动。
快反应细胞
慢反应细胞
心房肌、心室肌、蒲氏纤维
膜电位 大（-80~ -95 mV） 0相 快Na+内流为主
【来源 】：
茜草科植物金鸡纳树皮中的生物碱，为抗疟药奎宁（左 旋）的光学异构体（右旋），但奎尼丁对心脏作用较奎宁强510倍，故用于抗心律失常。
【药动学】 口服吸收良好 安全范围小 肝代谢物（三羟奎尼丁）仍具药理活性，肾排泄；
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奎尼丁 【药理作用】
膜稳定作用（抑制Na+内流，抑制K+外流）； 抗胆碱作用：阻断M-受体； 阻断受体，扩血管—低血压
ERP尚未终了时，期前冲动只可引起不可扩布的局部反应 ERP终了，4相开始前，可引起可扩布反应，但0相上升慢、低 4相开始后，膜电位已到静止电位，反应接近正常。
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第二节 抗心律失常药的作用机制和分类
23
一、心律失常发生的电生理机制
1、冲动形成异常---自律性增高或异常：
• 交感神经功能亢进：窦房结起搏点冲动发放加速—--窦性心 动过速；
膜电位维持在内负外正极化状态（静息水平 -80— -90mV, 负值大）-一旦受刺激—重新引起去极和复极过程。
2）自律细胞：可自发性舒张期去极化，自发除极达到阈电位时就重
新激发动作电位。
• 自律细胞—— 4相坡度（斜率）最大舒张期电位（MDP） • 非自律细胞——静息电位
12
2
自律细胞4相不稳定→自动缓慢去极化
14
2 0
3 -40
0
-80
1
-30
2
0 0
-90 4
4
3 4
窦房结
阈电位
4
心室肌
快反应电位与慢反应电位
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二、心肌细胞的电生理特性
1、自律性：
快反应自律细胞：
心房传导组织，房室束，心室浦氏纤维 除极是快速Na+内流 所致，膜电位负值大（-80—90mV ），其动作电位称 快反应电位。
慢反应自律细胞：
1、降低自律性：
1）促进3相K+外流---增加最大舒张电位--远离阈电位---自律性↓ 2）抑制快反应细胞4相Na+内流---降低4相去极斜率--- 自律性↓ 3）抑制慢反应细胞4相Ca2+内流---降低4相去极斜率---- 自律性↓
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（针对传导异常）： 2、改变传导速度：
增强膜反应性—改善传导—取消单向传导阻滞---- 折返激动； 苯妥英钠: 促K+ 外流--最大舒张电位↑--与阈电位距离↑--传导↑；
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折返激动可发生在心脏的任何部位，大部分心律失 常都可能由于折返激动而引起。 单个折返—早搏；连续折返—心动过速、扑动； 多个微型折返—颤动。
凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变为双 向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长ERP的药物 均可消除折返，具有抗心律失常作用
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三、抗心律失常药的作用机制：
去极快 传导 快 (0.4~4.0 m/s) 4相 Na+内流
K+外流
窦房结、房室结、病变心肌
小（ -50~ -70 mV） 慢Ca++内流 去极慢
慢 (0.02~0.05 m/s) Ca++内流 K+外流
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影响自律性高低三种因素：
1、4相舒张期自动去极化的速度（即4相坡度） 2、最大舒张电位（MDP）的大小 3、阈电位（TP）水平的高低
静息膜电位（resting memberane potential,RP）：极化，膜内较 膜外负90mv (心室肌、蒲氏纤维)
动作电位（action potential,AP） ：先除极后复极 –0相：除极，Na+快速内流 –1相：快速复极初期，K+短暂外流 –2相：平台期，缓慢复极，Ca2+及Na+（少量）内流，K+外流 –3相：快速复极末期，K+外流 –4相：静息期，Na+外流，K+内流恢复极化状态 –APD：0-3期合称为动作电位时程（action potential
–折返激动（reentry)：指冲动经传导通道折回 原处而反复运行的现象。
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A
B
2
1
2
单向阻滞区 1
正常冲动传导
单向阻滞和折返
浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成
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形成折返的条件：
必须有两条功能上或解剖上互相隔开的传导途径 回路中的一部分必须具有单向阻滞的性质 从回路传递来的激动时程必须比原已兴奋的心肌的不应期为长
10
duration），主要受K+外流速度的影响
20
1 2
A 动作电位时相
0 -20 -40
0
-60 -80
(0,1,2,3) 3
4 ) ( 静息膜电位 )
-100
细胞膜内 细胞膜外
Na+ Na+ K+ Ca+
C 离子转运机制
40mV
K+
100msec 11
4相（静息期）： 1)非自律细胞：心房肌、心室肌（工作肌):
1）抑制Na+内流---膜的去极化能力↓，ERP↑； 抑制K+外流 —膜的复极化延缓---APD↑