难治性淋巴瘤的概念和诊疗策略
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➢ 1、经标准方案规范化疗四周期肿瘤缩小不足50%或病情 进展；
➢ 2、经标准方案化疗达完全缓解（CR），但半年内复发； ➢ 3、CR后两次或两次以上复发者； ➢ 4、造血干细胞移植后复发者； ➢ 具有上述一项者即可诊断为难治性淋巴瘤。
——《白血病.淋巴瘤》杂志2007年第5期
2020/6/27
4
2010年《白血病·淋巴瘤》杂志社征求国内专家意见
2020/6/27
12
PET-CT对淋巴瘤预后风险的评估
HL初治
例数
260例 IIB-IV期HL患者 ABVD化疗2周期
疗效
PET(+)
PET(-)
2年PFS 12.8%
95%
DLBCL化疗后 接受R-CHOP方案（47例） 5年OS 53% 接受R-ACVBP方案 (26例)
85%
HL患者ASCT前c 105例
7.淋巴细胞减少（淋巴细胞计数<8%和/或淋巴细胞计数<0.6*109/L）
具有以上因素的初治患者容易成为难治复发性 HL
2020/6/27
10
2.复发患者的风险评估
复发患者是否会变为难治，目前并无成熟风险 评估方法。
方案1:
1.复发时间<12 个月
2.分期为III/IV期
3.贫血 Hb：女性<105 g/L 男性<120 g/L
1分
59%
2分
43%（P值<0.001）
其他:
欧洲骨髓移植登记处回顾性研究了462例ASCT后复发HL患 者的预后因素，认为
IPS评分对5年 OS 有重要影响： 0分为55%,1-2分为32%,≥3为12% （p<0.001） 影响OS的五个风险因素: 早期复发（＜6个月）、IV期、大肿块、B组症状和淋巴结外侵犯。
② 淋巴细胞计数绝对值<1*109/L是一个预后不良指标。
2020/6/27
7
四、风险评估和Βιβλιοθήκη Baidu后
(一)、HL风险评估和预后
目前还没有形成国际统一的预后评估系统
2020/6/27
8
NCCN指南 HL不利因素（I-II期）
1.纵膈肿块（X线胸片）： 最大纵膈肿块/最大胸廓内径>1/3
2.大范围疾病：
德国 英国 中国
2
二、难治\复发淋巴瘤亟待解决的问题：
难治性淋巴瘤目前没有明确定义和统一的诊 断标准。
未能把预后因素引入分层治疗中去。
挽救方案的不统一、不规范。
尚无“精确”个体化治疗
需要开发新药、探索造成难治的机理和新的 治疗路径。
2020/6/27
3
2007年青海全国难治性淋巴瘤学术研讨会 提出“难治性淋巴瘤”的诊断标准如下：
4年EFS 33%
77%
淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET-CT扫描检查, 在适当时机进行此项检查对预后风险具有很价值。
2020/6/27
c.Moskowitz CH et al等
13
其他
经典型HL:
不良预后因素
RS细胞上表达MAL蛋白+ RS细胞缺乏HLAⅡ类分子-
肿瘤相关巨噬细胞增加+ 独立不良预后因素
提出修改诊断标准：（符合下列任一条即可诊断）
1、初次治疗对标准或常规一线方案2周期后病情进展或4周期后病 情稳定的患者
2、临床治疗后达到完全缓解的患者1年内复发 3、治疗后病理类型发生转化的患者
治疗原则：
1、首先推荐进入临床试验研究 2、参考NCCN指南，结合患者情况选择二/三线治疗方案 3、造血干细胞移植（自体或异基因） 4、当不能从化疗获益，可考虑支持、对症及止痛等姑息治疗。
➢ 病理因素:
误诊; 诊断不准确; 特殊类型疾病; 新病种
2020/6/27
6
➢ 疾病本身因素
1）难以克服的耐药性
①多药耐药（MDR）:基因与P-糖蛋白表达增高
②凋亡基因与耐药难治: Bcl-2编码的P26-Bcl-2高表达
③蛋白激酶 :PKC活性增强 ④抑癌基因抑制 :野生型p53受抑制 ⑤细胞生活环境的变化
GHSG应用评价结果
422例
FF2F（Freedom from second failure）
0/1分
45%
2分
32%
3分
18%
GHSG: 德国淋巴瘤研究组 FF2F:无二次失败生存率
2020/6/27 11
方案2:
Brice报告的评价方法:
1)复发时间<12 个月 2)结外受侵
214例
OS
0分
93%
2020/6/27
5
三、复发和难治的可能原因
➢ 临床因素
不良预后因素：年龄≥50岁、B症状、≥3个淋巴结区域受累、巨大 肿块（直径＞10cm）或纵膈大肿块（＞第6胸椎下缘水平胸腔横径的 1/3）。
国际预后指数（IPI）高 治疗方案不规范 未能严格完整执行治疗方案 药物质量未能保证 没有现成治疗方案而采用尝试性治疗
➢ 任何肿块>10cm
3.红细胞沉降率>50 4.淋巴结病灶≥3个 5.B症状 6.出现任何1个结外病灶
2020/6/27
9
HL 国际预后评分（IPS） （每个因子1分）进展期疾病
1.白蛋白
< 4g/dl
2.血红蛋白
< 10.5g/dl
3.男性
4.年龄
≥ 45岁
5.分期
IV期
6.白细胞增高（白细胞计数≥ 15*109/L）
RS细胞上表达bcl-2+ 肿瘤微环境淋巴细胞表达TiA1+ 肿瘤微环境肥大细胞表达c-kit+
独立良好预后因素
RS细胞上表达CD20+
这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价
Danielle Canioni,,et al. Prognostic Significance of New Immunohistochemical Markers in Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: A Study of 59 Cases .. July 2009 .4(7) e6341
难治性淋巴瘤的概 念和诊疗策略
一、复发/难治性淋巴瘤
60%
50%
40%
30%
20%
9%
10%
5.5%
0%
难治HL
53.2%
难治NHL
各国复发/难治性淋巴瘤比例
2020/6/27
➢德国GHSG研究小组（4754例HL，复发/难治422例） ➢英国SWOG研究小组（701例HL，复发/难治40例） ➢1125例NHL，553.2%）
与pH值的关系_ 细胞内酸化可以加强细胞的化敏感性 ； 与温度的关系_ 加温能提高化疗药物的渗透和吸收； 与氧浓度的影响_高氧浓度减轻药物的细胞毒作用 ；
2）淋巴瘤的类型、淋巴瘤类型发生变化、出现新 的淋巴瘤类型。
3)免疫功能差
① 我院研究，淋巴瘤初治患者化疗前外周血T淋巴细胞亚群水平及NK细胞活 性的检测，对判断、预后容易为难治的患者可能有一定的参考价值。
➢ 2、经标准方案化疗达完全缓解（CR），但半年内复发； ➢ 3、CR后两次或两次以上复发者； ➢ 4、造血干细胞移植后复发者； ➢ 具有上述一项者即可诊断为难治性淋巴瘤。
——《白血病.淋巴瘤》杂志2007年第5期
2020/6/27
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2010年《白血病·淋巴瘤》杂志社征求国内专家意见
2020/6/27
12
PET-CT对淋巴瘤预后风险的评估
HL初治
例数
260例 IIB-IV期HL患者 ABVD化疗2周期
疗效
PET(+)
PET(-)
2年PFS 12.8%
95%
DLBCL化疗后 接受R-CHOP方案（47例） 5年OS 53% 接受R-ACVBP方案 (26例)
85%
HL患者ASCT前c 105例
7.淋巴细胞减少（淋巴细胞计数<8%和/或淋巴细胞计数<0.6*109/L）
具有以上因素的初治患者容易成为难治复发性 HL
2020/6/27
10
2.复发患者的风险评估
复发患者是否会变为难治，目前并无成熟风险 评估方法。
方案1:
1.复发时间<12 个月
2.分期为III/IV期
3.贫血 Hb：女性<105 g/L 男性<120 g/L
1分
59%
2分
43%（P值<0.001）
其他:
欧洲骨髓移植登记处回顾性研究了462例ASCT后复发HL患 者的预后因素，认为
IPS评分对5年 OS 有重要影响： 0分为55%,1-2分为32%,≥3为12% （p<0.001） 影响OS的五个风险因素: 早期复发（＜6个月）、IV期、大肿块、B组症状和淋巴结外侵犯。
② 淋巴细胞计数绝对值<1*109/L是一个预后不良指标。
2020/6/27
7
四、风险评估和Βιβλιοθήκη Baidu后
(一)、HL风险评估和预后
目前还没有形成国际统一的预后评估系统
2020/6/27
8
NCCN指南 HL不利因素（I-II期）
1.纵膈肿块（X线胸片）： 最大纵膈肿块/最大胸廓内径>1/3
2.大范围疾病：
德国 英国 中国
2
二、难治\复发淋巴瘤亟待解决的问题：
难治性淋巴瘤目前没有明确定义和统一的诊 断标准。
未能把预后因素引入分层治疗中去。
挽救方案的不统一、不规范。
尚无“精确”个体化治疗
需要开发新药、探索造成难治的机理和新的 治疗路径。
2020/6/27
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2007年青海全国难治性淋巴瘤学术研讨会 提出“难治性淋巴瘤”的诊断标准如下：
4年EFS 33%
77%
淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET-CT扫描检查, 在适当时机进行此项检查对预后风险具有很价值。
2020/6/27
c.Moskowitz CH et al等
13
其他
经典型HL:
不良预后因素
RS细胞上表达MAL蛋白+ RS细胞缺乏HLAⅡ类分子-
肿瘤相关巨噬细胞增加+ 独立不良预后因素
提出修改诊断标准：（符合下列任一条即可诊断）
1、初次治疗对标准或常规一线方案2周期后病情进展或4周期后病 情稳定的患者
2、临床治疗后达到完全缓解的患者1年内复发 3、治疗后病理类型发生转化的患者
治疗原则：
1、首先推荐进入临床试验研究 2、参考NCCN指南，结合患者情况选择二/三线治疗方案 3、造血干细胞移植（自体或异基因） 4、当不能从化疗获益，可考虑支持、对症及止痛等姑息治疗。
➢ 病理因素:
误诊; 诊断不准确; 特殊类型疾病; 新病种
2020/6/27
6
➢ 疾病本身因素
1）难以克服的耐药性
①多药耐药（MDR）:基因与P-糖蛋白表达增高
②凋亡基因与耐药难治: Bcl-2编码的P26-Bcl-2高表达
③蛋白激酶 :PKC活性增强 ④抑癌基因抑制 :野生型p53受抑制 ⑤细胞生活环境的变化
GHSG应用评价结果
422例
FF2F（Freedom from second failure）
0/1分
45%
2分
32%
3分
18%
GHSG: 德国淋巴瘤研究组 FF2F:无二次失败生存率
2020/6/27 11
方案2:
Brice报告的评价方法:
1)复发时间<12 个月 2)结外受侵
214例
OS
0分
93%
2020/6/27
5
三、复发和难治的可能原因
➢ 临床因素
不良预后因素：年龄≥50岁、B症状、≥3个淋巴结区域受累、巨大 肿块（直径＞10cm）或纵膈大肿块（＞第6胸椎下缘水平胸腔横径的 1/3）。
国际预后指数（IPI）高 治疗方案不规范 未能严格完整执行治疗方案 药物质量未能保证 没有现成治疗方案而采用尝试性治疗
➢ 任何肿块>10cm
3.红细胞沉降率>50 4.淋巴结病灶≥3个 5.B症状 6.出现任何1个结外病灶
2020/6/27
9
HL 国际预后评分（IPS） （每个因子1分）进展期疾病
1.白蛋白
< 4g/dl
2.血红蛋白
< 10.5g/dl
3.男性
4.年龄
≥ 45岁
5.分期
IV期
6.白细胞增高（白细胞计数≥ 15*109/L）
RS细胞上表达bcl-2+ 肿瘤微环境淋巴细胞表达TiA1+ 肿瘤微环境肥大细胞表达c-kit+
独立良好预后因素
RS细胞上表达CD20+
这些指标的价值还要更多临床研究加以验证和评价
Danielle Canioni,,et al. Prognostic Significance of New Immunohistochemical Markers in Refractory Classical Hodgkin Lymphoma: A Study of 59 Cases .. July 2009 .4(7) e6341
难治性淋巴瘤的概 念和诊疗策略
一、复发/难治性淋巴瘤
60%
50%
40%
30%
20%
9%
10%
5.5%
0%
难治HL
53.2%
难治NHL
各国复发/难治性淋巴瘤比例
2020/6/27
➢德国GHSG研究小组（4754例HL，复发/难治422例） ➢英国SWOG研究小组（701例HL，复发/难治40例） ➢1125例NHL，553.2%）
与pH值的关系_ 细胞内酸化可以加强细胞的化敏感性 ； 与温度的关系_ 加温能提高化疗药物的渗透和吸收； 与氧浓度的影响_高氧浓度减轻药物的细胞毒作用 ；
2）淋巴瘤的类型、淋巴瘤类型发生变化、出现新 的淋巴瘤类型。
3)免疫功能差
① 我院研究，淋巴瘤初治患者化疗前外周血T淋巴细胞亚群水平及NK细胞活 性的检测，对判断、预后容易为难治的患者可能有一定的参考价值。