第十一章药物制剂稳定性

究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效
期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。
关于物理稳定性和生物学稳定性，在本书其它章
节已作了介绍，故本章不再赘述。
第二节 药物稳定性的化学动力学基
础
20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学 的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物 理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制 剂稳定性有关的某些内容，简要的加以介绍。
随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多， 某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、 维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。
注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注 入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新 的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性 研究是其中最基本的内容。
第十一章 药物制剂的稳定性
内容提要
药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定 性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定 性五种稳定性。
本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、 易氧化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。 包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降 解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法， 为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。
气体常数。上式取对数形式为
lg k=
E 2.303RT
+lgA或
lg k2 E ( 1 1 ) (11-6) k1 2.303R T2 T1
（二）药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是 经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一 直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）, 由此可计算出活化能E。
若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数 （k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或 室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。
实验时，首先设计实验温度与取样时间。计 划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴 中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各 温度下不同时间药物的浓度变化。
一、反应级数
研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反 应速率的影响。
反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的 关系。
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外 还有分数级反应。Leabharlann Baidu
在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降 解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、 一级、伪一级反应处理。
通 常 将 反 应 物 消 耗 一 半 所 需 的 时 间 为 半 衰 期 （ half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。
t1
2
0.693 k
(11-3)
对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分
之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关 。
t 0.9
（一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应 ，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化 反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为
dC
dt
k0
（11-1）
积分式为C0-C=k0t或C=C0-k0t 式中，Co——t=0时反应物浓度；C——t时反应物的浓度； ko——零级速率常数，其量纲为[浓度] .[时间]-1，单位为 mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。 复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。
预测
一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，
温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius 根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的 关系式，即著名的Arrhenius经验公式
k AeE / RT
(11-5)
式中, A——频率因子；E——为活化能；R——为
0.1054 k
(11-4)
如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反 应,称为二级反应。
若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物， 或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此 反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例 如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处 理。
二、温度对反应速率的影响与药物稳定性
我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。 因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保 证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制 剂稳定性的研究。
二、研究药物制剂稳定性的任务
药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三
个方面。
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反 应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。
（二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为 一级反应，其微分速率方程为
dC kC （11-2） dt
积分式为 lgC= + lgCo或C=Coe-kt
式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位 为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线 的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。
以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图， 以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直线， 则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速 度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。
物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶 生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩 解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发 生变化。
生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染， 而使产品变质、腐败。
研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物
制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研
药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详 细参看物理化学教材。
第一节 概 述
一、研究药物制剂稳定性的意义
药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定 系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可 使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制 剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因 不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此， 药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重 要问题。