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第八章系统性硬化病

系统性硬化病(systemic Sclerosis，SSc)，曾称硬皮病、进行性系统性硬化，是一种原因不明，临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征，也可影响内脏(心、肺和消化道等器官)的全身性疾病。

【流行病学】

本病呈世界性分布。但各地发病率均不高。发病高峰年龄30～50岁；儿童相对少见，局限性者则以儿童和中年发病较多。女性多见，男女比例1:3～5。患病率19/10万～75/10万。

【病因和发病机制】

(一)病因

一般认为与遗传易感性和环境因素有关。

1．遗传与遗传的关系尚不肯定。有研究显示与HLA-Ⅱ类基因相关，如HLA-DRl、DR2、DR3、DR5、DR8和DR52等位基因和HLA-DQA2，尤其是HLA-DRl相关性明显。

2．环境因素目前已经明确，一些化学物质如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、环氧树脂、L-色氨酸、博来霉素、喷他佐辛等可诱发硬皮样皮肤改变与内脏纤维化。该病在煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中发病率较高，这些都提示SSc的病因中，环境因素占有很重要地位。

3．性别本病育龄妇女发病率明显高于男性，故雌激素与本病发病可能有关。

4．免疫异常SSc存在广泛的免疫异常。移植物抗宿主病可诱发硬皮样改变，提示与免疫异常有关。近年的研究发现，提示病毒抗原与自身抗原的交叉反应促使本病的发生，因此可能与感染有关。

可见，本病可能是在遗传基础上反复慢性感染导致自身免疫性疾病，最后引起的结缔组织代谢及血管异常。

(二)发病机制

尚不清楚。目前认为是由于免疫系统功能失调，激活、分泌多种自身抗体、细胞因子等引起血管内皮细胞损伤和活化，进而刺激成纤维细胞合成胶原的功能异常，导致血管壁和组织的纤维化。

【病理】

受累组织广泛的血管病变、胶原增殖、纤维化，是本病的病理特点。①血管病变主要见于小动脉、微细动脉和毛细血管。由于血管壁内皮细胞和成纤维细胞增生，以致血管腔狭窄，血流淤滞，至晚期指(趾)血管数量明显减少。如皮肤早期可见真皮层胶原纤维水肿与增生，有淋巴细胞、单核或(和)巨噬细胞、浆细胞和朗格汉斯细胞散在浸润。②随着病情进展，水肿消退，胶原纤维明显增多，有许多突起伸入皮下组织使之与皮肤紧密粘连，表皮变薄，附件萎缩，小动脉玻璃样化。食管、肺可见类似变化。③心脏可见心肌纤维变性和间质纤维化，血管周围尤为明显。纤维化累及传导系统可引起房室传导障碍和心律失常。

可见冠状动脉小血管壁增厚和心包纤维素样渗出。④伴关节炎者滑膜改变同早期类风湿关节炎滑膜病变，有厚层纤维素覆盖为其特点。

【临床表现】

(一)早期表现

起病隐匿。雷诺现象(见本篇第九章)常为本病的首发症状，90％以上先于皮肤病变几个月甚至20多年(大部分5年内)。

(二)皮肤病变

为本病标记性特点，呈对称性。一般先见于手指及面部，然后向躯干蔓延。典型皮肤病变一般经过三个时期：①肿胀期：皮肤病变一般先在手指和脸上出现，呈肿胀水肿，压上去没有凹陷，有些患者可有皮肤红斑，皮肤瘙痒，患者常常觉得手胀像香肠一样，活动不灵活，手背肿胀，逐渐波及前臂。②硬化期：皮肤逐渐变厚、发硬，手指像被皮革裹住，皮肤不能像正常人一样很容易被提起，两手不能握紧拳头。皮肤病变可以逐渐向手臂、颈部、上胸部、腹部及背部蔓延，两条腿很少受累。面部皮肤受损造成正常面纹消失，使面容刻板，鼻尖变小，鼻翼萎缩变软，嘴唇变薄、内收，口周有皱褶，张口度变小，称“面具脸”，为本病特征性表现之一。③萎缩期：经5～10年后进入萎缩期。皮肤萎缩，变得光滑但显得很薄，紧紧贴在皮下的骨面上，关节屈曲挛缩不能伸直，还可出现皮肤溃疡，很痛且不易愈合。皮肤变硬变薄，皮纹消失，毛发脱落。硬皮部位常有色素沉着，间以脱色白斑，也可有毛细血管扩张，皮下组织钙化。指端由于缺血导致指垫组织丧失，出现下陷、溃疡、瘢痕，指骨溶解、吸收。

(三)关节、肌肉表现

60％～80％病例关节周围肌腱、筋膜、皮肤纤维化可引起关节疼痛。关节炎少见，只有少数病例出现类似RA的对称性多关节炎。腕腱鞘纤维性增厚可表现为腕管综合征。晚期由于皮肤和腱鞘纤维化，发生挛缩而使关节僵直固定在畸形位置，关节屈曲处皮肤可发生溃疡。主要见于指间关节，但大关节也可发生。皮肤严重受累者常有肌无力，多为失用性肌萎缩所致。亦有累及肌肉者，有以下两种类型：一为无或仅轻度肌酶升高，病理表现为肌纤维被纤维组织代替而无炎症细胞浸润；另一种则为典型PM表现。

(四)胃肠道病变

约70％患者出现消化道异常。食管功能：①排出时间延长；②食管括约肌压及食管下段咽下压下降。表现为吞咽食物后有发噎感，以及饱餐后随即躺下的“烧心”感、夜间胸骨后痛，这些均为食管下段功能失调、括约肌受损所致，早期常未引起患者注意。反流性食管炎还可引起狭窄。吞钡透视可见食管蠕动减弱、消失，以至整个食管扩张或僵硬。十二指肠与空肠、结肠均可受累，因全胃肠低动力症，使蠕动缓慢、肠道扩张，肠道憩室，肠内容物淤滞，有利于细菌繁殖而导致吸收不良综合征(营养不良)。偶有憩室穿孔而出现急腹症，以及肛门括约肌受损而引起大小便失禁。

(五)肺病变

早期多数没有症状。最早出现的症状为活动后气短。咳嗽为晚期症状。最常见的肺部病变为肺间质纤维化，导致肺功能下降以至通气障碍表现为：①弥散功能减退；②最大呼气中期流速减慢；③残气/闭合气量增加。常规胸片显示蜂窝状变化。早期病变在高分辨CT最为敏感。另一较为多见的病变是肺动脉高压。肺间质纤维化多见于弥散型，而肺动脉高压则多见于有严重雷诺现象者。肺部病变是本病死亡原因之一。

(六)心脏病变

包括心包、心肌、心传导系统病变，发生率各为15％左右，多见于晚期患者，与心肌纤维化有关。最常见为缓慢发展的无症状心包积液，发生率约为30％～40％。伴心包摩擦音或大量心包积液的急性心包炎少见。心肌受损多见于弥漫皮肤型。表现为呼吸困难、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、心悸、心前区痛等。还可见不同程度的传导阻滞和心律失常。有肺动脉高压者可导致肺心病。有心肌病变及肺明脉向压者预后差。

(七)肾病变

肾脏损害见于15％～20％患者，是SSc的主要死亡原因之一，提示预后不佳，故应引起早期重视。多见于弥漫皮肤型的早期(起病4年内)。主要因为小动脉内皮细胞增生导致肾缺血、肾功能受损。表现为蛋白尿、镜下血尿、高血压、内生肌酐清除率下降、氮质血症等。有时可突然出现急进性恶性高血压(表现为剧烈头痛、恶心、呕吐、视力下降、抽搐)和(或)急性肾衰竭。上述两种情况均称为硬皮病肾危象(renal crisis)，也是本病的主要死亡原因。

(八)其他

干燥综合征发生率很高。神经系统受累多见于局限型，包括三叉神经痛、腕管综合征、周围神经病、自主神经病等。本病与胆汁性肝硬化及自身免疫性肝炎相关密切。约半数出现抗甲状腺抗体，可伴甲状腺功能低下。

【分型】

根据皮肤受累情况，可分为：

(一)弥漫型

特点为对称性广泛性皮肤纤维化，除累及肢体远端和近端、面部和颈部外，尚累及胸部和腹部皮肤。本型病情进展快，预后较差，10年生存率50％左右。多伴有内脏病变如肺、心脏、胃肠道或肾累及。抗Scl-70抗体阳性率高，抗着丝点抗体(ACA)少见。弥漫性硬皮病：除面部、肢体远端和近端外，皮肤增厚还累及躯干

(二)局限型

特点为皮肤病变局限于手指、前臂远端，可有颜面和颈部受累。内脏病变出现较晚。局限性硬皮病（limited scleroderma）：皮肤增厚限于肘（膝）的远端，但可累及面部和颈部。

(三)重叠型